血栓形成過程

1、血栓形成過程血栓形成過程血栓形成過程一、血小板、血管、凝血因子二、血栓形成過程 1、血小板的黏附 2、血小板的釋放 3、血小板的聚集 4、內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)血栓形成過程血小板1、從骨髓成熟的、從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落下來裂解脫落下來2、平均壽命、平均壽命7-14天天3、無細(xì)胞核，有完、無細(xì)胞核，有完整的細(xì)胞膜整的細(xì)胞膜血栓形成過程血小板顆粒區(qū)：顆粒區(qū)：1、a-顆粒：PF4（血小板因子IV）對抗肝素的抗凝血 作用 血小板源性生長因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管修復(fù) 凝血酶敏感蛋白促進(jìn)血小板聚集2、致密顆粒：5-HT促進(jìn)血管收縮 ADP血小板聚集，第二時相 ATP、鈣離子、腎上腺素3、

2、20%有溶酶體酸性蛋白水解酶、組織水解酶透明區(qū)：透明區(qū)：含微管和微絲，參與血小板形狀的維持及變形血小板兩個系統(tǒng)：血小板兩個系統(tǒng)：開放小管系統(tǒng)攝取血漿物質(zhì)、釋放顆粒內(nèi)物質(zhì) 致密小管系統(tǒng)收集鈣離子、合成前列腺素血小板內(nèi)重要的酶：血小板內(nèi)重要的酶：磷脂酶A2，血栓素合成酶、前列腺素合成酶 血小板細(xì)胞膜：血小板細(xì)胞膜：磷脂存在花生四烯酸 糖蛋白主要有GPIb GPIIb 血栓形成過程大動脈 又稱彈性動脈，包括 主動脈、無名動脈、頸總動脈、鎖骨下動脈、髂總動脈血栓形成過程大動脈內(nèi)膜：內(nèi)膜：內(nèi)皮單層扁平上皮WP小體小體vWF 同時 和膠原纖維及血小板結(jié)合 內(nèi)皮下層疏松結(jié)締組織：膠原纖維和少量平滑肌細(xì)胞中膜

3、：中膜：平滑肌纖維：病理情況下，可遷入內(nèi)膜，產(chǎn)生結(jié)締組織成分，使內(nèi)膜增厚，動脈硬化重要環(huán)節(jié) 彈性膜：4070層 少量膠原纖維 基質(zhì)主要是硫酸軟骨素外膜：外膜：疏松結(jié)締組織血栓形成過程中動脈又名肌性動脈，除大動脈外，解剖學(xué)中有名稱的動脈大多屬中動脈。特點(diǎn)：1、內(nèi)膜：內(nèi)皮下層薄，內(nèi)彈性膜明顯。2、中膜：1040層環(huán)行平滑肌及肌間一些彈性纖維和膠原纖維。3、外膜：可見外彈性膜血栓形成過程血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成及分泌功能1、前列環(huán)素PGI2和NO：抗血小板粘集作用；2、 ADP酶：把ADP轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡“逭臣饔玫南汆堰屎塑账幔?、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白：內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶受體，與血液中凝血酶結(jié)合，激活蛋白C（肝

4、臟合成的一種血漿蛋白），后者再與內(nèi)皮細(xì)胞合成的蛋白S協(xié)同，滅活凝血因子Va和VIIIa；4、膜相關(guān)肝素樣分子：在內(nèi)皮細(xì)胞表面，與抗凝血酶III結(jié)合，滅活凝血酶、凝血因子X、IX等；5、蛋白S：與蛋白C協(xié)同作用；血栓形成過程血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成及分泌功能6、 t-PA：組織型纖維蛋白溶解酶原激活物，促進(jìn)纖維蛋白溶解；7、TFPI：組織因子途徑抑制物，糖蛋白，K1,K2,K3串聯(lián)，分兩步（1）K2與FXa結(jié)合，直接抑制FXa的催化活性，同時TFPI變構(gòu)，（2）Ca2+,TFPI變構(gòu)，F(xiàn)VIIa-TF結(jié)合，形成FXa- TFPI- FVIIa-TF，滅活FVIIa-TF復(fù)合物。8、抗凝血酶III，肝細(xì)

5、胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌；9、 von Willebrand因子：介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原黏附；10、PAIs：纖維蛋白溶解酶原激活物的抑制因子，抑制纖維蛋白溶解。血栓形成過程凝血因子國際命名的凝血因子國際命名的凝血因子因子因子 纖維蛋白原纖維蛋白原 fibrinogen 因子因子 凝血酶原凝血酶原 prothrombin因子因子 組織因子組織因子 tissue thromboplastin 外源性外源性 非存在于血液非存在于血液因子因子 鈣離子鈣離子 Ca2+因子因子 前加速素前加速素 proaccelerin 因子因子 前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素 proconvertin因子因子 抗血友病因子抗血友病

