藥品注冊標準修改的要求PPT學習教案

1、會計學1藥品注冊標準修改的要求藥品注冊標準修改的要求1.1.國家藥品標準的定義國家藥品標準的定義國家藥品標準國家藥品標準國家為保證藥品質量所制訂的質量指標、檢驗方法以及生產工藝等的技術要求，包括國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的中華人民共和國藥典、藥品注冊標準和其他藥品標準。藥品注冊標準藥品注冊標準國家藥品監(jiān)督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。一、國家藥品標準狀況與注冊標準現狀一、國家藥品標準狀況與注冊標準現狀第1頁/共41頁2.2.現有中成藥國家標準的狀況現有中成藥國家標準的狀況中國藥典一部（1953年版起各版）衛(wèi)生部藥品標準：中藥成方制劑120冊，4052

2、個品種國家中成藥匯編（2002年，1518個試行標準）衛(wèi)生部藥品標準：藏、蒙、維藥分冊SFDA藥品轉正標準（1100多）SFDA藥品試行標準其他第2頁/共41頁3.3. 中成藥注冊標準的現狀中成藥注冊標準的現狀不同企業(yè)的同品種標準差別大質量控制水平差別大注冊標準情況尚難于統(tǒng)計有的品種執(zhí)行標準不明確第3頁/共41頁4.4. 執(zhí)行標準的遷移執(zhí)行標準的遷移國家食品藥品監(jiān)督管理局公告2010年第43號“關于實施中國藥典2010年版有關事宜的公告”要求，中國藥典2010年版一部收載品種自動執(zhí)行中國藥典2010版標準。第4頁/共41頁二、質量標準修改的總體要求二、質量標準修改的總體要求1、中藥質量標準的項

3、目編號項目備注1名稱2漢語拼音說明書3處方4制法說明書5性狀6鑒別7檢查8含量測定9功能主治說明書10規(guī)格說明書11用法用量說明書12貯藏說明書13制劑原料藥14附注第5頁/共41頁2、質量標準檢驗項目的修訂2.1性狀 本品硬膠囊，內容物為灰褐色至棕褐色的顆粒；氣香，味微苦 本品硬膠囊，內容物為灰褐色至棕褐色的顆粒和粉末；氣香，味微苦第6頁/共41頁2、質量標準檢驗項目的修訂2.2 鑒別修改鑒別方法和內容刪除標準內容增加鑒別內容婦炎康復片原標準企業(yè)注冊標準鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2陳皮（對照藥材），TLC陳皮（對照品），TLC3黃芪（對照藥材），TLC黃芪（對照藥材），TLC4柴胡（對照藥材），

4、TLC5赤芍（芍藥苷對照品）， TLC第7頁/共41頁2、質量標準檢驗項目的修訂2.3 檢查修改或增加檢查內容例：注射劑【檢查】裝量、可見異物、不溶性微粒、有關物質（蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子）、無菌、熱源或細菌內毒素色澤、澄明度、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體量異常毒性、溶血試驗、刺激性試驗、過敏試驗第8頁/共41頁2、質量標準檢驗項目的修訂2.4 含量測定修改含量測定方法和指標增加含量測定內容例： 修改或增加【含量測定】指標標準原標準現注冊標準要求黃藤素片鹽酸巴馬汀，重量法每片含鹽酸巴馬汀（C21H21O4N*HCL*3H2O)應為標示量的90.0%110.0%鹽酸巴馬汀，

5、HPLC每片含鹽酸巴馬?。–21H21O4N*HCL應為標示量的90.0%110.0%XXX膠囊無HPLC法，芍藥苷1.0mg/粒第9頁/共41頁3、關聯變更項目導致質量標準修訂變更工藝、輔料變更規(guī)格貯存條件其他：如處方、名稱第10頁/共41頁三、質量標準修訂的具體技術要求三、質量標準修訂的具體技術要求1 1、質量標準修訂的研究、質量標準修訂的研究修訂的目的和必要性中藥新藥研究的技術要求已上市中藥變更研究指導原則中藥注射劑研究基本技術要求第11頁/共41頁2 2、性狀變更的要求、性狀變更的要求應按顏色、外形、氣味依次描述顏色描述可根據實際情況規(guī)定一定幅度變更應與實際情況相符，色差等變化不應過大

