循證醫(yī)學(xué)考試資料整理

1、第八章 系統(tǒng)綜述和Meta分析系統(tǒng)綜述（systematic review）：被公認(rèn)為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。 Meta分析（Meta-analysis）：作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。引 言目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題：l 文獻(xiàn)查全率不高l 沒有列出被排除的試驗l 病人的特征范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療范圍不明確l 對資料的可合并性的檢驗較差l 對潛在偏倚的控制和檢測不足l 統(tǒng)計分析不規(guī)范l 缺少對原始研究的質(zhì)量評價，未改變方法進(jìn)行敏感度分析l 缺少對發(fā)表偏倚的檢測l 缺少對結(jié)果應(yīng)用價值的評估 第一節(jié) 概 述

2、一、簡 史l 系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀(jì)l 瑞利勛爵（Lord Rayleigh，18421919）最早描述這樣一種方法 l 1898年Gould進(jìn)一步明確l 1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念 l 20世紀(jì)20年代，F(xiàn)isher介紹了對若干獨立試驗結(jié)果的P值進(jìn)行合并的方法 l 1955年,首次對治療的有效率進(jìn)行Meta分析的文章發(fā)表l 1976年,英國心理學(xué)家Glass首次將合并統(tǒng)計量的文獻(xiàn)綜合研究稱為Meta分析 l 20世紀(jì)70年代, Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力，對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕二、基本概念系統(tǒng)綜述：

3、針對某個主題進(jìn)行的二次研究在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜述過程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法是循證決策的良好依據(jù)系統(tǒng)綜述的主要特征：1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)4.列出所有入選的研究5.清楚地表達(dá)每個入選研究的特點并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta 分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能對合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果Meta分析：簡史：1.Meta(after, more comprehensive, secondary)希臘詞2.1976年 以綜合研究結(jié)果為

4、目的而對不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法(Glass )3.1986年 對先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法(Sack )4.1987年 用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge )5.1991年 是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果(Fleiss和Gross )定義：以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計分析優(yōu)點：幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力區(qū)別：經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結(jié)果(Meta分析)分析單位：原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)

5、計分析)三、為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析海量信息需要整合、避免“只見樹木不見森林”、克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、連接新舊知識的橋梁與傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的區(qū)別：傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷、主觀綜合、缺乏共同遵守的原則和步驟、注重統(tǒng)計學(xué)是否“有意義”、等價對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重、定性而非定量系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能：定量綜合；提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法；通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值；回答原各研究未提出的問題第二節(jié) 步驟和方法擬定研究計劃；收集資料；根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究；復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估；提取信息，填寫過錄表，建

6、立數(shù)據(jù)庫；計算各獨立研究的效應(yīng)大??；異質(zhì)性檢驗；敏感性分析；總結(jié)報告一、擬定研究計劃明確研究目的、提出檢驗假設(shè)、特殊注意的亞組、確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)、提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)二、收集資料原則：多途徑、多渠道、最大限度途徑：利用多途徑廣泛收集資料：多種電子資源數(shù)據(jù)庫 ；參考文獻(xiàn)的追溯 ；手工檢索；臨床試驗注冊登記系統(tǒng)；注意：未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（grey literature）這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果：會議專題論文；未發(fā)表的學(xué)位論文；專著內(nèi)的章節(jié)；制藥工業(yè)的報告三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析四、

7、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度） 一般用可信限的寬度來表示外部真實性研究結(jié)果外推的程度隨機(jī)對照試驗(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察: 受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何RCT質(zhì)量評價的Jadad 量表：記分為15分（1或2分：低質(zhì)量，35分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法

8、(2分)不清楚試驗描述為隨機(jī)試驗，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化(0分)盲法：恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有 x 和S；計數(shù)資料要使用相同的率來表示 雙重錄入六、計算各獨

9、立研究的效應(yīng)大小通常兩組間比較時連續(xù)變量 平均差值二分變量 比值比（OR）、率差（rate difference）、相對危險度（RR）七、異質(zhì)性檢驗 （heterogeneity）重要性：Meta分析重要的環(huán)節(jié)目 的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性 產(chǎn)生異質(zhì)性的原因：研究設(shè)計不同；試驗條件不同；試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同；協(xié)變量的存在注 意：資料的“可合并性”八、敏感性分析檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的：發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素；解決不同研究結(jié)果的矛盾性；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析：按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組；按Mental-Haensz

