注射用奧沙利鉑說明書

1、50mg100mg2007年2月20日2007年4月6日2007年1月25日2007年1月25日2007年8月8日2007年8月8日2010年2月11日2010年2月11日2010年9月11日2010年9月11日2013年3月12日2013年3月12日核準日期：2007 年 1 月 10 日 修改日期：注射用奧沙利鉑說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用 警告注射用奧沙利鉑曾有報道過敏反應，可能在用藥后幾分鐘內發(fā)生，腎上腺素，糖皮質激素和抗組 胺藥可用于減輕癥狀。詳見【不良反應】和【注意事項】?！舅幤访Q】 通用名：注射用奧沙利鉑 商品名：樂沙定® ELOXATIN® 英

2、文名：Oxaliplatin for Injection 漢語拼音：Zhusheyong Aoshalibo【成份】 本品主要成份為：奧沙利鉑其化學名稱是： （1R,2R）-（1,2-環(huán)己烷二胺-N，N）乙二酸（2-）-O,O 絡鉑 化學結構式：ONH2OPtNH2OO分子式 ： C8H14N2O4Pt 分子量 ： 397.3 輔料：水合乳糖，注射用水【性狀】 白色至類白色的凍干塊狀物或粉末?！具m應癥】與 5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯合應用于：-轉移性結直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的 III 期（Dukes C 期）結腸癌的輔助治療。26 / 27-不適合手術切除或局部治療

3、的局部晚期和轉移的肝細胞癌（HCC）的治療?！疽?guī)格】（1）50mg；（2） 0.1g【用法用量】 推薦劑量： 限成人使用輔助治療結腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為 85 mg/m2（靜脈滴注）每 2 周重復一次，共 12 個周 期（6 個月）。治療轉移性結直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為 85 mg/m2（靜脈滴注）每 2 周重復一次，或 130 mg/m2（靜脈滴注）每 3 周重復一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應，或遵醫(yī) 囑使用。治療不可手術切除的肝細胞癌時，在奧沙利鉑聯合 5-氟尿嘧啶和亞葉酸 FOLFOX4 方案中， 奧沙利鉑的推薦劑量為 85 mg/m2（靜脈滴注）每 2 周重復一

4、次，直至疾病進展或出現不可接受 的毒性反應。（見【臨床試驗】）奧沙利鉑主要用于以 5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎的聯合方案中。在雙周重復治療方案中，5- 氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說 明書。奧沙利鉑應按照患者的耐受程度進行劑量調整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注 意事項”）。高危人群： 腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每 2 周靜脈輸注 2 小時，最多12 個周期）聯合 5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進行評估，未 發(fā)現奧沙利鉑對腎功能有進一步的影響。在患者群之間的安全

5、性數據相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度 及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為 4、6 和 3 個周期；腎功能正常的患者的暴露 持續(xù)時間則為 9 個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應而終止治療。嚴重腎功 能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至 65mg/m2。腎功能正?；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為 85mg/m2；嚴重腎臟功 能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應降低至 65mg/m2（見【注意事項】中“特殊警告和特殊 使用注意事項”）。肝功能受損者在一項 I 期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些

6、 患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù) 2 小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴重），均將給 藥劑量增加到 130 mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴重程度和類型為奧沙利鉑應用中所預 期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關性。在肝臟功能受損程度不同的 各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調整。老年患者對于年齡超過 65 歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與 5-氟尿嘧啶（5-FU）聯合應用，都未見 嚴重毒性反應增加。因此，對于老年患者，不需特殊

7、的劑量調整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。 奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于 5%葡萄糖溶液 250-500ml 中（以便達到 0.2mg/ml 及以上的濃度），通過外 周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在 5葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注 26 小時。奧沙利 鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用 Y 型輸液管連接器同時給予，置 Y 形管于緊靠靜脈穿刺端, 但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用 5葡萄糖等 滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在 5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導奧沙利鉑必須在使用前

8、配制和進一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明與其他細胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。操作指導醫(yī)務人員和護士在處置這一細胞毒藥物時，在每一個步驟都應謹慎操作，以保證自己和周 圍環(huán)境的安全。細胞毒藥物注射溶液的配制必須由經過專業(yè)訓練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進行， 以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。 在這一區(qū)域內禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性 消毒手套，工作臺要有防護罩，廢棄物應有專門的置放容器。患者的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。