6、 本品硬膠囊，內容物為灰褐色至棕褐色的顆粒；氣香，味微苦 、咸 本品硬膠囊，內容物為灰棕色至灰褐色帶白點及黃點的顆粒和粉末；氣香，味微苦、咸第12頁/共41頁3 3、鑒別項修訂的要求、鑒別項修訂的要求3.1 鑒別方法新增鑒別方法應結合制劑情況研究制定方法要求專屬性強、靈敏度高、重現性好胃康靈膠囊原標準現注冊標準要求鑒別（1）化學定性反應（2）甘草，TLC（甘草次酸對照品）（1）甘草，TLC（甘草次酸對照品）（2）延胡索，TLC，（對照藥材）（3）三七，TLC，(人參皂苷Rg1和三七皂苷R1對照品、對照藥材）含量測定無HPLC法，芍藥苷1.0mg/粒第13頁/共41頁3 3、鑒別項修訂的要求、鑒

7、別項修訂的要求3.2 鑒別內容修訂或增加一般不應因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不建立鑒別方法婦康寧片原標準現注冊標準要求鑒別1-香附（香附酮）TLC鑒別2-當歸（對照藥材） TLC鑒別3-三七（對照藥材） TLC鑒別4-益母草（鹽酸水蘇堿） TLC鑒別檢查制劑通則制劑通則含量測定HPLC，芍藥苷,1.5mg/片第14頁/共41頁3 3、鑒別項修訂的要求、鑒別項修訂的要求3.3 刪除鑒別內容 例： XXXX膠囊標準內容國家局藥品標準企業(yè)申請鑒別1顯微鑒別香附（香附酮）TLC鑒別2化學反應-3化學反應化學反應4白芍（芍藥苷），TLC白芍（芍藥苷），TLC5淫羊藿（淫羊藿苷），TLC淫羊藿（淫

8、羊藿苷），TLC6黃芪（黃芪甲苷），TLC黃芪（黃芪甲苷），TLC第15頁/共41頁4 4、檢查項修訂的要求、檢查項修訂的要求4.1 未列入標準的檢查內容 對含有朱砂、雄黃等制劑的重金屬、砷鹽的檢查要求例如：XXX片 研究資料提供的重金屬和砷鹽的檢查研究數據說明重金屬和砷鹽的含量分別低于10ppm和2ppm。 本品處方含有重金屬，每片含朱砂(HgS)1.5mg，每片含重金屬的量1.29mg，相當于重金屬含量430ppm第16頁/共41頁4 4、檢查項修訂的要求、檢查項修訂的要求4.2 制劑的特殊檢查安全性相關的檢查-毒性分成的限量含有毒性藥材，如川烏、草烏（烏頭生物堿）、馬錢子（士的寧）、千里

9、光（吡咯里西啶類生物堿）、山豆根（金雀花堿等）含有被污染的有毒成分。如黃曲霉素、農藥殘留含有新被發(fā)現的有害物質。如馬兜鈴酸和含馬兜鈴酸的藥材、銀杏葉酚酸類成分第17頁/共41頁4 4、檢查項修訂的要求、檢查項修訂的要求4.2 制劑的特殊檢查雜質檢查例：黃藤素片中的鹽酸小檗堿限量【檢查】鹽酸小檗堿 根據標準擬定方法計算，本品標準限定鹽酸小檗堿的量應為每片不超過20mg。 制劑每片含有黃藤素為100mg。 原料藥黃藤素中鹽酸巴馬汀含量應在90%以上。第18頁/共41頁4 4、檢查項修訂的要求、檢查項修訂的要求4.3 注射劑的檢查有關物質（中國藥典2010年版一部附錄IX S) 有關雜質指紋圖譜標準

10、圖譜第19頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.1 原有含量測定方法的修訂容量法變更為色譜法例：益母草片【含量測定】 容量法測定鹽酸水蘇堿含量【規(guī)格】每片含鹽酸水蘇堿15mg（容量法測定）【制法】采用益母草浸膏中鹽酸水蘇堿的含量（容量測定）控制投料量 -容量法測定的含量數值作為投料的依據。 修訂標準增加HPLC測定鹽酸水蘇堿單一成分的含量測定方法。第20頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.2 原有含量測定方法的比較研究含量限度調整應提供不同方法測定的比較研究數據含量限度應在合理的范圍內炎立消膠囊原標準企業(yè)注冊標準含量測定1分光光度法，總

