抗凝藥物研發(fā)進(jìn)展及獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮

1、.發(fā)布日期 20121226 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 抗凝藥物研發(fā)進(jìn)展及獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮 作者 謝松梅 王水強(qiáng) 王濤 部門(mén) 化藥臨床二部 正文內(nèi)容 1、背景 血栓性疾病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，根據(jù)血栓形成部位、條件與性質(zhì)，主要分為動(dòng)脈血栓與靜脈血栓。動(dòng)脈血栓形成是從動(dòng)脈血管壁動(dòng)脈粥樣硬化病變與血小板激活開(kāi)始，其導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床疾病主要為急性心肌梗死、腦卒中；靜脈血栓由靜脈血管中多種原因誘發(fā)形成，可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，vte），其主要臨床表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，dvt）和肺栓塞（pu

2、lmonary embolism，pe）1，vte是繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后的第三大心血管疾病2。在醫(yī)院所有死亡病例中，vte約占10%，歐盟6國(guó)，每年癥狀性vte發(fā)生總數(shù)100萬(wàn)，死亡病例數(shù)超過(guò)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國(guó)死亡病例則超過(guò)29.6萬(wàn)/年，而致死性pe在死亡前確診不到50%。國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防vte列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一3。 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，抗凝治療可阻止血栓的蔓延和復(fù)發(fā)，并進(jìn)一步降低卒中、pe等的發(fā)生率和死亡率。因此，抗凝治療已成為目前臨床預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的核心和基礎(chǔ)，而抗凝藥物的研發(fā)也始終是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。 精

3、品.2、抗凝藥物研發(fā)進(jìn)展 2.1 抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史 自20世紀(jì)30年代首個(gè)抗凝藥物肝素面世以來(lái)，抗凝藥物的研發(fā)就始終沒(méi)有中斷4（圖1）。傳統(tǒng)的抗凝藥物包括肝素(ufh)、低分子肝素(lmwh)和華法林(warfarin)，它們預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的效果已被眾多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，因而也成為目前臨床廣泛使用的抗凝藥物。然而，這些藥物具有一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)存在不可預(yù)測(cè)性，易導(dǎo)致出血；需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量(如肝素、華法林)；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；非胃腸道給藥(如肝素、低分子肝素)不方便應(yīng)用；等等。臨床需要那些可口服給藥、不受食物藥物影響、劑量固定、

4、不需監(jiān)測(cè)、又安全有效的新型口服抗凝藥物可供選擇5。因此，基于作用于凝血級(jí)聯(lián)效應(yīng)中不同凝血因子的新型抗凝藥物的研發(fā)層出不窮。 目前，正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、xa因子抑制劑、ix因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素k拮抗劑。其中，直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，dti)和xa因子(fxa)抑制劑是最具代表性的抗凝新藥（圖1）。 直接凝血酶（iia因子）抑制劑的代表藥物有：水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、美拉加群（因肝毒性已在國(guó)外撤市）、達(dá)比加群酯。 擇性xa因子抑制劑的代表藥物有：磺達(dá)肝癸鈉、生物素化依達(dá)肝素、利伐

5、沙班、阿哌沙班。前2個(gè)為間接xa因子抑制劑，后2個(gè)為直接xa因子抑制劑。精品.圖1：抗凝藥物研發(fā)簡(jiǎn)史 2.2 已上市抗凝藥物作用靶點(diǎn)的變遷 從抗凝藥物的研發(fā)歷史來(lái)看，其經(jīng)歷了作用于凝血級(jí)聯(lián)效應(yīng)中多靶點(diǎn)的傳統(tǒng)抗凝藥物（肝素、低分子肝素、華法林）的應(yīng)用到作用于特異、專(zhuān)一靶點(diǎn)的新型抗凝藥物的研發(fā)和上市4（圖2）。 血液凝固的過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式的放大效應(yīng)，理論上來(lái)講，凝血“瀑布”中相關(guān)活化凝血因子均可作為凝血靶點(diǎn)。但，新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，如：xa因子和iia因子（是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路）（圖2），在保證抗凝療效的同時(shí)，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。精品.圖2：凝血級(jí)聯(lián)效應(yīng)

6、及不同抗凝藥物作用靶點(diǎn)示意圖 2.3 已上市新型口服抗凝藥的特點(diǎn)比較 凝血酶的形成是凝血過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)，直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶,從而抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。直接凝血酶抑制劑很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合,抗凝效果可預(yù)測(cè)。 a因子在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，選擇性fxa抑制劑選擇性抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子,不影響體內(nèi)現(xiàn)有凝血酶水平，對(duì)基本的凝血過(guò)程影響較小，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。 目前尚無(wú)直接證據(jù)顯示，凝血酶與xa因子哪個(gè)靶點(diǎn)更具優(yōu)勢(shì)，但二者各有特點(diǎn)：a因子是共同通路第一個(gè)蛋白酶，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，a因子抑制劑較a因子抑制劑出血不良反應(yīng)小，同時(shí)a因子在

