基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)腫瘤化學(xué)治療講課PPT課件

1、化療概述概念 腫瘤化學(xué)治療應(yīng)用抗癌藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種全身的治療手段。與適于局限性腫瘤的腫瘤外科學(xué)和放射學(xué)有著本質(zhì)的不同，是腫瘤綜合治療重要手段之一。第1頁/共48頁化療概述發(fā)展里程 腫瘤化療起于40年代：氮芥應(yīng)用為開端 葉酸拮抗劑及更多抗癌藥物的研究開發(fā) 兒童白血病的暫時緩解 ALL,NHL和絨癌的治愈 實體瘤療效的確立 輔助化療概念的形成 綜合治療的概念在臨床上廣泛實踐第2頁/共48頁化療概述發(fā)展現(xiàn)狀 不斷更新抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)知識，在減少藥物毒性，提高療效取得極大進步 發(fā)現(xiàn)作用機制完全不同的新藥：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，腫瘤成熟誘導(dǎo)分化劑，腫瘤血管生成抑制因子，G-CSF等 腫瘤

2、生物學(xué)特性的進一步認(rèn)識，綜合治療模式的進一步應(yīng)用第3頁/共48頁化療概述適應(yīng)證 全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分兒童惡性腫瘤的主要治療手段 已有轉(zhuǎn)移播散的晚期病人的姑息治療 清除亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶輔助治療第4頁/共48頁化療概述療效現(xiàn)狀 單用化療可能治愈的腫瘤：ALL, Burkitts 淋巴瘤, HD, 生殖細(xì)胞腫瘤等。 輔助化療能提高生存，減少手術(shù)和放射范圍：乳癌，成骨肉瘤，胃腸癌等 化療有效但不能治愈：膀胱癌，宮頸癌等 晚期階段化療效果很差的腫瘤：腎癌，胰腺癌，惡黑等第5頁/共48頁腫瘤化療的基本概念及理論 腫瘤生物學(xué)概念 抗腫瘤藥物的分類和作用機理 腫瘤化學(xué)治療的臨床目的 抗腫瘤藥物的不

3、良反應(yīng)第6頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念細(xì)胞周期動力學(xué) 細(xì)胞周期：細(xì)胞分裂的全過程,常規(guī)分為4個期 MG1 S G2， G0 不同腫瘤的細(xì)胞周期時間不同第7頁/共48頁細(xì)胞增殖周期 G1 DNA合成前期 S DNA合成期 M G2 DNA合成后期 G2 M 有絲分裂期 G1 G0 G0 靜止期 S 第8頁/共48頁周期特異性/時相特異性藥物 100 S S S 細(xì) 胞 存 活 R R R 率 % A 劑量 B 劑量 C 劑量 S: 增殖緩慢(正常細(xì)胞) R: 增殖迅速(如腫瘤細(xì)胞)第9頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念組織生長動力學(xué) 腫瘤的生長不是完全自主的，也不是持續(xù)不變的，它隨腫瘤的體積大小變化并與血

4、供和腫瘤細(xì)胞脫失有關(guān)，因而無論在空間和時間上都不是均一的。第10頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念組織生長動力學(xué) 增殖比率：腫瘤中處于細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分?jǐn)?shù) 增殖比率越高，化療越敏感 有效的治療減少增殖部分細(xì)胞，G0期細(xì)胞重新進入增殖部分 第11頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念組織生長動力學(xué)倍增時間：腫瘤增大一倍所需要的時間（Gompertzian曲線）腫瘤倍增時間隨腫瘤的增長而延長治療開始時，倍增時間越短，首次化療效果越好第12頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念組織生長動力學(xué) 非增殖群 增殖群非克隆形成部分 生長部分克隆形成部分(G0)第13頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念腫瘤細(xì)胞的脫失 血供不足、

5、子代細(xì)胞遺傳變異、腫瘤表面細(xì)胞脫落腫瘤細(xì)胞脫失 與正常組織不同，腫瘤生長都大于脫失，結(jié)果是腫瘤進展 不同的腫瘤之間，脫失的大小不一樣。脫失大，進展慢，脫失小，進展快第14頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念腫瘤細(xì)胞殺傷與劑量的關(guān)系 多數(shù)常用化療藥物劑量與腫瘤細(xì)胞的殺傷呈線性關(guān)系 每次只能殺傷一定比例而不是一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，所以需要多程治療才能殺滅腫瘤 (一級動力學(xué) 劑量上小的改變可能導(dǎo)致生存上的大的后果 臨床上的完全緩解不等于治愈第15頁/共48頁腫瘤細(xì)胞負(fù)荷 死亡 1 12 2 1kg 腫 瘤 9 9 1CM 臨床可診斷水平 細(xì) 胞 6 6 1mm 總 數(shù) 3 3 (log 10) 0 0 1 10