10、el法進(jìn)行合并分析；比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異九、總結(jié)報告可以用直觀的圖示方法表示 研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重各個研究合并后的效應(yīng)估計觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）： 隨機(jī)對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）進(jìn)行總結(jié)報告 第三節(jié) 分析常用統(tǒng)計方法一

11、致性檢驗：是對各研究結(jié)果進(jìn)行的加權(quán)合并：是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進(jìn)行的一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗二、兩率之差的合并和一致性檢驗三、病例對照研究OR值的合并和一致性檢驗第四節(jié) 偏倚及其檢查一、偏倚的種類發(fā)表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次發(fā)表偏（multiplepublication bias） 有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biased inclusion criteria） （一）發(fā)表偏倚定義：具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可

12、能性更大。產(chǎn)生原因：醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效解決辦法：好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響（二）定位偏倚定 義：在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因：英語偏倚（English langua

13、ge bias）；文獻(xiàn)庫偏倚（Database bias）（三）引用偏倚產(chǎn)生原因：支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用；雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響 （四）多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因：陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中；Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效 （五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生原因：通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響；對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑：先根據(jù)一個

14、基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究；再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度：漏斗圖分析（funnel plots）；計算失效安全數(shù)（fail-safe number，Nfs）（一）漏斗圖分析漏斗圖：相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點圖漏斗圖分析：1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實；樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底

15、部很寬的范圍內(nèi)（二） 失安全數(shù)定義：Meta分析中計算需多少陰性研究結(jié)果的報告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)用途：估計發(fā)表偏移的程度研究個數(shù)：各個獨立研究的值意義：失安全數(shù) ,說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性第九章病因和危險因素證據(jù)的分析與評價第一節(jié) 病因?qū)W研究的基本概念一、病因(cause of disease)的定義1、現(xiàn)代因果觀認(rèn)識病因必須首先樹立正確的因果觀?，F(xiàn)代因果觀:概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀:原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果。2、流行病學(xué)的病因觀美國約翰.霍普金斯大學(xué)教授Lilienfeld的定義:那些能使人群發(fā)病概率升高的

16、因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。流行病學(xué)中的病因一般稱為危險因素(risk factor)。 對實際防制工作有重大意義 不須弄清具體發(fā)病機(jī)制，即可采取措施，控制疾病流行。 如倫敦寬街霍亂的控制。二、病因模型（一）流行病學(xué)三角(宿主、病因、環(huán)境) A、三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康； B、環(huán)境不變、病因作用增強(qiáng)：如流感V出現(xiàn)變種，引起流感流行； C、環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降； D、環(huán)境因素變化，加強(qiáng)了病原因子的作用：如多雨高溫促進(jìn)蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行； l 優(yōu)點：充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。l 缺點：強(qiáng)調(diào)了單一的病原因

17、子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（二）輪狀模型（1）含義：強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生是宿主和環(huán)境相互作用的結(jié)果，環(huán)境又分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。（2）特點：所謂的病因本身就來自于宿主或環(huán)境，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發(fā)生中所起作用的大小。（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡(luò)模型） 現(xiàn)代病因?qū)W從多因子復(fù)合病因?qū)W說觀點出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡(luò)模型”這是因為：不同的病因因素或危險因素可以單獨作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機(jī)制表達(dá)其致病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，這要

18、就形成了一個病因網(wǎng)。第二節(jié) 病因?qū)W研究的基本過程與方法 在現(xiàn)代流行病學(xué)中，病因?qū)W研究強(qiáng)調(diào)要宏觀與微觀相結(jié)合。 沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。 一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營養(yǎng)、社會、經(jīng)濟(jì)等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個環(huán)境； 針對直接病因的研究常常細(xì)微至細(xì)胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。病因?qū)W研究的基本過程（一）提出病因假設(shè)（二）驗證病因假設(shè)（三）病因推斷 流行病學(xué)病因研究的基本步驟 1、描述分布 描述 e.p 2、形成假設(shè) 比較組間分布的差異，結(jié)合邏輯推理 3、檢驗假設(shè) 分析e.

