細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡

1、第十五章第十五章 細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡細(xì)胞衰老與細(xì)胞死亡第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老 一、細(xì)胞衰老的概念一、細(xì)胞衰老的概念 細(xì)胞在正常條件下發(fā)生的細(xì)胞的生理功能衰退細(xì)胞在正常條件下發(fā)生的細(xì)胞的生理功能衰退和增殖能力減弱，以及細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變并趨和增殖能力減弱，以及細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變并趨向死亡的現(xiàn)象向死亡的現(xiàn)象 1.細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老既有區(qū)別又有聯(lián)系細(xì)胞衰老與機(jī)體衰老既有區(qū)別又有聯(lián)系 2.機(jī)體內(nèi)各類細(xì)胞的壽命不同機(jī)體內(nèi)各類細(xì)胞的壽命不同 3.細(xì)胞在體外培養(yǎng)下的壽命細(xì)胞在體外培養(yǎng)下的壽命 hayflick界限界限:體外培養(yǎng)的細(xì)胞具有增殖分裂的極限，動(dòng)物體外培養(yǎng)的細(xì)胞具有增殖分裂的極限，動(dòng)物細(xì)胞在體外

2、可傳代次數(shù)與物種的壽命有關(guān)，細(xì)胞的分裂能細(xì)胞在體外可傳代次數(shù)與物種的壽命有關(guān)，細(xì)胞的分裂能力與個(gè)體年齡相關(guān)力與個(gè)體年齡相關(guān)第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老群體倍增群體倍增(pds) 20次后的年輕細(xì)胞次后的年輕細(xì)胞群體倍增群體倍增(pds) 50次后的較老細(xì)胞次后的較老細(xì)胞第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老 二、細(xì)胞衰老的表現(xiàn)二、細(xì)胞衰老的表現(xiàn) 1.形態(tài)學(xué)改變：形態(tài)學(xué)改變：細(xì)胞組分細(xì)胞組分形態(tài)變化形態(tài)變化核核增大、染色深、核內(nèi)有包含物增大、染色深、核內(nèi)有包含物染色質(zhì)染色質(zhì)凝聚、固縮、碎裂、溶解凝聚、固縮、碎裂、溶解質(zhì)膜質(zhì)膜粘度增加，流動(dòng)性降低粘度增加，流動(dòng)性降低細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)色素聚集、空泡形成色素聚集

3、、空泡形成線粒體線粒體數(shù)目減少、體積增大、數(shù)目減少、體積增大、mtdna突變或丟失突變或丟失高爾基體高爾基體碎裂碎裂尼氏體尼氏體消失消失包含物包含物糖原減少、脂肪聚集（脂褐素沉積）糖原減少、脂肪聚集（脂褐素沉積）核膜核膜內(nèi)陷內(nèi)陷第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老 2.細(xì)胞衰老過(guò)程中有生物大分子的改變：細(xì)胞衰老過(guò)程中有生物大分子的改變：大分子大分子改變改變dna復(fù)制轉(zhuǎn)錄受抑制，個(gè)別基因異常激活。端粒丟失。復(fù)制轉(zhuǎn)錄受抑制，個(gè)別基因異常激活。端粒丟失。氧化、斷裂、缺失、交聯(lián)，甲基化水平降級(jí)，氧化、斷裂、缺失、交聯(lián)，甲基化水平降級(jí)，mtdna丟失丟失rnamrna和和trna含量降低含量降低蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)含