9、 懷孕婦女應避免接觸細胞毒藥物。任何打破的容器，必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應在貼有標簽的硬質容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。 如果奧沙利鉑粉末、復溶物或溶液接觸到皮膚或黏膜，應立即用大量的水沖洗。使用時的特殊注意事項l不得使用含鋁的注射材料。l未經稀釋不得使用。l不得用鹽溶液配制或稀釋本品。l不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用，（特別是 5-氟尿嘧啶、堿性溶液、 氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。l輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。l只能使用推薦的溶劑（見后）。l如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應該按照法規(guī)要求對危險品的處理原 則進行銷毀

10、。溶液的配制l配制溶液時應使用注射用水或 5%葡萄糖溶液。l50mg 包裝需加入 10ml 溶劑，使奧沙利鉑濃度達到 5.0mg/ml。l100 mg 包裝需加入 20ml 溶劑，使奧沙利鉑濃度達到 5.0mg/ml。 從微生物學和化學角度，配制的溶液必須立即用 5%葡萄糖溶液稀釋。 使用前應檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。 本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用 250500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀釋成 0.2mg/ml 以上濃度 的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學穩(wěn)定性在 2到 8之間可保持 24 小時。 從微生物學

11、角度看，此溶液應立即使用。 如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在 28之間不應超過 24 小時，除非稀釋是在可控、確認無菌的條件下進行。 使用前應檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。 本品為單次使用，任何剩余的溶液應丟棄掉。 不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應用時不需要預先水化。奧沙利鉑用 250500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀釋成 0.2mg/ml 及以上濃度的溶液，必須通過 外周或中央靜脈滴注 2-6 小時。當奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應先于 5-氟尿嘧啶使用。 廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，

12、必須按照細胞毒藥物的標準醫(yī) 院程序和毒性廢棄物處理的現行法律規(guī)定進行銷毀?！静涣挤磻繆W沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為：胃腸道（腹 瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細胞減少、血小板減少）以及神經系統(tǒng)反應（急 性、劑量累積性、外周感覺神經病變）?？傮w上，這些不良反應在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯 合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。結直腸癌表1-3列出的不良反應發(fā)生率數據來自轉移性結直腸癌治療和結腸癌輔助治療的臨床研究（奧 沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經驗。表1中顯示

13、的不良反應發(fā)生率是采用下列標準定義的： 很常見（10%）、常見（1%且 10%），不常見（0.1%且1%）、少見（0.01%且0.1%）、極少見（0.01%）、未知（無法從已 知數據中評估）。表1 - 轉移性結直腸癌治療和結腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應總結根據系統(tǒng)器官分類的不良反應很常見常見不常見少見給藥部位情況注射部位反應 +滲漏也可能引起局部疼痛和炎癥，后者可能很嚴重并引起包括壞疽在內的并發(fā)癥，尤其是當奧沙利鉑通過外周靜脈途徑輸注時（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。已有報道注射部位反應包括局部疼痛、發(fā)紅、腫脹和血栓形成。自主神經系統(tǒng)異常面色潮紅全身異常*發(fā)熱+、

14、 疲勞、 寒戰(zhàn)體重減輕 （ 轉移癌治 （震顫）+、過敏/過敏療）性反應+、 無力、疼痛、 體重增加 （輔助治療）+ 很常見過敏反應例如：皮疹（尤其是蕁麻疹）、結膜炎、鼻炎。常見過敏反應包括支氣管痙攣、血管性水腫、低血壓、胸痛感以及過敏性休克。+ 發(fā)熱很常見，由感染（伴或不伴中性粒細胞減少性發(fā)熱）或可能的免疫機制導致。中樞以及外周神經系統(tǒng)異常*外周感覺神經病變*、頭暈、運動神經炎、假構音障礙頭痛、感覺異常、味覺性腦膜炎異常, 急性神經感覺癥狀*胃腸道異常腹瀉、惡心、嘔吐、口消化不良 、 胃食道返 腸梗阻、小腸梗阻結腸炎、包括由艱難梭腔炎/黏膜炎、流、 胃腸道出血菌引起的腹瀉、胰腺炎腹痛、便秘代謝