19、p 實驗e.p（干預(yù)試驗） 病例對照 隊列研究 （回顧性） （前瞻性） 4、病因推斷：判斷關(guān)聯(lián)性質(zhì)，并應(yīng)用因果判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果推論。 建立病因假設(shè)的推理方法 例：倫敦寬街霍亂流行 兩個特點：1、霍亂是沿陸地或海上的交通線漸次傳播。 瘴氣或飛蟲學(xué)說2、霍亂新病例多與已感染霍亂的病例有接觸。并觀察到由接觸患者的時間算起至發(fā)病的時間平均在2448H之間。 兩個假定：1、霍亂的發(fā)生是由于霍亂“病毒”從患者傳給正常人的。2 、霍亂是由患者糞便傳播的。 兩點推論： 1、住在骯臟環(huán)境中的人們，得此病者一定較多。2、在清潔的環(huán)境中，即使沒與病人接觸，也可以因為飲水污染而得病。 四個步驟： 特點分析 建立假設(shè)

20、假設(shè)推論 現(xiàn)場調(diào)查論證演繹推理法 （一）提出病因假設(shè)1、進(jìn)行專題的流行病學(xué)調(diào)查 根據(jù)描述性研究所獲該病的分布特征，再運用縝密的邏輯推理與分析提出病因假設(shè)。常用Mills(密爾氏)法則：1、求同法 (method of agreement)：在不同情況下某病的高發(fā)人群中，如果具有某一共同的因素，則該因素很可能為該病的病因。如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發(fā)病率均高，同時幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。2、求異法 (method of difference) 兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能

21、是該病的病因。如A地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于B地區(qū)，同時A地區(qū)飲水中的氟含量也明顯高于B 地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。3、共變法(method of concomitant variation)：當(dāng)某因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時，某病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也發(fā)生變化，則該因素可能是該病的病因。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應(yīng)增加。4、類推法(method of analogy)：如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時，則這兩種病可能有共同的病因。如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關(guān)，則推想大骨節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關(guān)。5、排除法(method of excl

22、usion)：如果一種疾病有多種可疑的病因，當(dāng)其中多種因素已被排除，則剩余因素是該病的病因的可能性就大大增加。2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn) 當(dāng)一種以前不為人們所認(rèn)識的疾病出現(xiàn)時，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應(yīng)具備敏感的發(fā)現(xiàn)問題、分析問題的能力，當(dāng)遇到一種不明原因疾病時，要仔細(xì)全面收集病史和進(jìn)行體格檢查，然后再有選擇地進(jìn)行必要的實驗室或特殊檢查，再結(jié)合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進(jìn)行綜合分析，提出假設(shè)。（二）驗證病因假設(shè) 一般先從快速，簡單、花費不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進(jìn)行廣泛、初步的探索，在得到肯定結(jié)果后再進(jìn)一步做前瞻性的隊列研究，有條件的情況下還可再深入進(jìn)行實驗性研究，

23、這一過程中，論證力由低高、直至得出肯定結(jié)論。病因?qū)W研究常用的設(shè)計方案及特點：1、生態(tài)學(xué)研究（群體研究）：是一種宏觀社會性研究。它是在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān)系，一般是通過分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián)系。例如WHO對47個國家12歲兒童進(jìn)行含糖食物與患齲齒情況的調(diào)查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關(guān)的結(jié)論。生態(tài)學(xué)研究所得結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱之為“生態(tài)學(xué)謬誤”的嚴(yán)重偏倚，其研究結(jié)果論證力弱。2、現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面研究）：它常常是采用隨機(jī)抽樣的方法，以某總體人群中的隨機(jī)樣本為對象，對其在特定時點或時段的健康狀況及同時存在的可疑危

24、險因素進(jìn)行定量研究。由于它不能提供事件發(fā)生的時序證據(jù)，因此無法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因?qū)W研究的早期，對病因假設(shè)進(jìn)行初步驗證及為進(jìn)一步研究提供線索。3、病例對照研究（1）傳統(tǒng)的病例對照研究：宏觀、初探、不能確定因果關(guān)系。（2）巢式病例對照研究(nested case-control study)：建立在隊列基礎(chǔ)上、具前瞻性，發(fā)病時序與隊列研究相同，常結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，使宏觀與微觀結(jié)合，能證實因果聯(lián)系。（3）病例隊列研究(case-cohort study)：與前類似，但其對照為隨機(jī)抽樣得到的一個子隊列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。4、隊列研究：有合理的時間順序

