文獻檢索期末文獻綜述修改

1、 藥物制劑專業(yè)文獻檢索與專利課程檢索報告與綜述論文題目 亞胺培南的研究進展 姓 名 學 號 班 級 指導教師 完成時間：2016年1月16日第一部分、檢索報告 （10分）1、檢索思路：簡述該課題的檢索過程，采用了何種檢索策略，如使用了哪幾個關(guān)鍵詞、使用了哪些檢索數(shù)據(jù)庫等。 搜索策略：百度等引擎可以提供搜索的最初方向，然后在知網(wǎng)、維普上下載全文，看了中文后會比較好搜索外文，可以先去專利網(wǎng)上搜專利，對于英語不好的人可以找專利是最直接最方便的找外文途徑，佰騰網(wǎng)下載外文專利很便捷，中文的刻印搜索后在DRUGFUTURE下載，專利上已經(jīng)包括所有的合成途徑，一些優(yōu)化方法也已經(jīng)在專利里面。接下來一些性質(zhì)和藥

2、理毒理的以中文文獻居多，外文文獻很難翻譯可以根據(jù)已知的文獻的參考文獻去檢索下載，這些文獻的相關(guān)性比自己漫無目的的搜要好，這期間可以用web of science 或者scifinder ，其他的一些數(shù)據(jù)庫可以看看，但是由于英文有限就只是輔助手段，主要是利用前面提到的搜索方式。根據(jù)前面得到的專利可以看出亞胺培南的研究主要在中國、日本韓國等亞洲國家與美國，歐洲除了早些年的及幾篇專利就沒有其他的了，意大利有一篇專利，但是沒有找到下載的網(wǎng)站。其實只有在做的時候才知道需要什么文獻，比如在看了之后我只道它有異構(gòu)體，所以我就找它異構(gòu)體的文獻，知道它和其他合用，所以我找它與別的比較，知道它的抗菌譜，就能找到對

3、應(yīng)的耐藥細菌的文獻，這樣發(fā)散式的搜索比較有針對性，但是前期的工作也很重要，不了解得時候只能找名字，知道了才能去發(fā)散。對于下面的表格，我真的不知道怎么填，畢竟找的時候并沒有想搜什么詞，只是需要順著整個文獻的思路找下來，剛開始還截了圖，后來已經(jīng)連圖都來不及截了，可以說能找到我需要的文獻的搜索方式就是最好的方式，并不是在于形式，所以我只記下了最初的幾個印象深刻的。搜索過程：中國知網(wǎng)搜索亞胺培南，結(jié)果中搜索合成Scifinder ：Substance identifier+ synthetic this百度搜索：亞安培南的合成路線中國專利網(wǎng)（SIPO）：搜索亞胺培南 合成。Drugfuture:按照上

4、面查到的專利號下載專利說明書2. 檢索結(jié)果及其評價 選擇相關(guān)性高的檢索結(jié)果作為參考文獻，并進行適當評價。示例：數(shù)據(jù)庫檢索策略檢索結(jié)果（？條記錄）選擇的參考文獻維普關(guān)鍵詞：通過前面積累的東西，查漏，具體忘記了，但是都是查的亞胺培南，然后選最相關(guān)的幾篇下載，然后就是根據(jù)人家的引文再第二次下載，縮小范圍，知網(wǎng)與維普已經(jīng)分不清 1313120(維普上面沒有，但是有網(wǎng)絡(luò)連接到其他網(wǎng)站上面免費全文)，幾乎所有中文文獻都來源于這里面，除了其個別的ScifinderSubstance identifier:Imipenem+圖形右邊選擇synthetic this26Clin Micribiol期刊官網(wǎng)201

5、3/26/185、Beceiro A、全文2中國知網(wǎng)關(guān)鍵詞：亞胺培南 +合成93188佰騰網(wǎng)中國專利：亞胺培南外國專利：imipenenm1.10評論：簡述哪些數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果比較符合課題要求，哪些數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果不太重要。中國專利數(shù)據(jù)庫查到的一篇專利說明書，然后在drugfuture里面下載的說明書很有用，后來有了佰騰網(wǎng)就放棄了中國專利數(shù)據(jù)庫，畢竟它不適合下載，佰騰網(wǎng)用的很好用在外國專利上，可惜我下了一篇韓文的文獻。翻譯不來。其次是中國知網(wǎng)與維普，這是兩個沒有了寸步難行的網(wǎng)站，中文文獻基本的來源，可以任意更換搜搜關(guān)鍵詞、作者、出版年月等而不會想不起來外國名。然后是百度搜索引