15、營養(yǎng)異常厭食脫水代謝性酸中毒肌肉骨骼和結締組織異常背痛（如果出現這樣的不良反應，應對罕見的 溶血進行檢查。）關節(jié)痛、骨痛血小板、出血及凝血異常鼻出血出血、血尿、深靜脈血栓 、 肺栓塞 、 直腸出 血、血栓栓塞事件、高 血壓精神異常抑郁、失眠緊張防御機制異常感染呼吸、胸部及縱隔異常呼吸困難、咳嗽鼻炎、上呼吸道感染、呃逆急性間質性肺病（有時致命）、肺纖維化*皮膚以及皮下組織異常皮膚異常皮膚剝脫（例如手足綜合征 ）、 紅斑疹 、 皮 疹、過度出汗、皮膚附 屬組織異常、脫發(fā)（5 的 患 者 ， 單 一 用 藥 時）影響其它感覺器官的異常味覺異常耳毒性耳及迷路異常：聾腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常排尿困難、尿頻和

16、排尿異常眼睛異常結膜炎、眼睛功能異常視敏度一過性減低、影響視野的異常、視神經 炎 、 短 暫 性 視 覺 喪 失（在停止治療后可逆）異常實驗室參數血液和淋巴系統(tǒng)*貧血*、中性粒細胞減少*、血小板減少*、白細 胞減少、淋巴細胞減少生化 輕中度轉氨酶和堿性磷 酸酶水平升高、膽紅素 升高、血糖異常 、LDH 升高、低鉀血癥 、肝臟 酶水平升高 （ ALT 、 AST）、血清鈉異常、低 白蛋白血癥血液和淋巴系統(tǒng)*中性粒細胞減少合并發(fā) 燒/中性粒細胞減少合并 敗血癥 （例如3/4級中 性粒細胞減少以及明確 的感染）生化 血液肌酐水平升高血液和淋巴系統(tǒng)*免疫源性溶血性貧血和 血小板減少* 詳見下面部分。*

17、 見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”。腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見報道急性腎小管壞死、急性間質性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學毒性表2 - 臨床研究中發(fā)生各級別血液毒性的患者百分率（%）奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用每兩周劑量：85 mg/m²結直腸癌轉移癌治療輔助治療所有級別3 級4 級所有級別3級4 級貧血82.23< 175.60.70.1中性粒細胞減少71.4281478.928.812.3血小板減少71.64< 177.41.50.2中性粒細胞減少合并發(fā)熱5.03.61.40.70.70.0中性粒細胞減少合并敗血癥1.10.70.41.10.60.

18、4與奧沙利鉑（130 mg/m2，每 3 周 1 次）單一給藥相比，當奧沙利鉑（85 mg/m2，每 2 周 1次）和 5-FU+/-亞葉酸聯合給藥時，貧血、中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率增加，即貧血（80 vs 60）、中性粒細胞減少癥（70 vs 15）、血小板減少癥（80 vs 40）。 當奧沙利鉑單一給藥或和 5-FU 聯合給藥時，嚴重貧血（血紅蛋白<8.0 g/dL）或血小板減少癥（血小板<50×109/L）的發(fā)生率是相似的（<5）。與奧沙利鉑單一給藥時相比，當奧沙利鉑和 5-FU 聯合給藥時，嚴重中性粒細胞減少癥（中 性粒細胞<1.0×

19、;109/L）的發(fā)生率更高（40 vs <3）。胃腸道毒性表 3 - 臨床研究中發(fā)生各級別胃腸道毒性的患者百分率（%）奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用轉移癌治療結直腸癌輔助治療每兩周劑量：85 mg/m²所有級別3 級4 級所有級別3級4 級惡心69.98< 173.74.80.3腹瀉60.89256.38.32.5嘔吐49.06147.25.30.5黏膜炎/口腔炎39.94< 142.12.80.1需要使用有效的止吐藥進行預防和/或治療。 嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶

20、聯合使用時（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注 意事項”）。另在 一項由美國國家 癌癥 研 究 所 （ NCI） 申辦 的北 美 、 多 中心 、 開放 、隨 機 對 照 研究（N9741）中，在 795 名既往未接受治療的局部晚期或轉移性結直腸癌患者中，比較了兩個試驗 性化療方案（奧沙利鉑聯合輸注 5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑+伊立替康合并用藥）與伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見【臨床試驗】）。該研究中奧沙利鉑聯合輸注 5-氟 尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應特點與其他研究相似?；谏鲜鲛D移性結直腸癌治療和結腸癌輔助治療臨床研究獲得以下更新的不良反應信息