11、原兒茶酸3,4-二羥基苯乙醇和3,4-二羥基苯甲酸按原兒茶酸計2.0mg/粒分光光度法，總原兒茶酸 3,4-二羥基苯乙醇和3,4-二羥基苯甲酸按原兒茶酸計2.0mg/粒2- HPLC，原兒茶酸 原兒茶酸含量0.2mg/粒第21頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.3 增加含量測定內容參照新藥的質量標準要求，合理考慮處方、工藝因素 例 XXX顆粒 【處方】 百部332g、紫苑250g、前胡250g、桔梗250g、僵蠶187、蟬蛻125g、苦杏仁187、蘆根250g、麻黃125g 【制法】以上十味，百部、前胡、麻黃、苦杏仁加70%乙醇回流二次，。合并提取液，過濾，濾液減

12、壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.151.25（50）的稠膏。 紫苑等其余六味加水煎煮二次。，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.031.05（50）的清膏，加入乙醇使含醇量達60%，靜置，上清液回收乙醇并濃縮至稠膏，合并，加入適量輔料，制粒，干燥，制成1000g 【含量測定】HPLC，鹽酸麻黃堿，2.3mg/袋第22頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.3 增加含量測定內容多指標含量測定的可能性 例 XXX片 【處方 制法】 骨碎補28g、段自然銅14 g、土鱉蟲14 g、三七14 g、血竭14 g、黃芪28 g、枳殼28 g、烏藥14 g、馬錢子（制）10 g

13、、細辛7 g、羌活7 g、獨活7 g、狗脊14 g、蒺藜14 g、 、朱砂7g等二十味，生藥粉直接壓片，制成1000片 【鑒別】（1）顯微鑒別：（2）骨碎補、枳殼的TLC鑒別（柚皮苷對照品）法:(3)馬錢子的TLC鑒別（士的寧對照品） 【含量測定】TLCsHPLC， 每片含馬錢子以士的寧計，應為0.08-0.25mg；（ TLCs） 每片含馬錢子以士的寧計，應為0.12-0.22mg；（ HPLC ）。 應增加的含量測定內容應增加的含量測定內容第23頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.4 對含量限度的要求應符合實際情況 例 XXX顆粒 HPLC法測定鹽酸麻黃堿的含

14、量測定方法。 含量限度依據：十批次樣品的含量在2.82mg/袋5.0mg/袋，平均含測結果為3.85mg/袋，含量最低批次為2.82mg/袋 申請人擬定含量限度：每袋含麻黃堿以鹽酸麻黃堿（C10H15NO*HCL）計，不得少于2.30mg 建議提高為：本品每袋含麻黃堿以鹽酸麻黃堿（C10H15NO*HCL）計，不得少于3.50mg 第24頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.4 對含量限度的要求考慮指標成分特點 例 XXX丸 按照處方量計算,每丸含有朱砂為80mg。含量測定方法：朱砂容量法，為硫化汞（HgS)的含量測定。含量限度：本品每丸含朱砂以硫化汞（HgS)計，

15、小丸應為7090mg。 第25頁/共41頁5 5、含量測定項修訂的要求、含量測定項修訂的要求5.4 對含量限度的要求考慮標準要求 例 XXX片，規(guī)格：每片重0.15g（含野黃芩苷27mg） 含量測定方法：野黃芩苷，HPLC法。 本品每片含燈盞花素以野黃芩苷計，應為標示量得到90.0%110.0%。 第26頁/共41頁四、質量標準修訂的問題分析四、質量標準修訂的問題分析1 1、關聯變更申請質量標準應按要求研究提高、關聯變更申請質量標準應按要求研究提高1.11.1研究申報項目未對質量標準進行必要的研究完善例：XXX片，申請增加薄膜衣片規(guī)格XXX片原標準企業(yè)申報注冊標準鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2理化鑒

