不同干預(yù)治療對新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用

1、不同干預(yù)治療對新診斷2型糖尿病患者胰島細胞功能的改善作用 作者：顏曉芳, 楊立勇, 嚴孫杰, 趙淑好, 劉東暉, 吳佩文【摘要】 目的 探討短期不同干預(yù)治療對新診斷2型糖尿病患者的胰島細胞功能和長期血糖控制的影響。 方法 新診斷的2型糖尿病患者22例,隨機分為單純飲食運動治療（對照組）5例、胰島素泵治療組（CSII組）6例、胰島素多次注射治療組（MDI組）5例及口服降糖藥治療組(OHA組)6例。短期治療2周,采用自身前后對照,觀察胰島細胞功能的變化及其影響因素,隨訪短期強化血糖控制治療對長期血糖控制的影響。 結(jié)果 與對照組比較,CSII組、MDI組和OHA組治療前后靜脈葡萄糖試驗中葡萄糖曲線下

2、面積、胰島素抵抗指數(shù)明顯下降,胰島素第1時相分泌功能、細胞功能指數(shù)明顯升高(P0.05)。2例CSII組患者僅采用飲食控制（1例1年,1例2年）、1例MDI組患者2年未使用任何降糖藥物即可控制血糖。 結(jié)論 短期強化血糖控制可以顯著改善胰島細胞功能,減輕胰島素抵抗,使患者回到2型糖尿病自然病程的更早期階段。強化胰島素治療組得到的緩解時間比OHA組更長。 【關(guān)鍵詞】 糖尿病 2型 胰島 胰島素 血糖 臨床對照試驗 治療結(jié)果2型糖尿病主要是胰島素分泌和胰島素作用兩者損害的結(jié)果。研究表明,急性胰島素釋放缺陷發(fā)生在2型糖尿病自然病程的早期,可使正常糖耐量轉(zhuǎn)變成糖耐量減低1。發(fā)病早期,1相胰島素分泌幾乎喪

3、失而2相分泌增強。這種早期胰島素分泌功能的損害是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素,可預(yù)測糖尿病進程。近年研究顯示,新診斷的2型糖尿病患者在經(jīng)過短時間強化胰島素治療后,胰島細胞的1相分泌功能有所恢復(fù),僅通過飲食控制即可使血糖控制在良好的范圍以內(nèi)2。筆者選擇新診斷2型糖尿病患者進行不同干預(yù)方式治療,對短期治療控制血糖、改善胰島細胞功能的效果進行觀察,探討使用口服藥能否得到相同的效果。1 對象與方法1.1 對象 新診斷的2型糖尿病患者參照WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)3,或已診斷但病程<1年且未使用過降血糖藥物者22例,男性11例，女性11例，年齡（53.86±9.35）

4、歲（3069歲）?？崭寡?.011.1 mmol/L,體質(zhì)量指數(shù)2035 kg/m2。無應(yīng)激及急性代謝紊亂綜合征；無肝、腎功能損害及胃腸吸收功能不良；無合并其它影響糖代謝的疾病如嗜鉻細胞瘤、肢端肥大癥、庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進癥等。1.2 方法1.2.1 分組 對這些新診斷2型糖尿病患者隨機進行不同形式的短期干預(yù)治療,分為胰島素泵治療（continuous subcutaneous insulin infusion,CSII）組6例、胰島素多次注射治療組（multiple daily insulin injection，MDI）5例、口服降糖藥治療組(oral hypoglycemic a

5、gent,OHA)6例及單純飲食運動治療組（對照組）5例。 CSII組使用丹納胰島素泵（韓國Sooil開發(fā)有限公司）,初始全天用量0.4 U/kg,基礎(chǔ)劑量和追加量各半,以后按血糖每天調(diào)整劑量；MDI組3餐前使用諾和靈R（丹麥諾和諾德制藥公司,批號RZF0248）,睡前使用諾和靈N（丹麥諾和諾德制藥公司,批號RZF0268）,初始全天用量0.4 U/kg,按30-20-20-30分配,以后監(jiān)測血糖水平調(diào)整劑量；OHA組限定使用達美康（法國施維雅藥廠,批號8C738T）和格華止（法國百時美施寶公司,批號0207068）,體質(zhì)量指數(shù)2024.9 kg/m2先用達美康,由80 mg（每日2次）開始,

6、最大劑量160 mg（每日2次）,體質(zhì)量指數(shù)2535 kg/m2。先用格華止,由0.5 g/d開始,最大2.0 g/d。1.2.2 觀察指標(biāo) 所有受試者詢問病史并體檢,記錄年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、血壓等指標(biāo)。生化分析儀(7170A,日本日立公司)測定血糖、血脂。放射免疫法檢測胰島素。清晨空腹抽血檢測血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血紅蛋白Alc(hemoglobin Alc,HbAlc)、血清膽固醇(cholesterol,Tch)、甘油三酯(triglyceride,TG),以500 gL葡萄糖50 mL行靜脈葡萄糖耐

