第5章藥物制劑檢驗技術(shù)

1、藥物分析藥物分析課件課件第五章第五章藥物制劑檢驗技術(shù)藥物制劑檢驗技術(shù)基本要求基本要求掌握掌握: :藥物制劑常規(guī)檢查內(nèi)容、方法和判藥物制劑常規(guī)檢查內(nèi)容、方法和判斷標準；藥物制劑中常見附加劑的干擾及斷標準；藥物制劑中常見附加劑的干擾及排除方法。排除方法。熟悉熟悉: :藥品留樣考察要求及管理辦法，藥品留樣考察要求及管理辦法，化驗室穩(wěn)定性考察的相關(guān)要求。化驗室穩(wěn)定性考察的相關(guān)要求。了解：了解：制藥用水分析的內(nèi)容和方法。制藥用水分析的內(nèi)容和方法?；緝?nèi)容基本內(nèi)容第一節(jié)：制藥用水的分析第一節(jié)：制藥用水的分析第二節(jié)：一般制劑的分析第二節(jié)：一般制劑的分析第三節(jié)：藥用輔料、包裝材料的質(zhì)量分析第三節(jié)：藥用輔料、包

2、裝材料的質(zhì)量分析第四節(jié)：藥物穩(wěn)定性試驗第四節(jié)：藥物穩(wěn)定性試驗第一節(jié)：制藥用水的分析第一節(jié)：制藥用水的分析1.1.飲用水飲用水 又稱原水，可作為藥材凈制時的漂又稱原水，可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水，也可用為藥洗、制藥用具的粗洗用水，也可用為藥材的提取溶劑，但不能直接作制劑的制材的提取溶劑，但不能直接作制劑的制備或試驗用水。備或試驗用水。 為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水?？捎脼榉ɑ蚱渌m宜的方法制備的制藥用水?？捎脼榕渲破胀ㄋ幬镏苿┑娜軇⑾♂寗┗蛟囼炗门渲破胀ㄋ幬镏苿┑娜軇⑾♂寗┗蛟囼炗盟部勺鳛橹兴幾⑸?/p>

3、劑、滴眼劑等滅菌制劑水，也可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑或其他非滅菌制劑所用材料的提取溶劑及非滅或其他非滅菌制劑所用材料的提取溶劑及非滅菌制劑所用器具的精洗用水，但不得用于注射菌制劑所用器具的精洗用水，但不得用于注射劑的配制與稀釋。劑的配制與稀釋。2.2.純化水純化水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細菌內(nèi)為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試驗要求。毒素試驗要求?？勺鳛榕渲谱⑸鋭┑娜軇┗蛳♂寗部煽勺鳛榕渲谱⑸鋭┑娜軇┗蛳♂寗?，也可作為配制滴眼劑的溶劑。作為配制滴眼劑的溶劑。3.3.注射用水注射用水 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。用于注射

4、用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。劑。4.4.滅菌注射用水滅菌注射用水 一、飲用水的分析一、飲用水的分析（一）性質(zhì)（一）性質(zhì) （二）檢查（二）檢查 1.1.色度色度 2.2.渾濁度渾濁度 3.3.臭和味臭和味 4.4.肉眼可見物肉眼可見物 5.5.酸堿度酸堿度 6.6.總硬度總硬度 7.7.細菌總數(shù)、總大腸菌數(shù)細菌總數(shù)、總大腸菌數(shù) 二、純化水的分析二、純化水的分析（一）性質(zhì)（一）性質(zhì) （二）檢查（二）檢查 1.1.酸堿度酸堿度( (酸堿指示劑法檢查）酸堿指示劑法檢查） 2.2.氯化物、硫酸鹽和鈣鹽（比濁法檢查）氯化物、硫酸鹽和鈣鹽（比濁法檢查） 3.3.氨

5、（比色法檢查）氨（比色法檢查）4.4.二氧化碳（靈敏度法檢查）二氧化碳（靈敏度法檢查） 5.5.硝酸鹽、亞硝酸鹽（比色法檢查）硝酸鹽、亞硝酸鹽（比色法檢查） 6.6.易氧化物易氧化物（靈敏度檢查）、（靈敏度檢查）、不揮發(fā)物不揮發(fā)物( (重量法檢查）、重量法檢查）、重金屬重金屬（硫代乙酰胺法）（硫代乙酰胺法） 7.7.微生物限度微生物限度 ( (微生物限度檢查法）微生物限度檢查法）三、注射用水的分析三、注射用水的分析（一）性質(zhì)（一）性質(zhì) （二）檢查（二）檢查 1.1.酸堿度酸堿度( (酸度計測定）酸度計測定） 2.2.氯化物、硫酸鹽和鈣鹽（比濁法檢查）氯化物、硫酸鹽和鈣鹽（比濁法檢查） 3.3.