4、量下降，發(fā)生多種修飾，導(dǎo)致穩(wěn)定性、抗原性和含量下降，發(fā)生多種修飾，導(dǎo)致穩(wěn)定性、抗原性和可降解性下降。自由基使蛋白肽鍵斷裂，交聯(lián)變性?？山到庑韵陆?。自由基使蛋白肽鍵斷裂，交聯(lián)變性。酶分子酶分子活性中心被氧化，金屬離子丟失。二級(jí)結(jié)構(gòu)、溶解活性中心被氧化，金屬離子丟失。二級(jí)結(jié)構(gòu)、溶解度和等電點(diǎn)變化。失活。度和等電點(diǎn)變化。失活。脂類脂類不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或脂蛋白之間不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或脂蛋白之間交聯(lián)，膜流動(dòng)性降低。胞質(zhì)內(nèi)脂褐素沉積。交聯(lián)，膜流動(dòng)性降低。胞質(zhì)內(nèi)脂褐素沉積。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老 三、細(xì)胞衰老的學(xué)說(shuō)與機(jī)制三、細(xì)胞衰老的學(xué)說(shuō)與機(jī)制 1.遺傳決定學(xué)說(shuō)遺傳決定

5、學(xué)說(shuō)衰老是遺傳上的程序化過(guò)程，由基因組上控制生長(zhǎng)發(fā)育和衰老的基因衰老是遺傳上的程序化過(guò)程，由基因組上控制生長(zhǎng)發(fā)育和衰老的基因在特定時(shí)期內(nèi)有序開(kāi)啟和關(guān)閉造成。在特定時(shí)期內(nèi)有序開(kāi)啟和關(guān)閉造成。 2.自由基學(xué)說(shuō)自由基學(xué)說(shuō)自由基：原子核外層軌道上具有不成對(duì)電子的分子或原子基團(tuán)。這是自由基：原子核外層軌道上具有不成對(duì)電子的分子或原子基團(tuán)。這是一類高度活化的分子，可以與細(xì)胞內(nèi)生物大分子發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞一類高度活化的分子，可以與細(xì)胞內(nèi)生物大分子發(fā)生反應(yīng)，造成細(xì)胞組分損傷。組分損傷。 3.端粒鐘學(xué)說(shuō)端粒鐘學(xué)說(shuō)端粒：染色體末端的一種簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列。分裂過(guò)程中，端粒逐漸端粒：染色體末端的一種簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列。

6、分裂過(guò)程中，端粒逐漸變短，端粒酶則可以合成端粒序列。端粒長(zhǎng)短、端粒酶活性與細(xì)胞壽變短，端粒酶則可以合成端粒序列。端粒長(zhǎng)短、端粒酶活性與細(xì)胞壽命具有一定相關(guān)性。命具有一定相關(guān)性。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老 4.細(xì)胞代謝廢物累積可引起細(xì)胞衰老細(xì)胞代謝廢物累積可引起細(xì)胞衰老細(xì)胞代謝產(chǎn)物無(wú)法及時(shí)排出胞外，也無(wú)法降解與消化，在胞內(nèi)堆積，細(xì)胞代謝產(chǎn)物無(wú)法及時(shí)排出胞外，也無(wú)法降解與消化，在胞內(nèi)堆積，影響正常生理功能。如影響正常生理功能。如脂褐質(zhì)脂褐質(zhì)和和b b淀粉樣蛋白堆積。淀粉樣蛋白堆積。 5.基因轉(zhuǎn)錄或翻譯差錯(cuò)導(dǎo)致細(xì)胞衰老基因轉(zhuǎn)錄或翻譯差錯(cuò)導(dǎo)致細(xì)胞衰老核酸蛋白質(zhì)分子合成發(fā)生差錯(cuò)并與日俱增，惡性循環(huán)，