25、，能證實因果聯(lián)系，但費時、費力，一般是在其他研究獲得了較肯定結(jié)論后，用它來驗證病因假設(shè)。危險度估計如下(P246-247)： （1）相對危險度(RR) （2）歸因危險度(AR) （3）病因分值(AR%) （4）人群病因分值(PAR%)5、隨機(jī)對照試驗：論證力強(qiáng)，但可行性差。一般是進(jìn)行干預(yù)試驗，通過人為干預(yù)，看去除了某危險因素作用后，發(fā)病危險是否會下降。6、實驗病因?qū)W研究：在上面研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，從病理、病生、細(xì)胞、分子、基因水平進(jìn)行發(fā)病機(jī)制研究，對病因的致病性加以證實。 表14-1 各種病因?qū)W研究設(shè)計的論證強(qiáng)度 設(shè)計類型性 質(zhì)可行性論證強(qiáng)度隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價前瞻性好

26、+ + + +隨機(jī)對照試驗前瞻性視具體情況+ + + +隊列研究前瞻性好+ + +巢式病例-對照研究前瞻性好+ + +病例-對照研究回顧性好+ +橫斷面調(diào)查研究斷面性好+敘述性研究前瞻/回顧好±第三節(jié) 病因與危險因素研究證據(jù)的評價病因?qū)W研究的評價原則 一、研究方法的論證強(qiáng)度二、偏倚的控制（一）測量性偏倚（二）回憶偏倚（三）選擇性偏倚（四）混雜偏倚三、隨訪時間及失訪率四、病因與危險因素因果效應(yīng)的先后順序五、病因?qū)W研究的因果相關(guān)程度：即因果聯(lián)系的強(qiáng)度，RR、AR、AR% 、OR等。以RR例，RR越大或越小，則聯(lián)系越強(qiáng)，RR=1則無聯(lián)系。 RR與聯(lián)系強(qiáng)度關(guān)系 Monson 1980 RR

27、聯(lián)系強(qiáng)度 0.9-1.0；1.0-1.1 無 0.7-0.8；1.2-1.4 中等 0.4-0.6；1.5-2.9 高等 0.1-0.3；3.0-9.9 強(qiáng) 0.1<；>10 很強(qiáng)六、因果關(guān)系是否符合流行病學(xué)規(guī)律首先病因的分布與疾病的分布具有一致性； 另外流行病學(xué)調(diào)查如發(fā)現(xiàn)某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預(yù)措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。 這種流行病學(xué)的宏觀效應(yīng)，對病因或危險因素的肯定，有著非常重要的意義。七、是否有充分的生物學(xué)證據(jù)：暴露和疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識加以解釋。研究出的病因如果有生物學(xué)上的合理解釋，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)。 但這取決于當(dāng)時科

28、學(xué)知識的進(jìn)展，暫時不能解釋的現(xiàn)象也可能是由于醫(yī)學(xué)知識發(fā)展水平的限制。 八、在不同研究中，病因?qū)W的結(jié)論是否一致 在不同的地區(qū)和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設(shè)計和方法，應(yīng)用有關(guān)測量指標(biāo)，對某種疾病的病因?qū)W進(jìn)行研究，所得出的結(jié)論如果一致，則該病因結(jié)論就比較可信。三 病因推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例 幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍1、時間順序的證據(jù) 324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11發(fā)生十二指腸潰瘍 133例非感染者0.8發(fā)生十二指腸潰瘍 感染在前，發(fā)病在后2、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù) 90100的十二指腸患者存在幽門 螺桿菌感染，OR>10。感染者11在10年中發(fā)生該病，RR>10 3、可重復(fù)

29、性證據(jù)：許多研究者得到相同結(jié)果4、合理性證據(jù)：幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，可隨著胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥5、實驗研究（高論證強(qiáng)度）的證據(jù)：清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑 可以判定幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián)第十章疾病診斷證據(jù)的分析與評價第一節(jié)評價診斷性試驗的意義診斷試驗（Diagnostic test）概念:指對疾病進(jìn)行診斷的試驗方法，它不僅包括各種實驗室檢查，還包括各種影像學(xué)診斷，如X線診斷、CT等。評價診斷試驗的意義：有助于科學(xué)地選擇診斷方法；有助于正確地分析和評價診斷結(jié)果。第二節(jié)診斷性試驗研究的方法與評價條件一、確定金標(biāo)準(zhǔn)“金標(biāo)準(zhǔn)”（Go