21、： 過敏反應在上述各臨床試驗中，所有級別過敏反應的發(fā)生率為 912%，結腸癌患者中觀察到的 3/4 級 超敏反應的為 23%，包括過敏性反應和類過敏樣反應。這些過敏反應可能是致死性的，可發(fā)生 在給藥后幾分鐘內以及任何給藥周期，其性質和嚴重程度與其它鉑類化合物類似，如皮疹、蕁麻 疹、紅斑、瘙癢，罕見支氣管痙攣和低血壓。在既往未接受治療的患者中報道的超敏反應相關癥 狀是蕁麻疹、瘙癢、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、出 汗、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥。這些反應通?？梢杂脴藴实哪I上腺素、糖皮質激素、抗 組胺藥進行控制，需要停止治療。這些患者禁止再用奧沙利鉑。（見【禁忌

22、】）神經系統(tǒng)毒性神經病變奧沙利鉑與兩種神經病變相關： 急性、可逆性、以外周為主的感覺神經病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數小時或1-2天內，在14天內消退，進一步給藥會頻繁復發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察 到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56%接受奧沙利鉑和5-氟 尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經病變。約30%患者在任一周期內 觀察到急性神經毒性。在輔助治療患者中出現3級外周感覺神經病變的中位周期數是9，而既 往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用

23、藥后出現該病變的中位給藥周期數 是6。在12%既往未接受治療和既往接受過治療的轉移性結直腸癌患者中觀察到3/4級咽喉感 覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙 攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時應避免使用冰（黏膜炎預防措施），因為低溫會加 重急性神經病學癥狀。持續(xù)性（>14天）、以外周為主的感覺神經病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感 覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、并因本 體感覺損害導致步行困難）。這些神經病變發(fā)生在48%接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯 合治療的臨床研究患者中。沒有出現過任何急性

24、神經病變的患者也可出現持續(xù)性神經病變。 大部分3級持續(xù)神經病變患者（80%）是由既往的1或2級發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利 鉑治療后癥狀可能改善。在結腸癌輔助治療試驗中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標 準評分（NCI CTC，版本1）中感覺神經部分相關內容作為預設模塊對神經病變進行了分 級。詳見表4：表4 - 輔助治療患者中感覺神經病變的NCI CTC分級分級定義0級無變化1級輕度感覺異常，深部肌腱反射缺失2級輕至中度客觀感覺缺失，中度感覺異常3級嚴重客觀感覺缺失，或影響功能的感覺異常4級不適用報告顯示，接受奧沙利鉑聯合治療的輔助患者中，所有級別外周感覺神經病變的發(fā)生率 為92%，3級為

25、13%。在最后一個給藥周期后的28天隨訪中，60%患者有外周感覺神經病變（1級=40%，2級=16%，3級=5%），在6個月隨訪期時降低至39%（1級=31%，2級=7%，3 級=1%），在18個月隨訪期降低至21%（1級=17%，2級=3%，3級=1%）。在轉移性結直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCI CTC評分標準（版本2.0），臨 床研究特定神經毒性評分標準對神經病變進行分級（見表5）。表5 - 轉移性結直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級評分標準分級定義1級已緩解且不影響功能2級影響功能但不干擾日?；顒?級影響日常活動的疼痛或功能損害4級致殘或危及生命的持續(xù)損害總體上，既往未接受治

26、療的轉移性結直腸癌患者所有級別神經病變的發(fā)生率為82%， 3/4級為19%；既往接受過治療患者所有級別的為74%，3/4級為7%。在既往未接受治療的結 直腸癌患者臨床試驗中沒有關于神經病變可逆性的信息?？赡嫘院蟛堪踪|腦病綜合征在臨床試驗（< 0.1%）和上市后經驗中觀察到可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS）（詳見【注意事項】）。肺毒性奧沙利鉑與肺纖維化（<1%研究患者）相關，其可能是致死的。在結腸癌輔助治療的研 究中，奧沙利鉑+輸注 5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級別 為 7.4%，3 級為<1%，沒有 4 級事件，單獨輸注 5-氟尿嘧啶/亞葉酸