6、氨（比色法檢查）氨（比色法檢查）4.4.二氧化碳（靈敏度法檢查）二氧化碳（靈敏度法檢查） 5.5.硝酸鹽、亞硝酸鹽（比色法檢查）硝酸鹽、亞硝酸鹽（比色法檢查） 6.6.易氧化物（靈敏度檢查）、不揮發(fā)物易氧化物（靈敏度檢查）、不揮發(fā)物( (重量法檢重量法檢查）、重金屬（硫代乙酰胺法）查）、重金屬（硫代乙酰胺法） 7.7.微生物限度微生物限度 ( (微生物限度檢查法）微生物限度檢查法）8. 8. 細菌內(nèi)毒素檢查細菌內(nèi)毒素檢查( (細菌內(nèi)毒素檢查法）細菌內(nèi)毒素檢查法）四、滅菌注射用水的分析四、滅菌注射用水的分析第二節(jié)：藥物制劑分析的特點第二節(jié)：藥物制劑分析的特點藥物藥物制成制劑的目的制成制劑的目的1

7、.1.為了防治和診斷疾病的需要；為了防治和診斷疾病的需要；2.2.為了保證藥物用法和用量的準確；為了保證藥物用法和用量的準確；3.3.為了增強藥物的穩(wěn)定性；為了增強藥物的穩(wěn)定性；4.4.為了藥物使用、貯存和運輸?shù)姆奖?；為了藥物使用、貯存和運輸?shù)姆奖悖?. 5. 為了延長藥物的生物利用度；為了延長藥物的生物利用度；6. 6. 為了降低藥物的毒性和副作用。為了降低藥物的毒性和副作用。 制劑分析制劑分析（一）（一） 定義定義 利用物理、化學或生物測定方利用物理、化學或生物測定方法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，法對不同劑型的藥物進行檢驗分析，以確定其是否符合質(zhì)量標準。以確定其是否符合質(zhì)量標準。化學方法

8、：各種以化學方法：各種以化學反應(yīng)化學反應(yīng)為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的容量分析方法。的容量分析方法。生物測定法：主要是以生物測定法：主要是以抗原抗原- -抗體抗體為為反應(yīng)原理的免疫分析法。反應(yīng)原理的免疫分析法。酶聯(lián)免疫吸附測定法酶聯(lián)免疫吸附測定法(elisa)(elisa)物理方法物理方法光譜技術(shù)光譜技術(shù) uv ir flu nir ms nmr色譜技術(shù)色譜技術(shù)pc tlc gc hplc hpce光譜和色譜聯(lián)用技術(shù)光譜和色譜聯(lián)用技術(shù)gc-ms hplc-ms ce-ms lc-nmr符合符合質(zhì)量質(zhì)量標準標準的原的原料藥料藥賦形劑、稀釋劑賦形劑、稀釋劑附加劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）劑、著

9、色劑）不不同同制制劑劑 制劑分析的特點制劑分析的特點 （與原料藥的區(qū)別）（與原料藥的區(qū)別）（二）（二）1. 制劑分析比原料藥分析復(fù)雜制劑分析比原料藥分析復(fù)雜2. 分析項目不同分析項目不同3. 含量測定結(jié)果的表示不同含量測定結(jié)果的表示不同4. 分析方法的側(cè)重不同分析方法的側(cè)重不同干擾組分多干擾組分多 ( (要求方法具有一定的專屬性要求方法具有一定的專屬性) )附加成份附加成份 賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧 劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑復(fù)方制劑 復(fù)方磺胺甲惡唑復(fù)方磺胺甲惡唑 碘胺甲惡唑碘胺甲惡唑 甲氧芐氨嘧啶甲氧芐氨嘧啶硫酸阿托品（含量測

10、定）硫酸阿托品（含量測定） 原料：非水滴定法原料：非水滴定法 片劑片劑 注射劑注射劑酸性染料比色法酸性染料比色法主要成分含量低主要成分含量低 ( (要求方法具有一定的靈敏度要求方法具有一定的靈敏度) )雜質(zhì)檢查的項目不同雜質(zhì)檢查的項目不同 一般原料藥項下的檢查項目不需重復(fù)檢一般原料藥項下的檢查項目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項目。質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項目。 如：鹽酸普魯卡因注射液如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸”阿司匹林片阿司匹林片“水楊酸水楊酸” 檢驗項目和要求不同檢驗項目和要求不同例例 鹽酸普魯卡因鹽酸普