16、別理化鑒別3-4-檢查制劑通則制劑通則含量測定-第27頁/共41頁1 1、關聯變更申請質量標準應按要求研究提高、關聯變更申請質量標準應按要求研究提高1.21.2比較研究用質量標準不能說明兩種物質的一致性例：XXX膠囊，申請技術轉讓XXX膠囊原標準企業(yè)申報注冊標準鑒別1顯微鑒別顯微鑒別2理化鑒別理化鑒別3-4-檢查制劑通則制劑通則含量測定-第28頁/共41頁2 2、注射劑質量標準應按國家有關要求提高、注射劑質量標準應按國家有關要求提高中藥注射劑研究的基本技術要求例：中藥注射劑“XXX注射液”質量標準修訂企業(yè)原標準企業(yè)原標準企業(yè)申請修訂的內容企業(yè)申請修訂的內容企業(yè)提供的研究內容企業(yè)提供的研究內容鑒

17、別和含量測定的指標均為阿魏酸。檢查:pH、裝量、熱原、無菌和可見異物的檢查。含量測定：每支（2ml）含阿魏酸不得少于15.0ug。（1）滅菌條件由原來的115*35分鐘的程序，變更為116 *40分鐘的程序。（2）提取純化工藝變化。（3）調節(jié)pH至7.0為調pH7.67.8.（1）F0值的考察。（2）提取純化工藝變化依據不足。（3）滅菌造成pH降低過下限。第29頁/共41頁3 3、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致3.1檢查方法應符合法定標準的規(guī)范例：XXX陰道泡騰片質量標準中的【檢查】發(fā)泡量制劑通則規(guī)定發(fā)泡量檢查法制劑通則規(guī)定發(fā)泡量檢查法企業(yè)原標準企業(yè)

18、原標準企業(yè)申請企業(yè)申請 除另有規(guī)定外，取25ml具塞刻度試管（內徑1.5cm）10支，各精密加水2ml，置36 38 水浴中5分鐘后，各管中分別投入供試品1片，密塞，20分鐘內觀察最大發(fā)泡量的體積，平均發(fā)泡體積應不少于6ml，且少于4ml的不得超過2片。，各精密加水2ml，。，各精密加水5ml，。第30頁/共41頁3 3、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致3.2檢查限度應符合制劑通則要求例：XXX栓申請延長檢查項中的融變時限制劑通則規(guī)定融變時限檢查法制劑通則規(guī)定融變時限檢查法企業(yè)原標準企業(yè)原標準企業(yè)申請企業(yè)申請 脂肪性基質的栓劑3粒均應在30分鐘內完全融

19、化、軟化或觸壓時無硬心； 水溶性基質的栓劑3粒均應在60分鐘內全部溶解。應在120分鐘內完全溶解。應在180分鐘內完全溶解.第31頁/共41頁3 3、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致、檢驗方法應與法定標準的要求和規(guī)范一致3.3檢查內容應符合一般規(guī)定例：XXX顆粒的重金屬限量的檢查制劑通則一般規(guī)定制劑通則一般規(guī)定企業(yè)檢驗結果企業(yè)檢驗結果企業(yè)申請標準企業(yè)申請標準 重金屬低于10ppm30ppm未列入重金屬限量檢查第32頁/共41頁4 4、修訂標準應符合質量控制性的要求、修訂標準應符合質量控制性的要求4.1刪除國家標準中具專屬性鑒別項內容理由應充分例：XXX膠囊的標準中韭菜子的TLC鑒別企業(yè)要求

20、刪除或修改的理由企業(yè)要求刪除或修改的理由企業(yè)研究改進方面企業(yè)研究改進方面修訂標準內容修訂標準內容 重現性不好； 特征斑點不清楚。對照藥材的制備方法；展開系統(tǒng)改進；改變檢視方法。新方法分離度好、陰性無干擾，與對照藥材特征一致。第33頁/共41頁4 4、修訂標準應符合質量控制性的要求、修訂標準應符合質量控制性的要求4.2毒性成分的限量檢查方法和限度應合理例：XXX片的烏頭堿限量【檢查】取樣量：30片，提取后乙醇溶液2ml作為供試品溶液。 烏頭堿對照品溶液 每1ml含1mg。 薄層色譜法上樣量：供試品溶液10ul、對照品溶液2ul 檢查限量：每片含有烏頭堿不超過13.3ug。-口服0.2mg烏頭堿就會令人中毒，致死量：34mg第34頁/共41頁4 4、修訂標準應符合質量控制性的要求、修訂標準應符合質量控制性的要求4.3擬定含量測定限度應合理 申請降低含量測定限度的理由應充分、合理例：XXX顆粒的含量限度降低的申請企業(yè)要求降低限度的理由企業(yè)要求降低限度