6、因子 antihemophilic factor.AHF因子因子 血漿凝血活酶成分血漿凝血活酶成分 PTC 因子因子 Stuart-Prower factor因子因子 血漿凝血活酶前質(zhì)血漿凝血活酶前質(zhì) PTA 因子因子 接觸因子接觸因子 contact factor 內(nèi)源性內(nèi)源性因子因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子 fibrin-stabilizing此外：此外有前激肽釋放酶（此外：此外有前激肽釋放酶（PK）和高分子激肽原（）和高分子激肽原（HK）來自血小板的磷）來自血小板的磷脂。脂。 血栓形成過程凝血因子凝血因子：血漿或組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。主要特點(diǎn)：主要特點(diǎn)：1、除組織因子外

7、，其余均在血液中，且多為肝臟合成。組織因子是一種跨膜糖蛋白，存在于大多數(shù)組織細(xì)胞，生理情況下不表達(dá)。 TF是一種跨膜糖蛋白，屬輔助 因子,與結(jié)合并使a催化效力增加千倍；2、除因子是Ca2+外,其余均為蛋白質(zhì); 3、因子,和前激肽釋放酶是蛋白內(nèi)切酶,以酶原形式存在,需激活才有活性;4、因子Ca2+,和高分子激肽原在凝血反應(yīng)中起輔因子(非酶促)作用；5、因子,的合成需維生素K,為依賴維生素K的凝血因子。6、, 是最不穩(wěn)定的因子。血栓形成過程血小板的黏附黏附：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時出現(xiàn)；主要由血小板膜上的糖蛋白（GP）受體，主要是 GP 1b，內(nèi)皮下成分（主要為膠原纖維）及血漿von Willebran

8、d因子（vWF）參與。黏附后血小板被激活，出現(xiàn)釋放反應(yīng) 血栓形成過程血小板的釋放血小板受刺激后,主動外排生物活性 物質(zhì)的現(xiàn)象。致密顆粒：致密顆粒：5-HT、ADP ATP、鈣離子、腎上腺素 -顆粒排出顆粒排出: PF4（血小板因子IV）、血小板源性生長因子、凝血酶敏感蛋白溶酶體：溶酶體：酸性蛋白水解酶、組織水解酶血栓形成過程血小板的聚集 主要有ADP、纖維蛋白原、纖維蛋白原、ATP、Ca2+、 TXA2、凝血酶、凝血酶、5-HT、GPII b等參與。外源性ADP可逆第一時相內(nèi)源性ADP不可逆第二時相 血小板聚集機(jī)制：凡能降低血小板內(nèi)cAMP濃度，提高游離Ca2+濃度的因素，均可促進(jìn)血小板凝聚，

9、反之，抑制凝聚。血栓形成過程血小板聚集 血小板內(nèi)重要的反應(yīng)：血小板質(zhì)膜中有花生四烯酸磷脂酶A2花生四烯酸脫落環(huán)加氧酶PGG2和PGH2（很不穩(wěn)定） PGE2和PGF2a PGG2和PGH2血小板內(nèi)血栓素合成酶TXA2 血小板內(nèi)cAMP減少，游離Ca2+增多 血小板脫顆粒釋放內(nèi)源性ADP 膠原 氯吡格雷選擇性抑制ADP與血小板結(jié)合 惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少 凝血酶與凝血酶受體結(jié)合血栓形成過程血小板聚集 PGH2內(nèi)皮細(xì)胞合成的PG合成酶PGI2 血小板內(nèi)cAMP增多，游離Ca2+減少 抑制血小板聚集和舒張血管 血小板內(nèi)的PG合成酶對阿司匹林的敏感性遠(yuǎn)較血管中PG合成酶高 cAMP 磷酸二酯酶磷酸

10、二酯酶 5-AMP () 雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫 不良反應(yīng)不良反應(yīng) ： 1. 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 2. 血壓下降、頭痛、血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等眩暈、潮紅、暈厥等 3. 誘發(fā)心絞痛誘發(fā)心絞痛血栓形成過程PGG2血栓形成過程凝血途徑血液凝固的基本步驟凝血酶原酶復(fù)合物(Xa,Ca2+,a,PF3)形成 凝血酶原() 凝血酶(a) 纖維蛋白原() 纖維蛋白(a) 血栓形成過程凝血途徑S:內(nèi)皮下內(nèi)皮下 組織組織HK:高分高分子激肽子激肽原原PK:前激前激肽釋放肽釋放酶酶K:激肽釋激肽釋 放酶放酶 纖維蛋白纖維蛋白多聚體多聚體甲乙丙XIIIXIIIa哪個凝血途徑重要呢？組織因子：TF血栓形成過程抗