6、擎，雖然很多東西不全但是可以為找全文提供重要的線索，尤其是英語不好的，有道和百度起了非常重大的重用。還有web of science在寫文獻時有重要作用。Scifinder則是找了下基本性質(zhì)與結(jié)構(gòu)，看了一些合成方法，是英文文獻除了專利之外的主要來源，一些雜志的官網(wǎng)也是可以下載期刊的，前提是你知道作者或者和與期，這個可以在平時有空的時候關(guān)注與專業(yè)相關(guān)的雜志。目錄一、亞胺培南簡介51、亞胺培南的基本情況52、碳青霉烯類抗生素的作用機制及優(yōu)點5二、亞胺培南制備工藝的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀61、合成方法一62、合成方法二73、合成方法三94、美國專利提到的提純方法：10三、亞胺培南藥物的劑型研究10四、亞胺培

7、南的藥效學以及耐藥性研究11五、亞胺培南的不良反應(yīng)11參考文獻12 亞胺培南的研究進展xxx（浙江工業(yè)大學藥學院）摘要 整理目前國內(nèi)國外的亞胺培南合成現(xiàn)狀，以及各種的優(yōu)缺點，為將來的工藝方法改進提供幫助，希望可以改進方法，提高效益。并且提到了劑型與藥理耐藥性等特點。關(guān)鍵詞 亞胺培南 合成 現(xiàn)狀 一、亞胺培南簡介1、亞胺培南的基本情況亞胺培南( Imipenem)，其化學名為( 5，6 S) -6 -()-羧基乙基-3-2 -( 亞氨基甲基) 氨基乙基硫-7-氧代-1 -氮雜雙環(huán)3. 2. 0庚-2 -稀-2 -羧酸-水合物，分子式為C12 H17 N3 O4 S， 分子量299.35，熔點53

8、0.2±60.0 °C，性狀為白色粉末，無臭或微臭。乙醇中溶解，在三氯甲烷或水中微溶，在乙醚中幾乎不溶。亞胺培南在溶液狀態(tài)下存在兩種順反異構(gòu)體，并且在重水比例為6:4，結(jié)構(gòu)見下圖： 圖1（亞胺培南的順、反式）1由美國默克公司1985 年開發(fā)，是天然抗生素甲砜霉素的N 亞胺甲基衍生物，因其優(yōu)越的藥理活性和高化學穩(wěn)定性而成為世界上第一個用于臨床的碳青霉烯類抗生素。2、碳青霉烯類抗生素的作用機制及優(yōu)點碳青霉烯類抗生素是一種非典型-內(nèi)酰胺類抗生素，作用方式都是通過與細菌細胞質(zhì)內(nèi)的靶向蛋白-青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁的合成，致使細菌細胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌2，迄今為

9、抗菌譜最廣、抗菌活性最強的一類抗生素，亞胺培南是對抗對抗銅綠假單胞菌活性最強的抗生素，已成為臨床上治療該菌感染的重要抗生素之一3。亞胺培南在濃度8mg/l時，可以抑制臨床98%以上的主要致病菌14?？咕V覆蓋革蘭氏陰性、陽性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌，殺菌活性超過頭孢菌素；其次，碳青霉烯類抗生素已經(jīng)首選于多重耐藥菌導致的醫(yī)院獲得性感染病，構(gòu)筑了抗-內(nèi)酰胺酶的最后一道屏障4。二、亞胺培南制備工藝的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀前體合成1、合成方法一現(xiàn)在的合成方法主要以下有幾種，然后在基礎(chǔ)上改善。（1）MERCK&COINC路線5 該工藝的優(yōu)點是培南的母核與亞胺側(cè)鏈一步縮合而成，路線短，

10、收率很高。但是保護的亞胺側(cè)鏈（VI）非常不穩(wěn)定，在空氣、水、酸堿的情況下很容易水解，或者是轉(zhuǎn)換成（VII）（2）MERCK&COINC路線6 Scheme 3該工藝的優(yōu)點是避開了亞胺側(cè)鏈（VI）很難合成的缺點，實現(xiàn)了亞胺培南大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)。缺點是合成路線長，成本高，而且硫霉素（X）本身不穩(wěn)定，反應(yīng)比較難控制。2、合成方法二將溶劑化物（乙腈或N-吡咯烷酮）語亞胺芐醚發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體，然后中間體不經(jīng)過不經(jīng)過分離直接進行催化加氫得到亞胺培南7，反應(yīng)如下：、 經(jīng)過幾年的發(fā)展，在武洪英等人的努力在改進了此工藝 圖2本工藝以碳青霉烯雙環(huán)母核為原料，磷?；笾苯优c半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到固體