6、 0 2 20 0 3 30 0 4 40 0 倍增次數(shù)第16頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念腫瘤細(xì)胞的耐藥機制 腫瘤細(xì)胞位于多數(shù)藥物達(dá)不到的中樞或睪丸 假抗藥現(xiàn)象：吸收不全、代謝或排泄過快、活性轉(zhuǎn)化不能 腫瘤細(xì)胞遺傳和生化方面的改變：自發(fā)變異 腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象：細(xì)胞表面P-170糖蛋白表達(dá) 腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性第17頁/共48頁腫瘤生物學(xué)概念微小病灶化療的理論根據(jù) 腫瘤越小越易被化療治愈 藥物更容易進入微小病灶的細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞增殖比例高，對化療更敏感 宿主免疫抑制輕 正常細(xì)胞對藥物毒性耐受更好 有可能降低耐藥變異的數(shù)量第18頁/共48頁抗腫瘤藥物的分類 烷化劑 抗代謝類 抗腫瘤抗生素 植物堿類 雜

7、類 激素類第19頁/共48頁 嘌嘌呤呤合合成成 嘧嘧啶啶合合成成 6 6M MP P，6 6T TG G H HU U(抑制嘌呤環(huán)的合成和核苷酸的轉(zhuǎn)變) 核核苷苷酸酸 (抑制核苷酸還原酶) M MT TX X 5 5- -F FU U(抑制嘌呤環(huán)合成和dTMP合成) 脫脫氧氧核核苷苷酸酸 (抑制dTMP合成) A Ar ra a- -C C B BL LM M (抑制DNA多聚酶) D DN NA A (損傷DNA并阻礙修復(fù))烷烷化化劑劑，D DD DP P，亞亞硝硝脲脲類類 A AD DR R, ,D DN NA A, ,A Ac ct t- -D D (與DNA交叉連結(jié)) R RN NA

8、A (嵌入DNA，抑制RNA合成) L L- -A AS SP P 蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成 紫紫杉杉醇醇類類 (使L門冬酰胺水解) (抑制微管解聚) 長長春春堿堿類類 有有絲絲分分裂裂 (抑制微管聚合)抗腫瘤藥物的作用機制第20頁/共48頁化療藥物與細(xì)胞周期動力學(xué)關(guān)系 M G2 G1 G0 CTX,IFO,ADR, DDP,MMC,Act-D S G1 S G2 M G1 G0L-asp Ara-c BLM VDS 5-Fu VP-16 VLB MTX VM-26 VCR 6-MP Taxol第21頁/共48頁抗腫瘤藥物烷化劑 氮芥類：環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美

9、發(fā)蘭） 亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸鈉；馬利蘭 三嗪類：氮烯咪胺 乙烯亞胺類：噻替派第22頁/共48頁抗腫瘤藥物烷化劑 具有或通過有活性的反應(yīng)基團與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中富電子基團形成共價鍵，引起單股或雙股DNA斷裂，影響DNA的轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因突變或致癌。第23頁/共48頁抗腫瘤藥物烷化劑 烷化劑作用于已經(jīng)形成的核酸，對增殖和非增殖細(xì)胞都有很強的毒性，對生長緩慢的腫瘤具有重要作用，量效曲線陡峻，適宜大劑量加骨髓解救方案。 引起深而長的造血系統(tǒng)毒性是其特點。還可引起無月經(jīng)，無精癥和不育癥，甚至致癌。第24頁/共48頁抗腫瘤藥物抗代謝類 葉酸拮抗劑：甲氨碟呤

10、嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福祿，氟鐵龍 胞苷類：阿糖胞苷，健擇 嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤第25頁/共48頁抗腫瘤藥物抗代謝類 和正常代謝物競爭合成過程中或調(diào)節(jié)部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前體物質(zhì) 主要干擾核酸的合成，對非增殖細(xì)胞作用很小，S期細(xì)胞作用最大。臨床所給藥物水平可以抑制酶活性，劑量提高曲線變平。 對干細(xì)胞無作用，骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。第26頁/共48頁抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類：柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔紅霉素 蒽琨環(huán)嵌入DNA堿基中，DNA單鏈或雙鏈，產(chǎn)生自由基。對細(xì)胞周期都有作用，最強是S期和G2期。

11、 靜脈給藥，與蛋白和組織結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，三室模型，終末半衰期24-48小時，肝臟代謝，膽道排泄。第27頁/共48頁抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類的劑量限制性毒性是心臟毒性，阿霉素累計劑量 達(dá)到550/M2時，充血性心力衰竭發(fā)生率1-4%。過去縱隔放療、高血壓、同時應(yīng)用CTX可以增加此毒性。 常用監(jiān)測心毒方法是心血池掃描或心臟B超，觀察左心室射血指數(shù)的變化。 適應(yīng)癥；廣譜抗腫瘤藥物，柔紅霉素，去甲氧柔紅霉素用于白血病，其他用于NHL、乳癌、SCLC等。第28頁/共48頁抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素 其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素 博萊霉素可以引起肺纖維化，累計劑量第29頁/共48頁抗腫瘤藥物植