27、組的所有級別為 4.5%， 沒有 3 級事件，4 級為 1%。此研究中，1 名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細胞 性肺炎。在既往未接受治療的結直腸癌患者研究中，奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中 咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級別為 43%，3 級和 4 級為 7%，伊立替康+5-氟 尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級別為 32%，3 級和 4 級為 5%。如果有不能解釋的呼吸 癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應中止奧沙利鉑給藥直至進一步的肺 部檢查排除間質性肺病或肺纖維化。肝毒性肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯合治療有關。在輔助治療試驗中證實有肝毒

28、 性，觀察到轉氨酶（57%：34%）和堿性磷酸酶（42%：20%）的增加在奧沙利鉑聯合治療組比對照治療組中更常見。兩個治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢 查結果異?；蛴虚T靜脈高壓，其不能用肝轉移解釋，應考慮肝血管疾病，如可能，應進行觀 察。上市后經驗（發(fā)生率未知）血液和淋巴系統(tǒng)疾病溶血尿毒素綜合征神經系統(tǒng)疾病驚厥血小板、出血以及凝血障礙在接受抗凝劑治療的患者中 INR 和凝血酶原時間延長肝細胞癌在一項包括279例中國患者的亞洲區(qū)域的國際多中心臨床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚 期或轉

29、移、不適合手術切除或局部治療的肝細胞癌患者分別接受FOLFOX4方案或阿霉素單藥治療（FOLFOX4組：n=184例，阿霉素組：n=187例）。（見【臨床試驗】） 在本研究中觀察到的安全性數據與FOLFOX4 和阿霉素的既往用藥經驗一致，并且未發(fā)現新的藥物不良反應發(fā)生。兩個研究組間受試者報告的3/4 級不良反應的發(fā)生率相似。FOLFOX4組和阿霉 素組分別有89%和87%的受試者發(fā)生了不良反應（p=0.7346）。不良 反應 發(fā) 生 率 最 高 的 是 惡 心 （ FOLFOX4 ： 38.3% ，阿霉素： 25.9% ） ， 其 次 是 脫 發(fā)（FOLFOX4：8.2%，阿霉素：43.7%）

30、和嘔吐（FOLFOX4：19.7%，阿霉素：14.9%）。見表6。表 6 - OXALI_L_00858 中出現的非血液學不良反應不良反應受試者數 (%)FOLFOX4阿霉素n=183n=174所有不良反應137 (74.9)132 (75.9)惡心70 (38.3)45 (25.9)脫發(fā)15 (8.2)76 (43.7)厭食29 (15.9)26 (14.9)嘔吐36 (19.7)26 (14.9)疼痛 NOS5 (2.7)3 (1.7)疲勞17 (9.3)9 (5.2)腹瀉19 (10.4)8 (4.6)發(fā)熱10 (5.5)0 (0.0)腹脹3 (1.6)2 (1.2)感覺神經病變28 (

31、15.3)1 (0.6)AST 升高25 (13.7)27 (15.5)ALT 升高20 (10.9)15 (8.6)膽紅素升高11 (6.0)10 (5.8)低白蛋白血癥3 (1.6)3 (1.7)堿性磷酸酶升高5 (2.7)7 (4.0)ALT = 丙氨酸轉氨酶，AST = 天冬氨酸轉氨酶，NOS=未詳細說明的FOLFOX4 組 和 阿 霉 素 組 中 3/4 級不良 反 應 的 發(fā)生率分別為 12.0% （ 22/183 ）和 17.2%（30/174）。天冬氨酸轉氨酶升高在3 級不良反應中的發(fā)生率最高（FOLFOX4：6.6%，阿霉素：6.3%）。見表7。表 7 - OXALI_L_0

32、0858 中出現的 3/4 級非血液學不良反應不良反應受試者數（%）3 級4 級FOLFOX4阿霉素FOLFOX4阿霉素n=183n=174n=183n=174所有不良反應21 (11.5)21 (12.1)1 (0.6)9 (5.2)發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少2 (1.1)2 (1.2)0 (0.0)4 (2.3)腹瀉2 (1.1)2 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)過敏反應2 (1.1)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)嘔吐1 (0.6)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)脫水0 (0.0)1 (0.6)0 (0.0)0 (0.0)AST 升高12 (6.6)11 (6.3