11、的溶劑化物，能夠剔除大部分雜質(zhì)，而且在制備甲砜霉素溶劑化物的反應(yīng)過程中采用反應(yīng)完全后再加入乙腈析晶的方式，簡化操作，大大提高產(chǎn)品的收率和純度。同時本文對亞胺培南的生成步驟進行了優(yōu)化，首先縮合溫度在保證反應(yīng)完全的前提下由 70 優(yōu)化 20 左右，其次采用預先配置低溫( 5 ) 復合液的方法，氫化壓力由高壓反應(yīng)優(yōu)化為低壓反應(yīng)，減少雜質(zhì)生成，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，再次本工藝采用將母液加入到丙酮中析晶的方式，得到固體產(chǎn)物，較油狀物雜質(zhì)少，純度高8。文獻提供的亞胺培南的制備方法在工藝進行了優(yōu)化改善，使得反應(yīng)得到的亞胺培南純度高了，而且制備方法變得容易。3、合成方法三（3）PCT組織專利所示制備工藝如下（圖4

12、）：圖4該工藝的優(yōu)點是避開了硫霉素（X）本身不穩(wěn)定以及反應(yīng)很難操控的缺點，使得工藝的穩(wěn)定性得到了提高，本身的成本也有所降低。缺點和前面的兩條合成路線一樣，成本仍然較高9。反應(yīng)在Ph7-8.5之間的水中進行，反應(yīng)物的比例在1.5:110:1之間，最好的比例在6:1。該反應(yīng)減少了反應(yīng)步驟，提高了收率，為進一步優(yōu)化了前面的合成方法6。4、美國專利提到的提純方法：從亞胺培南粗品中，不采用凍干的形式，但是高效率的提取亞胺培南，溶劑選擇用與水混溶的有機溶劑溶劑，單獨用或者是用與水的混合物，如甲醇乙醇等，蒸發(fā)的溫度選擇在015攝氏度，調(diào)節(jié)ph值是在78，直接結(jié)晶得到亞胺培南地一水合物10。中國專利也有提到在

13、保護性氣體中，將亞胺培南粗品溶解在水中得到溶液，將得到的溶液與活性炭混合，過濾得到濾液，得到的濾液與反溶劑（四氫呋喃和或乙腈）混合，結(jié)晶，過濾，得到亞胺培南一水合物11。三、亞胺培南藥物的劑型研究亞胺培南為具有碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，其抗菌作用和穩(wěn)定性優(yōu)于硫酶素，對各種細菌青霉素結(jié)合蛋白（PBPs ）均顯示出良好親和力，故其抗菌譜廣、抗菌作用強，但其單獨應(yīng)用時，在體內(nèi)穩(wěn)定性差，約80 %以上可被腎細胞膜產(chǎn)生的腎脫氫輔酶l （腎輔酶I，DHP I）分解破壞。1985年，德國首次上市了亞胺培南與腎脫氫酶抑制劑西司他丁鈉（1:1）配比的制劑12。 西司他丁是DHP-I抑制劑，可保護亞胺培南在腎臟

14、免遭破壞，使其原形藥物在尿中回收率提高到70 %80 %。還可阻止亞胺培南進人腎小管上皮組織，減輕其腎毒性。但對亞胺培南的其它藥動學過程無影響?，F(xiàn)在市場上的由亞胺培南一西司他丁4:1)組方，商品名泰能，對敏感菌引起的敗血癥、尿路感染和婦科感染療效在95%以上，對軟組織，骨關(guān)節(jié)和腹腔內(nèi)感染的療效超過90%，下呼吸道感染的療效為85%，細菌清除率76%92%。對孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊后慎重用藥。四、亞胺培南的藥效學以及耐藥性研究 亞胺培南易被腎小管上皮細胞分泌的腎脫氫肽酶水解而失去活性，故需與腎脫氫肽酶抑制劑制成復合制劑，合理使用亞胺培南對ICU(包括呼吸機相關(guān)性肺炎)，性粒細胞減少等患者的各種嚴重細菌感

15、染效果明顯13，亞胺培南/西司他丁對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌治療效差，而嗜麥芽窄食單抱菌對業(yè)胺培南/西司他丁天然耐藥，丙加上近年來多種菌對亞胺培南的耐藥率明顯上升，當臨床應(yīng)用療效差時，應(yīng)及時按藥敏試驗結(jié)果更換有效抗生素14。體外試驗和動物實驗表明，當碳青霉烯類藥物PK/PDMIC大于40%時有較好的殺菌作用。不同患者對同一藥物的處置有差異，同種病原茵的不同菌株對同一藥物的敏感性也有差異，故藥動學及MIC等參數(shù)均為由臨床數(shù)據(jù)得出的數(shù)值范圍，而非單一給定值15。亞胺培南用量與銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌的分離率呈顯著正相關(guān)16 ，假銅綠單胞菌對亞胺培南的耐藥機制復雜，產(chǎn)酶、膜孔蛋白oprD2基因缺失等機