12、物堿類 長春花堿類：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺，失碳長春花堿 與微管蛋白結(jié)合，使之不能結(jié)合，細(xì)胞分裂停止在中期。 靜脈注射，與蛋白結(jié)合，半衰期20-30小時，經(jīng)膽道排泄。 常見毒性是神經(jīng)毒性和骨髓毒性， 適應(yīng)癥：ALL,睪丸腫瘤,NSCLC等第30頁/共48頁抗腫瘤藥物植物堿類 鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II，使DNA斷裂，有絲分裂停止在中期 多為靜脈給藥，口服吸收差異很大，40-50%由腎臟排出。 主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。 適應(yīng)癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL第31頁/共48頁抗腫瘤藥物植物堿類 紫杉類：紫杉醇，紫杉特

13、爾 紫杉類 阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂。 藥物代謝 副作用：骨髓抑制較輕，常見神經(jīng)毒性，助溶劑引起過敏，需要預(yù)防性處理 適應(yīng)癥：新型抗腫瘤藥物，NSCLC，乳腺癌第32頁/共48頁抗腫瘤藥物植物堿類 喜樹堿類：CPT-11，Topotecan 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑DNA合成和復(fù)制 藥物代謝：細(xì)胞內(nèi)活化，99%經(jīng)尿排泄， 藥半衰期為30-75分鐘 副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡心，嘔吐 適應(yīng)癥：腸癌第33頁/共48頁抗腫瘤藥物雜類 鉑類：順鉑，卡鉑，樂鉑，草酸鉑 作用機制與烷化劑相同，順鉑帶有雙功能活性基團，與DNA交叉連接，干擾DNA的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞周期非特異性藥

14、物，G1期作用最強。 靜脈給藥，也可以胸腹腔給藥。與蛋白結(jié)合，活性（游離性）藥物清除很快，由腎臟排除。利尿措施有利藥物排泄。第34頁/共48頁抗腫瘤藥物植物堿類 鉑類副作用：PDD劑量限制性毒性為腎臟損傷，主要是腎小管損傷。大劑量使用時需要高滲鹽水和利尿措施。還有耳毒性和周圍神經(jīng)毒性；嘔吐較重，但骨髓抑制較輕。 適應(yīng)癥：常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。第35頁/共48頁抗腫瘤藥物激素類 雌激素受體拮抗劑：TAM，法樂通 芳香化酶抑制劑：蘭特隆，瑞寧得，來曲唑 促性腺激素釋放激素同類物：戈舍瑞林，亮丙瑞林 孕激素類：甲羥孕酮，甲地孕酮 雌激素類：雌激素第36頁/共48頁抗腫瘤

15、藥物的不良反應(yīng)和處理 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 心臟毒性 肝腎毒性 神經(jīng)毒性 皮膚毛發(fā) 第二癌 不育 生長發(fā)育障礙或遲緩第37頁/共48頁不良反應(yīng)骨髓抑制 血WBC的下降：感染，抗菌治療，G-CSF的應(yīng)用 血RBC的下降：貧血，輸注RBC，Epo的應(yīng)用 血小板下降：出血，輸注血小板第38頁/共48頁不良反應(yīng)消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐：5HT3受體拮抗劑 口腔潰瘍：漱口，抗菌治療 腹瀉、腹痛：抗菌治療、水電解質(zhì)平衡第39頁/共48頁聯(lián)合化療的原則 藥物的作用的機理不同 藥物作用的周期、時相不同 藥物的不良反應(yīng)盡量不要疊加 最重要的是要應(yīng)用的聯(lián)合化療方案經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗證明其有效性第40頁/共48頁化學(xué)

16、治療目的根治性化療 根治性化療（Curative Chemotherapy） 輔助性化療（Adjuvant Chemotherapy） 新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy） 姑息性化療（Palliative Chemotherapy） 研究性化療（Investigative Chemotherapy）第41頁/共48頁根治性化療 適用于化療可能治愈的腫瘤 選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 足療程，足劑量 不要隨意延長化療間隔第42頁/共48頁腫瘤對藥物的反應(yīng) 無效 早期復(fù)發(fā) 晚期復(fù)發(fā) 體 1012內(nèi) (1kg) 腫 109 臨床檢出水平瘤 (1g)細(xì) 106 長期緩解胞 (1mg)數(shù) 103 宿主免疫清除目 (1ug) 1 誘導(dǎo) 鞏固 維持 根治 第43頁/共48頁輔助性化療 根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，是根治性治療的一部分。 術(shù)后盡早開始化療 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案 乳腺癌，成骨肉瘤，結(jié)腸癌，兒