33、)0 (0.0)0 (0.0)ALT 升高5 (2.7)2 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)ALT = 丙氨酸轉氨酶，AST = 天冬氨酸轉氨酶按照受試者列出了重要的血液學毒性-中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、血小板減少癥和貧 血 的發(fā)生率 。最常見 報告 的血液學 毒性為中 性粒 細胞減少 癥（ FOLFOX4 ： 68.9%，阿霉 素： 50.0%）。在3級和4級血液學毒性中，中性粒細胞減少癥最常見（FOLFOX4 組和阿霉素組分別為21.9%和8.7%與12.6%和10.3%）。其次為白細胞減少癥（FOLFOX4 組和阿霉素組分別為8.2%和0.6%與7.5%和2.3%）。見表8。

34、所有等級受試者數(%)3 級4 級FOLFOX4阿霉素FOLFOX4阿霉素FOLFOX4阿霉素n=183n=174n=183n=174n=183n=174中性粒細胞減少126 (68.9)87 (50.0)40 (21.9)22 (12.6)16 (8.7)18 (10.3)白細胞減少癥108 (59.0)70 (40.2)15 (8.2)13 (7.5)1 (0.6)4 (2.3)血小板減少111 (60.7)51 (29.3)11 (6.0)10 (5.8)3 (1.6)1 (0.6)貧血79 (43.2)79 (45.4)6 (3.3)10 (5.8)3 (1.6)4 (2.3)表8 -

35、 OXALI_L_00858試驗中受試者的血液學毒性 毒性類型【禁忌】 奧沙利鉑禁用于以下患者：l已知對奧沙利鉑過敏或對其它鉑類化合物過敏者l哺乳期婦女【注意事項】 特殊警告和特殊使用注意事項奧沙利鉑應在專門的腫瘤機構內應用，并在有經驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用于孕婦時，請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】l對重度腎功能不全患者應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應該 權衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為 65mg/m2（見【用法用量】中“高危人群”）。l治療過程中應嚴密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應， 應立即停止給藥，

36、并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。l如有外滲發(fā)生，應立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。l應仔細監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經毒性，特別是與其它有特定神經系統(tǒng)毒性的藥物合 用時。每次治療前都要進行神經系統(tǒng)檢查，以后定期復查。l如果以 2 小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現急性喉痙攣，下次滴注時，應將滴 注時間延長至 6 小時。為了防止出現這樣的痙攣，應該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給 藥后數小時內，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。l如果患者出現神經系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據癥狀持續(xù)的時間和嚴重程度推薦 以下方法調整奧沙利鉑的

37、劑量。?如果癥狀持續(xù) 7 天以上而且較嚴重，應將奧沙利鉑的劑量從 85mg/m2 減至 65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至 75mg/m2（輔助化療）。?如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從 85 減至 65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或至 75mg/m2（輔助化療）。?如果出現功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應停止應用奧沙利鉑。?如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。l應告知患者治療停止后，周圍感覺神經病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部， 中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異?？赡艹掷m(xù) 3 年以上。l可逆性后部白質腦病綜合征

38、（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即 PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS 可通過腦部造影確診。l胃腸道毒性，主要表現為惡心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥。l嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以 及腎功能異常，特別當奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶聯合應用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。l如果在治療后出現血液學毒性（由基線血細胞計數數值證實，如中性粒細胞<1.5×109/L 或血 小板<75×109/L），或者在開始治療前（第 1 周期）出現骨髓

39、抑制，下一周期或第一周期的治 療應推遲，直到血液學指標恢復到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期 前要進行含有白細胞分類計數的全血細胞計數檢查。l應充分告知患者服用奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細胞 減少等情況的危險性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當的措 施處理之。l如果發(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細胞減少，下次服藥應推遲至黏膜炎/口腔炎 恢復到至少 1 級，和/或中性粒細胞水平1.5×109/L。l奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶（聯合或不聯合亞葉酸（甲酰四氫葉酸）合用時，應根據 5-氟尿嘧啶相關的毒性對其劑量