11、凝系統(tǒng)一TFPI:TFPI:糖蛋白，K1,K2,K3串聯(lián)，分兩步（1）K2與FXa結(jié)合，直接抑制FXa的催化活性，同時TFPI變構(gòu)，（2）Ca2+,TFPI變構(gòu)，F(xiàn)VIIa-TF結(jié)合，形成FXa- TFPI- FVIIa-TF滅活FVIIa-TF復(fù)合物。XIIIXIIIa組織因子：TF血栓形成過程抗凝系統(tǒng)二蛋白C系統(tǒng)：1、蛋白質(zhì)C2、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白3、蛋白質(zhì)S4、蛋白質(zhì)C的抑制物蛋白C系統(tǒng)蛋白C系統(tǒng)檢測蛋白C和蛋白SXIIIXIIIa組織因子：TF血栓形成過程抗凝系統(tǒng)三絲氨酸蛋白酶抑制物：1、抗凝血酶III2、C1抑制物3、a1抗胰蛋白酶4、a2抗纖溶酶5、a2巨球蛋白6、肝素輔助因子II抗凝

12、血酶III的精氨酸殘基FIXa、FXa、FXIa、FXIIa、IIa絲氨酸殘基結(jié)合，滅活這些因子正常情況下，作用很弱與肝素結(jié)合后，作用增強(qiáng)ATIIIATIIIATIIIATIIIATIIIXIIIXIIIa組織因子：TF血栓形成過程抗凝系統(tǒng)四肝素：1、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)產(chǎn)生3000-57000分子量2、酸性粘多糖3、肺心肝肌組織中豐富，生理情況下血漿中甚少機(jī)制：1、肝素抗凝血酶IIIFIXa、FXa、FXIa、FXIIa、IIa內(nèi)源性凝血途徑APTT2、肝素肝素輔助因子II滅活凝血酶的速度可加快1000倍3、刺激TFPI和其他抗凝物質(zhì)的釋放4、增強(qiáng)蛋白質(zhì)C的活性5、刺激血管內(nèi)皮釋放纖維酶原激

13、活物肝素肝素肝素肝素肝素低分子肝素：分子量7000以下只能與AT-III結(jié)合半衰期長，副作用少靜脈維持12小時，皮下每日一次拮抗劑：硫酸魚精蛋白XIIIXIIIa組織因子：TF血栓形成過程抗凝系統(tǒng)五口服抗凝藥：華法林1、競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II, VII, IX, X 外源性凝血途徑PTINR=PT/PT正常對照值2、拮抗劑：維生素K3、口服吸收幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，游離少4、經(jīng)肝藥酶羥基化失活后自腎排除5、起效緩慢12-24h：II50 VII6IX24 X36先用肝素作用時間長T1/2:40h1到3天達(dá)高峰6、不良反應(yīng)：出血通過胎盤華法林華法林華法林華法林水合氯醛，羥基保泰松

14、，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強(qiáng)（提高血漿濃度） 水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強(qiáng)（抑制肝藥酶） 苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導(dǎo)肝藥酶）XIIIXIIIa組織因子：TF血栓形成過程纖維蛋白溶解與抗纖溶 內(nèi)皮細(xì)胞 激肽釋放酶 C1抑制物 tPA UPA 尿激酶原 PAI-1纖溶酶原 纖溶酶 a2抗纖溶酶 a2巨球蛋白 纖維蛋白（原） 纖維蛋白降解產(chǎn)物血栓形成過程纖維蛋白溶解與抗纖溶鏈激酶：間接激活纖溶酶 鏈激酶纖溶酶原復(fù)合物 尿激酶：直接激活纖溶酶原 t-PA: 選擇性纖維蛋白溶栓藥 給藥途徑:靜脈給藥 t1/2:5-10min對抗：氨 甲 環(huán) 酸 ：競爭性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合 凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體纖溶酶纖維蛋白（原）賴氨酸-精氨酸鍵裂解可溶性小肽血栓形成過程纖維蛋白溶解與抗纖溶D-二聚體：D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。 當(dāng)纖維蛋白凝結(jié)塊(fibrin clot)形成時，在tPA的存在下, 纖溶酶原激活轉(zhuǎn)化為纖溶酶, 纖維蛋白溶解過程開始, 纖溶酶降解纖維蛋白凝結(jié)塊形成各種