7、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)外的作用比a因子小得多，但是a因子抑制僅防止a因子新的生成，對(duì)于已經(jīng)形成的a因子無(wú)作用；凝血酶直接抑制劑則作用比較迅速，對(duì)已生成的a因子也有效，尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)血栓形成患者（如房顫患者），可能更具優(yōu)勢(shì)。精品. 已上市口服抗凝藥的特點(diǎn)比較5特性華法林阿哌沙班利伐沙班達(dá)比加群酯凝血級(jí)聯(lián)上的靶點(diǎn)vit k環(huán)氧化物還原酶ii+vii+ix+x(protein c,s)xa因子xa因子凝血酶（iia因子）前體藥否否否是生物利用度（%）可變化5060-806.5藥物濃度達(dá)峰時(shí)間（h）可變化332半衰期（h）409月14日914-17腎臟清除（%）0256580-100相互作用存在藥物間、食物間相

8、互作用潛在的cyp3a4抑制劑潛在的cyp3a4抑制劑質(zhì)子泵抑制劑劑量需調(diào)整固定，每日2次固定，每日1次固定，每日2次治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)需要不需不需不需孕婦安全性未確立未確立未確立未確立解毒劑有無(wú)無(wú)無(wú) 2.4 新型口服抗凝藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域的探索與拓展 目前,利伐沙班和阿哌沙班均已獲準(zhǔn)用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者預(yù)防靜脈血栓形成(vte)；達(dá)比加群酯則獲準(zhǔn)用于成人非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防。但，還分別在不斷探索和拓展其它適應(yīng)癥領(lǐng)域（表1），以期為更多適應(yīng)癥患者提供獲益。 表1：新型口服抗凝藥物完成的iii期臨床試驗(yàn)567藥物vte預(yù)防vte治療房顫患者預(yù)防卒中acs利伐沙班rec

9、ord1record2record3einstein系列研究（nct00439725、nct00440193、nct00439777）rocket af（nct00403767）、nct00494871nct00809965精品.阿哌沙班adopt（nct00457002）nct00370683、nct00423319、nct00452530nct00633893aristotle（nct00412984）nct00831441達(dá)比加群酯re-novatere-modelre-mobilizere-cover（nct00291330）re-ly（nct00262600）re-deem（nct0

10、0621855，ii期） 3、研發(fā)評(píng)價(jià)中獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮 抗凝是把“雙刃劍”，其抗凝作用越強(qiáng)，則出血風(fēng)險(xiǎn)可能越大。因此，此類(lèi)藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有其特殊性，即：關(guān)注效應(yīng)的同時(shí)還需關(guān)注效應(yīng)本身帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，此類(lèi)藥物在探索和研發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注其特殊性，在進(jìn)行充分獲益和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估的基礎(chǔ)上，逐步推進(jìn)研發(fā)和應(yīng)用。 3.1 早期臨床試驗(yàn) 早期臨床試驗(yàn)需評(píng)估此類(lèi)藥物劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的可預(yù)測(cè)性、藥物食物有否相互作用或相互作用的程度，藥效學(xué)作用特點(diǎn)等，以初步評(píng)估其臨床應(yīng)用的可能優(yōu)勢(shì)； 為早期權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，考慮評(píng)估以下三個(gè)方面：1）藥物抗a因子、抗a因子的強(qiáng)度以及二者之間的比值：抗a

11、因子越強(qiáng)，抗a因子越弱，出血不良反應(yīng)越小。抗xa/抗iia活性比值可一定程度反映其獲益和風(fēng)險(xiǎn)；2）對(duì)生理性a活性的影響情況：如生理性iia不受影響，生理性a活性正常，則正常生理止血功能不受影響，出血不良反應(yīng)就弱；3）對(duì)血小板功能的影響：影響小，不激活血小板，不引起血小板減少，則出血反應(yīng)發(fā)生率低。 3.2 確證性臨床試驗(yàn) 確證性臨床試驗(yàn)需評(píng)估以下結(jié)局：血栓栓塞事件、死亡、以及出血事件，以充分評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。前2項(xiàng)著重于有效性的評(píng)估，后一項(xiàng)則重在安全性評(píng)估。為更全面客觀評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，需評(píng)估全因死亡率，以及凈獲益（抗血栓獲益/嚴(yán)重出血）。 關(guān)于出血事件，需評(píng)估出血事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間

12、等。尤其關(guān)注對(duì)致死性、特殊部位（例如顱內(nèi)、腹膜后、心包、脊椎內(nèi)、眼內(nèi)）、導(dǎo)致輸血或永久性停藥的出血進(jìn)行評(píng)價(jià)。 此外，除常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需評(píng)估藥物對(duì)血小板功能（包括血小板計(jì)數(shù)和聚集功能測(cè)定)、凝血因子功能（凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的測(cè)定）、以及凝血酶功能的影響以充分評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 以上觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前認(rèn)識(shí)，歡迎業(yè)界和研究者交流探討。精品.參考文獻(xiàn)：1.kroegel c, reissig a. principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology, risk factors, pathophysiolo

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