16、制可同時或單獨導致PA對IMP的耐藥17。五、亞胺培南的不良反應(yīng)亞胺培南（泰能)的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，皮疹、瘙癢、發(fā)熱、靜脈炎等過敏反應(yīng)，白細胞減少，嗜酸細胞增多，血小板增多、血小板減少，凝血酶原時間延長，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對有癲癇誘發(fā)因素者可誘發(fā)癲癇發(fā)作。過敏性休克是此藥物的嚴重不良反應(yīng)18，雖然發(fā)生率低，但是應(yīng)該引起注意。對青霉素類、頭孢菌素類以及其他-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者，可能會對此藥物過敏19?？偨Y(jié)隨著銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等非發(fā)酵菌對亞胺培南的耐藥性的增加，以及新一代的碳青霉烯類的抗生素的出現(xiàn)如美羅培南，其體外抗菌活性顯著性大于亞胺培南

17、20。亞胺培南雖然沒有被替代，但是對細菌的敏感性在一些患者身上已經(jīng)不夠了，一些患者的病情沒有得到很好的控制，找到一種能夠有效的亞胺培南組合物或者用藥方式刻不容緩。亞胺培南是一種非典型-內(nèi)酰胺類抗生素，作用方式是通過與細菌細胞質(zhì)內(nèi)的靶向蛋白-青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁的合成，致使細菌細胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌，是迄今為抗菌譜最廣、抗菌活性最強的抗生素之一。雖然隨著臨床應(yīng)用的越多，一部分細菌的耐藥性不斷增值加，一些不良反應(yīng)致死的極端例子也是有的，但是在某些致病菌的治療上還是不可或缺的。將來希望可以研究出更合適劑型，降低它的不良反應(yīng)和用藥成本。參考文獻1：楊雪梅，賈振兵.亞胺培南順反

18、異構(gòu)體的2DNMR研究 J.波譜學雜志，2008,25（1）:54-552: 朱文英.3種碳青霉烯類抗生素特點及臨床應(yīng)用J.首都醫(yī)藥，2001,8（8）：323： Beceiro.A，Tom6s.M，Bou.GAntimirobial resistance and virulence：a successful or deleterious association in the bacterial world？J.Clin micmbiol Rev，2013，26：1852304: 莫海伶.4種碳青霉烯類抗生素的藥理學特點及臨床應(yīng)用評價J.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007,7（2）：96-985

19、:Thomas.M.HLiu,Westfield,RoberA.Reamer,Bloomfield.et.al.Process for the prepapation-protected n-formimidoyl 2-aminiethanethiol P. US4292436，1981-09-296: Geoge.Hazen,Westfield;Ralph.Volsnte,east Windor.et.al. process for the preparation of N-formimidoyl thienamycin and reagents therefore P. US4374772

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21、 preparation of imipenemP. WO2012081033A2,2012-6-2110：Yatendra,Haryana(IN):Neera Tewari,haryana(IN).et al. Process for the isolation of crystalline imipenemP. US7241885B2, 2007-7-10. 11:卓建，崔英杰，馮虢.一種鈉-一種亞胺培南一水合物的結(jié)晶方法P.CN.201310393675.2 ,2013-9-2. 12：葉仕遠，王志強，黃學蓀. 碳青霉烯類抗生素臨床應(yīng)用及耐藥性概況J.海峽藥學，2013，25（3）：16

22、1-16313： 付云明.亞胺培南的臨床應(yīng)用與細菌耐藥性分析J.海峽藥學，2010,12(24):184-18514.：翁慧純. 泰能亞胺培南治療重癥肺炎的臨床療效與安全性分析J. 北方藥學，2015，12 （12）：12315:陳欣，徐雅晶，李英，王莉，馮婉玉.亞胺培南抗外科術(shù)后感染的給藥方案結(jié)合蒙特卡洛模擬的藥物經(jīng)濟學評價J.中國新藥雜志，2013,22（6）：692-69316:劉志紅. 非發(fā)酵菌群分離率和耐藥性與亞胺培南臨床用藥的關(guān)系J.臨床合理用藥，2015,8（10C）：3517；董國偉，郭潔. 耐亞胺培南銅綠假單胞茵耐藥特征及其耐藥機制的初步研究J.中國感染控制雜志，2014,13（7）：385-38818：張祥霞，任