7、量試驗(intravenousglucose tolerance tests,IVGTT),檢測0,1,2,4,6,10 min胰島素。由IVGTT觀察胰島素分泌第1時相2,不規(guī)則梯形面積法計算葡萄糖曲線下面積、以AIR0-10表示胰島素第1時相分泌功能： AIR0-10=(I1+I2+I4+I6+I10)/5I02用穩(wěn)態(tài)模型Homa計算細胞功能指數(shù)（Homeostasis model assessment of cell function,Homa)和胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance,HomaIR): Hom

8、a =20×空腹胰島素/(FPG一3.5) HomaIR=FPG×空腹胰島素22.51.2.3 治療與隨訪 各組初篩后,均進行飲食、運動控制,并調(diào)整藥物劑量使血糖在35 d內(nèi)獲得控制,控制目標(biāo)：FBG<6.1 mmol/L、2 h PBG8.0 mmol/L。達標(biāo)后維持治療2周。強化治療停藥后3 d復(fù)查IVGTT。分析比較各種治療有效情況。治療后隨訪患者,前3月每月隨訪1次,第3月開始每3月隨訪1次,如FBG7.0 mmol/L、2 h PBG10.0 mmol/L,作為繼發(fā)失效終點,記錄血糖獲得控制的時間。1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)以x±s表示,采用

9、SPSS 11.0軟件分析,經(jīng)正態(tài)性檢驗,正態(tài)資料組間比較用單因素方差分析(ANOVA)和協(xié)方差分析；對于非正態(tài)分布的指標(biāo)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換使之符合正態(tài)分布后進入分析。2 結(jié)果2.1 各組一般臨床資料的比較 治療前各組的男女比例、年齡、BMI、腰臀比、血壓、空腹血糖、HbAlc、血脂沒有顯著性差別(P>0.05,表1)。表1 各組間一般臨床資料比較（略）Tab 1 The comparisons of clinical data among each groupCSII組：胰島素泵治療組；MDI組：胰島素多次注射治療組；OHA組：口服降糖藥治療組. BMI:體質(zhì)量指數(shù); HbAlc：

10、糖化血紅蛋白Alc；Tch：血清膽固醇；TG：甘油三酯. 1 mmHg=133.3 Pa.2.2 各組干預(yù)前后比較 空腹血糖達標(biāo)后,比較干預(yù)前后2次IVGTT試驗結(jié)果,治療組葡萄糖曲線下面積和HomaIR明顯下降(P0.05)，AIR0-10和Homa則明顯升高(P0.05)。CSII組血糖達標(biāo)時間最短,對照組達標(biāo)時間最長,有顯著性差異(P0.05)。治療后各治療組葡萄糖曲線下面積、AIR0-10、Homa、HomaIR無統(tǒng)計學(xué)差異, 治療后各組的AIR0-10較對照組明顯改善(P0.05)。對所有患者進行隨訪,對照組均在2周內(nèi)失效,中位數(shù)為7.2 d,CSII組有1例1年,1例2年,未服任何

11、降糖藥物,能將血糖控制正常范圍,中位數(shù)為373.33 d。在MDI組中,1例2年,未服任何降糖藥物,能將血糖控制正常范圍,中位數(shù)為369.2 d。OHA組均在2月內(nèi)失效,中位數(shù)為26.0 d(表2)。3 討論3.1 關(guān)于胰島素第1時相分泌障礙 在糖耐量減低或早期2型糖尿病患者中,雖然第2時相胰島素分泌增加,但早期相的釋放幾乎都無一例外地缺失。第1時相分泌減弱或缺失,人體不能正常的抑制胰高血糖素分泌、降低肝糖原的輸出和糖異生,從而嚴重影響餐后血糖的穩(wěn)定,在糖耐量異常發(fā)展成2型糖尿病的過程中有關(guān)鍵作用。本研究中新診斷的2型糖尿病患者治療前AIR0-10很低,幾乎無第1時相胰島素分泌,印證了這一點。

12、恢復(fù)或改善第1時相胰島素分泌有助于糖尿病代謝異常的控制,有望延緩糖尿病的進展。表2 不同治療方式干預(yù)前后的比較（略）Tab 2 The comparisons of different treating methods before and after the treatmentCSII組：胰島素泵治療組；MDI組：胰島素多次注射治療組；OHA組：口服降糖藥治療組. AIR0-10組:胰島素第1時相分泌功能;Homa:細胞功能指數(shù); HomaIR:胰島素抵抗指數(shù). ：為非正態(tài)分布,以中位數(shù)表示. Homa和HomaIR取自然對數(shù)值. 與對照組比較, #:P<0.05,與治療前比較