30、ld standard）指當(dāng)前為臨床醫(yī)師公認(rèn)的診斷某種疾病最可靠的方法，也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)可以正確區(qū)分“有病”、“無病”；對診斷試驗的評價必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)；常用的金標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)診斷：如腫瘤；（2）外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)：如畸形或某些腫瘤；（3）特殊影像造影：如冠狀動脈造影診斷冠心病；（4）對目前尚無特異診斷方法的疾病，可采用由臨床專家共同制定的、公認(rèn)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，如診斷風(fēng)濕熱的Johes標(biāo)準(zhǔn)；（5）長期臨床隨訪所獲得的肯定診斷。二、選擇研究對象1、病例組：由金標(biāo)準(zhǔn)確診的“有病”的患者組成。 病例組應(yīng)包括各種類型，如病程（早、中、晚期），不同病情（輕、中、重），不同臨床類型（典型、不

31、典型）及并發(fā)癥（有、無并發(fā)癥）等情況。2、非病人：由金標(biāo)準(zhǔn)證實沒有患目標(biāo)疾病的“無病”者所組成。為明確鑒別診斷的價值，最好是容易與該病相混淆的其他疾病患者。三、比較診斷試驗與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果1、將研究對象用兩種診斷方法進(jìn)行同步、盲法判定；2、 最后將資料收集整理后進(jìn)行分析。金標(biāo)準(zhǔn)合 計有病無病診斷性試驗+a（真陽性）b（假陽性）a+bc（假陰性）d（真陰性）c+d合 計 a+c b+d N四、樣本大小的估算:按照估計總體率樣本含量的方法，分別計算病人組及非病人組的樣本含量。所需已知條件：（1）診斷試驗的靈敏度P1（2）診斷試驗的特異度P2（3）允許誤差 第三節(jié)診斷性試驗的評價指標(biāo)診斷試驗的評價指標(biāo)

32、 1、科學(xué)性:標(biāo)準(zhǔn)（可靠性、真實性）、收益（預(yù)測值） 2、實用性1、真實性（Validity）靈敏度(sensitivity)：又稱真陽性率，指實際有病者中，被試驗正確判定為病人的比例。靈敏度：Sen =a/(a+c)×100%它反映該項試驗正確檢出病人的能力。特異度(Specificity)：又稱真陰性率,指實際無病者中，被該試驗正確判定為非病人的比例。特異度：Spe =d/(b+d)×100%它反映該項試驗正確排除患某病的能力。準(zhǔn)確度（accuracy）：又稱符合率。指診斷性試驗檢測為真陽性和真陰性在總受檢例數(shù)中的比例。準(zhǔn)確度Acc =(a+b)/(a+b+c+d)&#

33、215;100%其值越大，反映診斷試驗檢測結(jié)果越接近于真實情況。假陽性率（ false positive）：又稱誤診率,指在無病者中，被該試驗錯判為有病的比例。假陽性率 =b/(b+d)×100%.其值越大，反映該項試驗誤診者越多。特異度和誤診率互補(bǔ)。假陰性率（ false negative ）：又稱漏診率指有病者中，被該項試驗錯判為無病的比例。假陰性率 =c/(a+c)×100%.其值越大，反映該項試驗漏診者越多。靈敏度和漏診率互補(bǔ)。陽性似然比（positive likelihood ratio）即診斷試驗中，真陽性率與假陽性率的比值。陽性似然比：(a/(a+c)/(b/

34、(b+d)表明診斷試驗陽性時患病與不患病機(jī)會的比值，比值愈大則患病的概率愈大。陰性似然比（ negative likelihood ratio ） 即診斷試驗中，假陰性率與真陰性率的比值。陰性似然比：(c/(a+c)/(d/(b+d)表明診斷試驗陰性時，患病與不患病機(jī)會的比值2、可靠性（reliability）：即可重復(fù)性。指用同一種診斷方法在同樣條件下，對相同的人群進(jìn)行一次以上的檢查，獲得試驗結(jié)果的穩(wěn)定程度。影響診斷試驗可靠性的因素有：1、測量儀器、試劑等實驗條件中所致的變異；2、觀察者的變異；3、被觀察者的變異。Kappa分析：考慮了機(jī)遇因素對一致性的影響 Kappa值=實際一致性/非機(jī)遇

35、一致性 Kappa值=55.14%Kappa檢驗：Kappa檢驗可用來檢驗診斷試驗測量的可靠性， Kappa檢驗是校正了“機(jī)遇”的一種一致性檢驗，其統(tǒng)計量“K”值的波動范圍是-1+1。計算公式 PoPe K = 1Pe Po：觀察一致率 Pe：機(jī)遇一致率K值分級Landis Koch (1977) 0.81-1.00 完全一致 0.61-0.8 基本一致 0.41-0.6 中等一致 0.21-0.4 一般一致 0-0.2 缺乏一致 Fleiss (1981) 0.75-1 一致很好 0.4-0.74 一般一致 0.01-0.39 缺乏一致 3、診斷收益:指診斷試驗結(jié)果能正確判斷患病與否的能力。