7、最終導(dǎo)致細(xì)胞核酸蛋白質(zhì)分子合成發(fā)生差錯(cuò)并與日俱增，惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能降低，衰老死亡。功能降低，衰老死亡。 6.其他學(xué)說(shuō)其他學(xué)說(shuō)神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)論、鈣調(diào)蛋白學(xué)說(shuō)、微量元素學(xué)說(shuō)等等神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)論、鈣調(diào)蛋白學(xué)說(shuō)、微量元素學(xué)說(shuō)等等第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 細(xì)胞壞死：外來(lái)因子作用下，細(xì)胞生命活細(xì)胞壞死：外來(lái)因子作用下，細(xì)胞生命活動(dòng)被強(qiáng)行終止所致的病理性、被動(dòng)性的死動(dòng)被強(qiáng)行終止所致的病理性、被動(dòng)性的死亡過(guò)程，發(fā)生在病理情況下。亡過(guò)程，發(fā)生在病理情況下。 細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡：在特定信號(hào)誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)的在特定信號(hào)誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)的死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)被觸發(fā)所致的生理性或病理死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)被觸發(fā)所致的生理性或病理

8、性、主動(dòng)性的死亡過(guò)程。病理和生理情況性、主動(dòng)性的死亡過(guò)程。病理和生理情況下都可發(fā)生。下都可發(fā)生。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 一、細(xì)胞死亡的原因一、細(xì)胞死亡的原因多種超過(guò)細(xì)胞可承受的強(qiáng)度或閾值的環(huán)境因子或機(jī)體的病理狀態(tài)。多種超過(guò)細(xì)胞可承受的強(qiáng)度或閾值的環(huán)境因子或機(jī)體的病理狀態(tài)。 二、細(xì)胞死亡的特征和形式二、細(xì)胞死亡的特征和形式 三、細(xì)胞自噬及意義三、細(xì)胞自噬及意義降解細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，產(chǎn)生氨基酸以維持細(xì)胞在缺乏營(yíng)降解細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)壽命蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，產(chǎn)生氨基酸以維持細(xì)胞在缺乏營(yíng)養(yǎng)時(shí)的生存。通過(guò)產(chǎn)生自噬泡并與溶酶體結(jié)合而進(jìn)行。養(yǎng)時(shí)的生存。通過(guò)產(chǎn)生自噬泡并與溶酶體結(jié)合而進(jìn)行。與生物體的發(fā)

9、育、分化及對(duì)環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面較為關(guān)鍵，也參與了免與生物體的發(fā)育、分化及對(duì)環(huán)境應(yīng)激的應(yīng)答方面較為關(guān)鍵，也參與了免疫應(yīng)答過(guò)程。疫應(yīng)答過(guò)程。細(xì)胞器細(xì)胞器形態(tài)變化形態(tài)變化細(xì)胞器細(xì)胞器形態(tài)變化形態(tài)變化核核核膜破裂，核膜破裂，dna、蛋白質(zhì)等外泄、蛋白質(zhì)等外泄微絨毛微絨毛減少消失減少消失核仁核仁溶解消失溶解消失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹腫脹線粒體線粒體腫脹、嵴斷裂或消失腫脹、嵴斷裂或消失細(xì)胞體積細(xì)胞體積變小或變大變小或變大第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 2002年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了：年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了： 布倫納（布倫納（s. brenner） 蘇爾斯頓（蘇爾斯頓（j. e. sulston）

10、 霍維茨（霍維茨（h. r. horvitz），）， 他們?cè)诎l(fā)育和程序性細(xì)胞死亡方面做出了他們?cè)诎l(fā)育和程序性細(xì)胞死亡方面做出了開(kāi)創(chuàng)性的工作開(kāi)創(chuàng)性的工作第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 一、細(xì)胞凋亡的概念與特征一、細(xì)胞凋亡的概念與特征凋亡凋亡壞死壞死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性變化或劇烈損傷病理性變化或劇烈損傷范圍范圍單個(gè)散在細(xì)胞單個(gè)散在細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜細(xì)胞膜保持完整，一直到形成凋亡小體保持完整，一直到形成凋亡小體破損破損細(xì)胞核細(xì)胞核固縮，固縮，dna片段化片段化彌漫性降解彌漫性降解染色質(zhì)染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月?tīng)钅墼诤四は鲁拾朐聽(tīng)畛市鯛畛市鯛罹€粒體線粒體