40、作相應的調整。l當出現嚴重/威脅生命（4 級）的腹瀉、嚴重（34 級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞<1×109/L ），嚴重（34 級）的血小板減少癥（血小板<50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直 至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從 85 mg/m2 降到 65 mg/m2（晚期腫瘤 化療）或至 75mg/m2（輔助化療），并且相應降低 5-氟尿嘧啶應用的劑量。l如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影 像學依據的肺浸潤，應立即停止應用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質性肺炎 的可能為止。l如果不能

41、確定肝功能檢查結果的異?；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉移引起的，應考慮由奧沙利 鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。配伍禁忌l不得與堿性藥物或溶液（特別是 5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞 葉酸類藥品）混合使用。l不要用鹽溶液配制和稀釋。l不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用（見【用法用量】中“使用時的特 殊注意事項”）。l不要使用含鋁的注射材料對駕駛人員及操縱機械人員的影響 尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產生的效應進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導致能夠影響步態(tài)和平衡的神經系統(tǒng)癥狀，這可能對駕 駛和操縱機械的能力產生輕度或中

42、度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能 力。因此，應該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產生潛在效應。【孕婦及哺乳期婦女用藥】 迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據臨床前的經驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險 性進行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。 與其它細胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應該采取有效的避孕措施。【兒童用藥】目前尚

43、不確定本品在兒童中應用的安全有效性?！纠夏暧盟帯繉τ谀挲g超過 65 歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與 5-氟尿嘧啶聯合應用，都未見急性毒性 反應的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調整?！舅幬锵嗷プ饔谩吭诿績芍芙o藥的患者中觀察到85 mg/m2 奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學相互 作用，但在每3周給予130 mg/m2奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加 20%。體外試驗中，下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格 拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細胞色 素P450同工酶。因此，預

44、計在患者體內不會有P450介導的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要 通過腎臟消除，雖還未進行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產品 的清除率?！舅幬镞^量】沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預期并發(fā) 癥包括超敏反應、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經毒性。目前，已有幾例有關過量使用奧沙 利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應為：4 級血小板減少（<25,000/mm3）不伴出血、貧 血、感覺神經病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾?。ㄈ鐞?心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和 4 級腸梗阻）、4 級脫水、呼吸困難

45、、哮鳴、胸部疼痛、 呼吸衰竭、嚴重心動過緩以及死亡。應對可疑藥物過量的患者進行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥 的最大劑量為 825mg?！九R床試驗】 結直腸癌在轉移性結直腸癌患者中，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用（85 mg/m²，每兩周重復 給藥）的療效已經在四項臨床試驗中進行了報道：?作為一線治療藥物，在包括兩個治療組的III期比較研究EFC2962中，420名患者被隨機接受5- 氟 尿 嘧 啶 / 亞 葉 酸 （ 5FU/LV ， N=210 ） 或 者 接 受 奧 沙 利 鉑 和 5- 氟尿嘧啶 /亞 葉 酸 聯 合 治 療（FOLFOX4，N=

46、210）。?作為一線治療藥物，在包括三個治療組的III期比較研究N9741中，795名患者被隨機接受奧沙 利鉑 +5- 氟尿嘧啶 / 亞 葉 酸 （ FOLFOX4 ， N=267 ）， 伊 立 替 康 +5- 氟尿嘧啶 / 亞葉酸（ IFL ， N=264）或奧沙利鉑+伊立替康（IROX，N=264）。?在既往接受過治療的患者中，在包括三個治療組的III期比較研究EFC4584中，821例對伊立替 康（CPT-11）+ 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療耐藥的患者，隨機接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療（5FU/LV，N=275），或奧沙利鉑單藥治療（N=275）或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療

47、（FOLFOX4，N=271）。?在II期非對照研究EFC2964中，對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者接受了奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療（FOLFOX4，N=57）。在兩項隨機臨床試驗即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進行的 EFC4584研究中，與單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯合治療顯示出緩解率明顯增高以及無 進展生存（PFS）/至疾病進展時間（TTP）明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯合治療組和5-氟尿嘧 啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時間（OS）沒有統(tǒng)計學差異。表9 - FOLFO