36、評價指標(biāo)有預(yù)測值、成本效益分析、決策分析等。（1）陽性預(yù)測值（positive predictive value）指試驗結(jié)果陽性中，實際患病者的百分率。陽性預(yù)測值=a/(a+b)×100%（2）陰性預(yù)測值（ negative predictive value ）指試驗結(jié)果陰性中，非患者的百分比。陰性預(yù)測值=d/(c+d)×100%患病率，預(yù)測值，似然比間的關(guān)系 當(dāng)已知某病患病率時，可以用某診斷試驗的陽性似然比來計算陽性預(yù)測值，即當(dāng)該試驗為陽性時有病的概率?；疾÷?驗前概率 1% 1% 55%似然比 15 120 10驗前比=驗前概率/1-驗前概率 0.0101 0.0101

37、 1.2驗后比=驗前比×似然比 0.1515 1.2121 12驗后概率=驗后比/1+驗后比 13% 55% 92%注意：當(dāng)驗前概率=患病率,則驗后概率=陽性預(yù)測值 當(dāng)驗前概率患病率則驗后概率陽性預(yù)測值4、實用性（1）靈敏度高、特異度高，重復(fù)性好；（2）可行性好 即簡單、易行，易于操作者掌握；（3）能被受試者接受 即無損傷、無痛苦、無副作用；（4）價格便宜；（5）出結(jié)果周期快。第四節(jié)診斷性試驗的應(yīng)用及臨床意義一、診斷試驗指標(biāo)的穩(wěn)定性穩(wěn)定的指標(biāo)：Sen、Spe 不穩(wěn)定的指標(biāo)：+PV、-PV。預(yù)測值受兩方面因素的影響：1、受試人群患病率高低的影響。現(xiàn)患率、陽預(yù)、陰預(yù)，反之亦然。如圖15-

38、1。2、診斷試驗本身的特性（靈、特）的影響。靈、特、陽預(yù)、陰預(yù)，反之亦然。二、ROC曲線1、含義:ROC曲線（Receiver Operator Characteristic Curve）又稱受試者工作特性曲線，在診斷性試驗中，主要用于正常值臨界點的正確選擇。2、制圖方法:研究者假設(shè)一系列界值（截斷值），在每個截斷值處，計算其靈敏度、特異度，然后以靈敏度（真陽性率）為縱座標(biāo)、 1特異度（假陽性率）為橫坐標(biāo)作圖，將各點聯(lián)成曲線即為ROC曲線。制圖要求最少有五組連續(xù)分組的數(shù)據(jù)。 3、主要用途:（1）診斷界值的選擇:ROC曲線中最靠近左上角的那一點即為最佳臨界點，因為此點上靈敏度與特度都比較高，而假

39、陽性與假陰性最少。（2）比較兩種以上診斷試驗的診斷價值以便對診斷試驗作出最佳選擇。ROC曲線常用來決定最佳臨界點，通常最接近左上角那一點，可定為最佳臨界點ROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇。三、多項試驗的聯(lián)合應(yīng)用為提高診斷試驗的靈或特，可采用多種試驗方法檢查或重復(fù)一種檢查方法，此種形式稱為聯(lián)合試驗。表4-6 聯(lián)合試驗診斷糖尿病的結(jié)果試 驗 結(jié) 果糖尿病病人非糖尿病人尿糖血糖1410331111721357599合 計1997641l 并聯(lián)試驗：試驗結(jié)果病人非病人14+33+11710+11+21357599合計1997641靈敏度=（ 14+3

40、3+117 ）/199×100%=82.41%特異度=7599/ 7641 ×100%=99.45%幻燈片36串聯(lián)試驗：試驗結(jié)果病人非病人1172114+33+3510+11+7599合計1997641靈敏度=117/199×100%=58.79%特異度=（ 10+11+7599 ）/7641×100%=99.73%第五節(jié)診斷性試驗證據(jù)的評估1. 是否與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行同步盲法比較和評價；2. 研究對象的代表性、有效性；最好能包括各型病例及易于混淆的病例。3. 是否采用了盲法4. 試驗的重復(fù)性5、臨界值確定的方法是否合理、可靠診斷界值水平對指標(biāo)的影響 （見