11、自身吞噬自身吞噬腫脹腫脹細(xì)胞體積細(xì)胞體積固縮變小固縮變小腫脹變大腫脹變大凋亡小體凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬無(wú)，細(xì)胞自溶，殘余碎片無(wú)，細(xì)胞自溶，殘余碎片 被巨噬細(xì)胞吞噬被巨噬細(xì)胞吞噬基因組基因組dna有控降解，電泳圖譜呈梯狀有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈彌散狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈彌散狀基因活動(dòng)基因活動(dòng)有基因調(diào)控有基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控自吞噬自吞噬常見(jiàn)常見(jiàn)缺少缺少蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成有有無(wú)無(wú)第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 （一）細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)出特（一）細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)出特征性形態(tài)學(xué)變化征性形態(tài)學(xué)變化 1.細(xì)胞核：細(xì)胞核：dna斷裂，向斷裂，向和膜

12、下或中央部異染色質(zhì)和膜下或中央部異染色質(zhì)區(qū)聚集，形成新月?tīng)睢⒒▍^(qū)聚集，形成新月?tīng)?、花瓣?duì)畹榷喾N形態(tài)。瓣?duì)畹榷喾N形態(tài)。 2.細(xì)胞質(zhì)：胞質(zhì)濃縮。膜細(xì)胞質(zhì)：胞質(zhì)濃縮。膜性細(xì)胞器腫脹膨大，形成性細(xì)胞器腫脹膨大，形成空泡?？张?。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 3.細(xì)胞膜：特化結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞膜起泡但保細(xì)胞膜：特化結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞膜起泡但保持完整性，磷脂酰絲氨酸外翻。持完整性，磷脂酰絲氨酸外翻。 4.凋亡小體的形成凋亡小體的形成 發(fā)芽起泡發(fā)芽起泡 分隔機(jī)制分隔機(jī)制 自噬體形成機(jī)制自噬體形成機(jī)制第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 （二）細(xì)胞凋亡時(shí)細(xì)胞生化改變的復(fù)雜性和多（二）細(xì)胞凋亡時(shí)細(xì)胞生化改變的復(fù)雜性和多樣性樣

13、性 1.dna片段化：片段化：核小體連接處斷裂，電泳呈彌核小體連接處斷裂，電泳呈彌散性條帶散性條帶 2.細(xì)胞凋亡中的蛋白酶：多種蛋白酶級(jí)聯(lián)切割細(xì)胞凋亡中的蛋白酶：多種蛋白酶級(jí)聯(lián)切割 3.ca2+,ph:鈣離子釋放，胞漿內(nèi)濃度升高。鈣離子釋放，胞漿內(nèi)濃度升高。ph先上升再下降。先上升再下降。 4.線粒體：呼吸鏈?zhǔn)軗p，釋放細(xì)胞色素線粒體：呼吸鏈?zhǔn)軗p，釋放細(xì)胞色素c，生，生成活性氧類物質(zhì)成活性氧類物質(zhì)(ros)，滲透轉(zhuǎn)變孔，滲透轉(zhuǎn)變孔(pt)通透性通透性增高。增高。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 （三）（三）失巢凋亡失巢凋亡是又一種形式的細(xì)胞程序性死是又一種形式的細(xì)胞程序性死亡亡 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和

14、其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)，為脫離原來(lái)生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的凋亡為脫離原來(lái)生存環(huán)境的特殊情況下發(fā)生的凋亡 分化生長(zhǎng)周期短，組織更新快的細(xì)胞中表現(xiàn)明分化生長(zhǎng)周期短，組織更新快的細(xì)胞中表現(xiàn)明顯顯 可防止這些脫落的細(xì)胞種植并生長(zhǎng)于其他不適可防止這些脫落的細(xì)胞種植并生長(zhǎng)于其他不適宜的地方宜的地方 腫瘤細(xì)胞喪失此種功能，使其具有轉(zhuǎn)移特性腫瘤細(xì)胞喪失此種功能，使其具有轉(zhuǎn)移特性第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡二、細(xì)胞凋亡的影響因素二、細(xì)胞凋亡的影響因素（一）誘發(fā)因素（一）誘發(fā)因素1.生理性誘導(dǎo)因子：生理性誘導(dǎo)因子：tnf及其配體，及其配體，tgf-b b，神經(jīng)遞質(zhì)，神