13、,:P<0.05.3.2 CSII治療 Yanbing等對138例新診斷糖尿病患者進行短期CSII強化治療,126例得到滿意的血糖控制后,100例僅通過飲食運動獲得>3月持續(xù)血糖控制,84例維持到>6月,59例維持>1年,53例維持2年4。本研究中CSII組血糖達標(biāo)時間最短,葡萄糖曲線下面積下降明顯, 且AIR0-10改善顯著,Homa 、Homa IR也相應(yīng)改善,提示CSII治療可快速穩(wěn)定控制血糖,恢復(fù)第1時相,改善胰島細胞功能,減輕胰島素抵抗。本組1例1年、1例2年未服任何降糖藥物,能將血糖控制于正常范圍,顯示短暫的CSII強化治療可

14、有效控制血糖水平,減輕高葡萄糖毒性。第1時相胰島素分泌有所恢復(fù),功能改善,使患者回到2型糖尿病自然病程的早期階段。國外研究亦顯示,短期血糖強化控制可改善細胞功能,并糾正代償?shù)牡?時相分泌,從而逆轉(zhuǎn)2型糖尿病到不需藥物治療的階段甚至糖耐量異常階段56。3.3 MDI治療 Ryan等對16例新診斷的2型糖尿病患者,予強化胰島素治療23周后, 7例可僅通過飲食獲得>1年的持續(xù)血糖控制7。本研究MDI組治療后, 葡萄糖曲線下面積、AIR0-10、Homa 、Homa IR同樣改善顯著, 與CSII相比無統(tǒng)計學(xué)意義；1例維持2年未用藥,提示MDI同樣能恢復(fù)第1時相,改善功能,并降低胰島素抵

15、抗?fàn)顟B(tài)。兩種胰島素使用方式在臨床效果上沒有區(qū)別。筆者認為,新診斷的2型糖尿病患者由于病情多不嚴重,與CSII治療比較MDI組可能存在更多的生活不便感,依從性因此相對較弱。CSII治療則不僅可使血糖迅速達標(biāo),而且生活不便感少,依從性好,更易被患者接受。3.4 OHA治療 本研究中,大部分OHA組患者血糖控制顯著改善,胰島素第1時相分泌和相關(guān)功能參數(shù)亦顯著改善,并降低了胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),與前2種治療方式之間沒有顯著性差別,提示只要短期內(nèi)控制血糖,解除糖毒性,OHA一樣能夠減輕細胞損害,使胰島素分泌功能有所恢復(fù)。但停藥后OHA組沒有1例能獲得3月的緩解時間。MDI組獲得緩解的時間更長,說明胰島素強化治

16、療比口服藥更能延緩細胞功能的下降速度,其原因可能是由于胰島素治療減輕了殘存的細胞的壓力,減少了細胞的耗竭。3.5 預(yù)后評價 筆者認為,各種干預(yù)治療雖可使大部分患者血糖控制顯著改善,但是隨著停藥時間的延長,最終產(chǎn)生繼發(fā)失效。說明新診斷糖尿病患者已有胰島細胞功能衰退,細胞功能缺陷是其發(fā)病的必要條件,細胞功能逐步下降的趨勢是不可逆的,雖然其病情可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)到不需藥物治療的階段。因此保護細胞功能將成為今后糖尿病治療過程中面臨的重要挑戰(zhàn)。 綜上所述,對于新診斷的2型糖尿病患者,無論使用持續(xù)性皮下胰島素輸注還是每日多次胰島素注射、口服藥治療都可使相當(dāng)部分患者,甚至伴嚴重高血糖的患者重建“對飲食治療的反

17、應(yīng)性”,誘導(dǎo)出一定時期的病情緩解期,而無需長期使用降血糖藥物。這說明2型糖尿病中同樣存在“蜜月期”現(xiàn)象,此階段胰島細胞功能損害存在可逆因素。進一步的觀察證明,強化治療后胰島細胞功能顯著改善,胰島素抵抗減輕,這些可能和血糖快速穩(wěn)定的控制、血脂譜改善及糖毒性、脂毒性得到迅速緩解和解除有關(guān)。因此,早期強化血糖控制具有長久益處,應(yīng)貫穿糖尿病臨床全過程。胰島素治療也不應(yīng)被認為是長期口服藥物聯(lián)合治療失敗后的最終手段,而應(yīng)把它看作是保護細胞功能的有利武器,提倡早期應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I】 1 Del Prato SLoss of early insulin secretion leads to postprand

18、ial hyperglycemiaJDiabetologia, 2003,46(Suppl 1)：M2M82 Li Yanbing, Xu Wen, Liao Zhihong, et al Induction of longterm glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of betaCell functionJ Diabetes Care, 2004,27(11): 25972602.3 WHO Consultation Group. Defini

19、tion, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, 2nd. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus WHO/NCD/NCS/99. Genena: World Health Organisation, 1999:159.4 Li Yanbing, Xu Wen, Liao Zhihong, et al The effect of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) on glucose metabolism