48、X4 vs 5FU/LV 的治療緩解率比較-意向治療人群分析治療緩解率 %（95% CI）-獨立的放射學審查5FU/LVFOLFOX4單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物EFC2962每8周對治療反應進行評價22(1627)49(4246)NAP = 0.0001既往接受過治療患者EFC4584（對 CPT-11 聯合5-氟尿嘧啶/ 亞葉酸治療耐藥） 每6周對治療反應進行評價0.7(0.0 2.7)11.1(7.6 15.5)1.1(0.2 3.2)P < 0.0001既往接受過治療患者EFC2964（對5-氟尿嘧啶/亞葉 酸治療耐藥） 每12周對治療反應進行評價NA23(13-36)NANA：

49、不適用表10 - FOLFOX4 vs5FU/LV 的中位無進展生存(PFS)/中位至疾病進展時間(TTP)比較-意向治療人群分析中位無進展生存/疾病進展時間，月（95% CI）-獨立的放射學審查5FU/LVFOLFOX4單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物EFC2962（PFS）6.0(5.5 6.5)8.2(7.2 8.8)NA對數秩檢驗 P = 0.0003既往接受過治療患者EFC4584（TTP）（對 CPT-11 聯合5-氟尿嘧 啶/亞葉酸治療耐藥）2.6(1.8 2.9)5.3(4.7 6.1)2.1(1.6 2.7)對數秩檢驗 P < 0.0001既往接受過治療患者EFC2964（

50、對5-氟尿嘧啶/亞 葉酸治療耐藥）（PFS）NA5.1(3.1 5.7)NANA：不適用表11 - FOLFOX4 和 5FU/LV 中位總生存數比較-意向治療人群分析中位總生存，月（CI 95%）5FU/LVFOLFOX4單獨使用奧沙利鉑一線治療藥物EFC296214.7(13.0 18.2)16.2(14.7 18.2)NA對數秩檢驗P = 0.12既往接受過治療患者EFC4584*（對 CPT-11 聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥）8.8(7.3 9.3)9.9(9.1 10.5)8.1(7.2 8.7)對數秩檢驗 P = 0.09既往接受過治療患者EFC2964（對5-氟尿嘧啶/亞葉

51、酸治療耐藥）NA10.8(9.3 12.8)NANA：不適用在最初有癥狀、接受過治療的患者中（EFC4584），與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療的 患者相比，接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾 病相關癥狀的明顯改善（27.7% vs 14.6%， p = 0.0033）。在未接受過治療的患者中（EFC2962），根據生活質量指標分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計學差異。 然而，有關健康和疼痛的生活質量評分，對照組通常較好；有關惡心和嘔吐方面，奧沙利鉑治療 較差。N9741為一項由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦，北方癌癥治療中心（NCCTG）指導的北

52、美、多中心、開放、隨機對照研究，在研究進行的不同時間共有7個治療組，其中4個治療組因標 準治療的改變、毒性或簡化試驗而關閉。研究期間對照治療組改為伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉 酸。下面報告的結果是在795名既往未接受治療的局部晚期或轉移性結直腸癌的患者中，比較兩 個試驗性化療方案（奧沙利鉑聯合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑+伊立替康合并用藥）與已 經批準的伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性?；谘芯空咴u估，與伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比，奧沙利鉑聯合 5-氟尿嘧啶/亞葉 酸組患者的腫瘤進展時間、總生存期顯著延長，確認的緩解率顯著提高。表 12 總結了 N9741 有

53、 效性結果。表 12 - FOLFOX4 與 IROX vs IFL 有效性總結奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/ 亞葉酸N=267伊立替康+5-氟尿嘧啶/ 亞葉酸N=264奧沙利鉑+伊立替康N=264OS（ITT）死亡數N（%）155 (58.1)192 (72.7)175 (66.3)中位生存期（月）19.414.617.6風險比和（95%置信區(qū)間）0.65 (0.53-0.80)*P值<0.0001*-TTP（ITT，研究者評估）進展患者百分數82.881.889.4中位TTP（月）8.76.96.5風險比和（95%置信區(qū)間）*0.74 (0.61-0.89)*P值0.0014*-緩解率（研究者評估）*有可測量病灶的患者210212215完全緩解N（%）13 (6.2)5 (2.4)7 (3.3)部分緩解N（%）82 (39.0)64 (30.2)67 (31.2)完全和部分緩解N（%）95 (45.2)69 (32.5)74 (34.4)95%置信區(qū)間(38.5 52.0)(26.2