15、經(jīng)遞質(zhì)，ca2+，糖皮質(zhì)激素等糖皮質(zhì)激素等2.損傷相關(guān)因子：熱休克，病毒感染，細(xì)菌毒素，原癌基因，損傷相關(guān)因子：熱休克，病毒感染，細(xì)菌毒素，原癌基因，抑癌基因，細(xì)胞毒性抑癌基因，細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞，氧化劑，自由基，缺血，缺淋巴細(xì)胞，氧化劑，自由基，缺血，缺氧等氧等3.疾病治療相關(guān)因子：化療，放療，生物治療，中藥治療等疾病治療相關(guān)因子：化療，放療，生物治療，中藥治療等4.其他有某些細(xì)胞毒性的物質(zhì)：乙醇，氧化砷，其他有某些細(xì)胞毒性的物質(zhì)：乙醇，氧化砷，b b-淀粉樣肽等淀粉樣肽等（二）抑制因素（二）抑制因素1.生理性抑制因子：抗凋亡基因，細(xì)胞外基質(zhì)，一些中性氨基生理性抑制因子：抗凋亡基因，細(xì)胞外基

16、質(zhì)，一些中性氨基酸，鋅及雌、雄激素等。酸，鋅及雌、雄激素等。2.病毒基因病毒基因3.其他其他第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 三、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制三、細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制 （一）細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控（一）細(xì)胞凋亡受多種基因調(diào)控 1.ced基因家族基因家族 ced-3,-4：激活線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡所必須，：激活線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡所必須，ced-3在人類細(xì)胞中對(duì)應(yīng)在人類細(xì)胞中對(duì)應(yīng)caspase家族蛋白，家族蛋白，ced-4對(duì)應(yīng)人類對(duì)應(yīng)人類apaf-1 ced-9：抑制線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡，對(duì)應(yīng)人類細(xì)胞：抑制線蟲(chóng)細(xì)胞凋亡，對(duì)應(yīng)人類細(xì)胞中的中的bcl-2第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 2.bcl-2基因家族：廣泛存在于多

17、種組織中，基因家族：廣泛存在于多種組織中，bcl-2可可抗凋亡，而一些家族其他成員則可促進(jìn)凋亡?？沟蛲觯恍┘易迤渌蓡T則可促進(jìn)凋亡。 3.ice基因：與基因：與ced-3高度同源，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡高度同源，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 4.p53：抑癌基因，參與多種信號(hào)調(diào)控。野生型：抑癌基因，參與多種信號(hào)調(diào)控。野生型p53可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?？烧T導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 5.fas和和fasl：受體與配體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，參：受體與配體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，參與免疫細(xì)胞毒機(jī)制，介導(dǎo)免疫豁免，參與清除活化與免疫細(xì)胞毒機(jī)制，介導(dǎo)免疫豁免，參與清除活化的淋巴細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的淋巴細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞 6.c-myc：參與轉(zhuǎn)錄，有兩種翻譯產(chǎn)物，調(diào)控基因既：參與轉(zhuǎn)錄，有兩種翻譯產(chǎn)物，調(diào)控基因既有凋亡基因，也有抗凋亡基因有凋亡基因，也有抗凋亡基因第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 （二）細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路（二）細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路dddfadd前體caspase-8caspase-8disc靶細(xì)胞cyt cbcl-2baxapaf-1procaspase-9procaspase-3dna損傷氧化劑神經(jīng)酰胺其他bidfaslcaspase-3casp