41、下圖）界值 靈敏度、特異度、漏診率、誤診率界值 靈敏度、特異度、漏診率、誤診率如何選擇：為確診某種疾病時，需盡可能減少誤診，應(yīng)提高界值；如要盡可能無遺漏地發(fā)現(xiàn)病人，即要減少漏診，則應(yīng)降低界值水平；一般情況下，可將界值定在誤診率漏診率的位置上。6、是否是同類試驗中最佳的診斷方法7、試驗的具體操作與結(jié)果判斷是否明確8、實用性評價.可行性、價格、是否能被接受。第十一章疾病防治的循證醫(yī)學(xué)分析與評價 第一節(jié)防治性研究的重要意義 不經(jīng)過嚴(yán)格的研究方案證實的一些經(jīng)驗主義的防治措施常常可能是錯誤的。增強(qiáng)免疫力的錯誤療法:雞血療法；食用胎盤。感冒的錯誤療法：捂汗療法；抗菌消炎療法；運動療法；饑餓療法；多種藥物聯(lián)

42、合療法防治性研究主要解決兩個方面的問題：1、有效性：即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預(yù)防臨床的不利結(jié)局。要注意下面兩種可能的情況：該措施的效應(yīng)評價來自嚴(yán)格的科研設(shè)計，結(jié)果真實可信，但只能產(chǎn)生有限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無顯著的臨床意義。自稱為具有“顯著”臨床效果的措施，但研究中因觀察對象數(shù)量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒ǎ紩顾媒Y(jié)果失去真實性。2、實用性：即“收益”是否超過“損失”，由采用的防治措施可能帶來的效益是否超過由其同時引起的副作用。這是防治性研究的先決條件，無論措施本身的效

43、力如何，一定要堅持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時引起的副作用。臨床試驗的分期：1、期臨床試驗：試驗人數(shù) 約1030人。試驗?zāi)康模簽榕R床藥理學(xué)和人體安全性評價，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。2、期臨床試驗：試驗人數(shù) 約100300人。試驗?zāi)康模撼醪皆u價藥物的有效性，并進(jìn)一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。3、期臨床試驗：試驗人數(shù) 約10003000人。試驗?zāi)康?進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，并收集安全用藥的信息。4、期臨床試驗：試驗?zāi)康模盒滤幣鷾?zhǔn)上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的

44、發(fā)生率。臨床試驗（clinical trial） 隨機(jī)化分組簡單隨機(jī)分組（simple randomization）、分層隨機(jī)分組（stratified randomization）、整群隨機(jī)分組（cluster randomization） 簡單隨機(jī)分組（simple randomization） 例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下： 研究對象編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲優(yōu)點：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。缺點：要求在隨機(jī)分組前抄錄

45、全部研究對象的名單并編號。因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。但它是理解和實施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 例如：根據(jù)實驗研究要求，將年齡分成3層，即04歲、59歲、1014歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計分成18層，每層研究對象隨機(jī)組。優(yōu)點:增加組間均衡性，提高實驗效率缺點:分組前需要有一個完整的研究對象名單。這一點上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點 整群隨機(jī)分組（cluster randomization） 優(yōu)點:實際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，因而多用

46、于大規(guī)模調(diào)查。缺點:抽樣誤差大，分析工作量大。設(shè)立對照原因：不能預(yù)知的結(jié)局、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 、安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 、潛在的未知因素的影響 方式：安慰劑對照、自身對照 、交叉對照 1）標(biāo)準(zhǔn)對照 （standard control）：以目前臨床公認(rèn)的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對照。效果穩(wěn)定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對照方法。2）空白對照 （blank control）：對照組在試驗期間不給任何處理，僅對他們進(jìn)行觀察、記錄結(jié)果。對照組成員在試驗階段未得到任何治療，可造成不良后果,應(yīng)用時要特別謹(jǐn)慎.可用于病情

47、輕、穩(wěn)定，即使不給任何治療也不會導(dǎo)致病情惡化的疾病如近視。3）安慰劑對照（placebo control）：給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗的新藥相同的制劑。實質(zhì)上也是一種空白對照。目的是為消除主觀因素的影響。4）自身對照（self control）：受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。合格的 對照措施 + 洗脫期 研究因素 +研究對象 （第一階段） （wash-out） （第二階段） 可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。5）交叉對照（intersection control）：是一種特殊的自身前后對照試驗。除自身對照優(yōu)點外，因有同

48、期對照結(jié)果更可靠。6）潛在對照 （latent control）：試驗期間不設(shè)對照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為潛在的對照。僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。7）歷史對照 （historical control）：也稱文獻(xiàn)對照。試驗期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗的結(jié)果與過去文獻(xiàn)資料上類似方法的療效進(jìn)行比較。對照組與試驗組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。盲法的應(yīng)用單盲（single blind）研究對象不知分組情況雙盲（double blind）研究對象、研究者不知分組情況三盲（triple bl

49、ind）研究對象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況第二節(jié)防治性研究的方法 一、立題：臨床干預(yù)試驗立題的根本依據(jù)：（1）對欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個切實的基本估計。（2）對于所研究疾病在接受該處理措施后其結(jié)局所受的影響（預(yù)防發(fā)病、治愈緩解、改善預(yù)后等）有較正確的估計。立題要有科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性。 這里所指的防治措施包括了可以增進(jìn)健康的所有干預(yù)措施。總體上可分為以4類：(根據(jù)作用效應(yīng)進(jìn)行分類)(1)特異免疫、預(yù)防發(fā)病：主要是免疫疫苗效果的研究，另外有些病因明確、單一的慢性病也可預(yù)防。(2)根治疾病、治愈患者：主要針對一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾

50、病。(3)緩解癥狀 防止惡化:主要針對一些難以治愈的慢性病.如降糖藥對于糖尿病,降壓藥對于高血壓病等。(4)改善預(yù)后、延長壽命 如腦血管意外后期的康復(fù)治療措施。二、設(shè)計方案的選擇基本原則:1、設(shè)計方案的科學(xué)性 所采用的設(shè)計方案所獲得的研究結(jié)果應(yīng)是真實可靠的，科學(xué)的論證強(qiáng)度高。防治性研究最佳的設(shè)計方案首選為隨機(jī)對照試驗，其研究結(jié)論真實性強(qiáng)，可靠性高。2、設(shè)計方案的可行性 即所采用的設(shè)計方案在具體的研究單位執(zhí)行時，在研究的條件、對象的來源、人力、物力等方面要有所保障；可望在預(yù)期的研究時間內(nèi)能完成任務(wù)。三、研究對象的選擇 同一種疾病其病程長短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治

51、措施的效果，所以在選擇研究對象時：1、 首先要制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosis standard）盡量采用WHO所建議的國際通用標(biāo)準(zhǔn)。另外診斷疾病所采用的檢驗方法和儀器型別都應(yīng)符合統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。2、 制訂納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusion standard）納入標(biāo)準(zhǔn)的要點是從復(fù)雜的研究群體中，選擇臨床特點相對單一的對象進(jìn)行研究。如：Lie KI等進(jìn)行利多卡因預(yù)防心肌梗死后心室顫動的臨床試驗，進(jìn)入試驗病人條件除符合心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)外，規(guī)定：A.癥狀發(fā)作后6小時內(nèi)；B.70歲以下兩條納入標(biāo)準(zhǔn)。3、制訂排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion standard）在納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上再加入排除標(biāo)準(zhǔn)，能更好地控制非

52、研究因素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)心動過緩等為排除標(biāo)準(zhǔn)。但要注意的是嚴(yán)格的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會影響到結(jié)果的外推。選擇研究對象應(yīng)注意的問題：a.選擇的對象應(yīng)是對干預(yù)措施能產(chǎn)生反應(yīng)的人群；如某疫苗的預(yù)防效果評價時，應(yīng)選擇某病的易感人群為研究對象。b.選擇癥狀發(fā)作頻繁者為研究對象；如平喘解痙藥物的療效試驗，最好選擇近期頻繁發(fā)作支氣管哮喘的患者為研究對象。c.選擇干預(yù)對其無害的人群為研究對象；如在新藥臨床試驗中，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應(yīng)。d.選擇能將實驗堅持到底者為研究對象；如一種新藥治療腦出血后肢體癱瘓的臨床試驗研究，常將伴有嚴(yán)重肝、腎疾病者或伴有癌癥的患者除外。e.選擇依從性好的對象；所謂依從性是指研究對象能服從設(shè)計安排并密切配合列底的可能性。關(guān)于“新病例”與“舊病例”的問題： 從原則上講，新發(fā)生而且尚未治療的患者用作療效評