11、魯卡因 ch.p（2005） 原原 料料 注注 射射 液液【性狀【性狀】【鑒別【鑒別】【檢查【檢查】 【含量測定【含量測定】外觀顏色外觀顏色熔點熔點化學法化學法化學法，化學法，irph值，值，對氨基苯對氨基苯甲酸，裝量，可甲酸，裝量，可見異物，不溶性見異物，不溶性微粒，無菌，細微粒，無菌，細菌內(nèi)毒素或熱原菌內(nèi)毒素或熱原h(huán)plc法法非水堿量法非水堿量法酸度，溶液的酸度，溶液的澄清度，干燥澄清度，干燥失重，熾灼殘失重，熾灼殘渣，鐵鹽，重渣，鐵鹽，重金屬金屬例例 阿司匹林阿司匹林 ch.p（2005） 原原 料料 片片 劑劑【性狀【性狀】【鑒別【鑒別】【檢查【檢查】 【含量測定【含量測定】外觀顏色外

12、觀顏色外觀外觀化學法化學法化學法，化學法，ir容量法容量法容量法容量法溶液的澄清度，溶液的澄清度，游離水楊酸，易游離水楊酸，易炭化物，熾灼殘?zhí)炕?，熾灼殘渣，重金屬渣，重金屬游離水楊酸，游離水楊酸，溶出度，重量溶出度，重量差異，崩解時差異，崩解時限限 雜質(zhì)限量的要求不同雜質(zhì)限量的要求不同 阿司匹林阿司匹林 “ “水楊酸水楊酸”0.1%0.1% 阿司匹林片阿司匹林片 “ “水楊酸水楊酸”0.3%0.3%含量表示方法及合格范圍不同含量表示方法及合格范圍不同 制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準確度、精密度原料含量測定：強調(diào)準確度、精密度一

13、、一、片劑的分析片劑的分析 片劑是指藥物與適宜的輔料片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。異形片狀的制劑。 光亮度光亮度包衣片包衣片 色澤均勻度色澤均勻度 包衣完整性包衣完整性 色澤色澤光潔度光潔度片形完整性片形完整性硬度硬度素片素片 要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。適度的硬度。（一）外觀性狀（一）外觀性狀分析步驟分析步驟1、外觀性狀觀察：包括外觀色澤、臭、味等、外觀性狀觀察：包括外觀色澤、臭、味等物理性狀物理性狀2、鑒別：鑒別藥品的真?zhèn)巍㈣b別：鑒別藥品的真?zhèn)?、檢查：檢查片劑在生產(chǎn)過程和

14、貯藏過程中、檢查：檢查片劑在生產(chǎn)過程和貯藏過程中的雜質(zhì)、常規(guī)片劑劑型檢查（如硬度等）、的雜質(zhì)、常規(guī)片劑劑型檢查（如硬度等）、微生物檢查（如細菌、霉菌數(shù)及活螨檢查）。微生物檢查（如細菌、霉菌數(shù)及活螨檢查）。4、含量測定：判斷是否符合藥品質(zhì)量標準、含量測定：判斷是否符合藥品質(zhì)量標準5、微生物限度檢查、微生物限度檢查1.重量差異重量差異藥典附錄藥典附錄重量差異重量差異（weight variation）：是指按規(guī)定稱是指按規(guī)定稱量方法測定片劑每片的重量與平均片重之間的量方法測定片劑每片的重量與平均片重之間的差異。差異。0.3g/0.3g/片片 7.5%7.5%0.3g/0.3g/片片 5.0%5.0

15、%（1 1）規(guī)）規(guī)定定糖衣片應(yīng)包衣前檢查，薄膜衣片糖衣片應(yīng)包衣前檢查，薄膜衣片應(yīng)包衣后檢查應(yīng)包衣后檢查（二）常規(guī)檢查（二）常規(guī)檢查(3)規(guī)定規(guī)定 超出限度片超出限度片2片片 超出限度超出限度1倍片倍片1片片與與標標示示片片重重比比較較與與平平均均片片重重比比較較每每片片重重量量(2)方法方法平均片重素片片20例題：例題： 某片劑重約為某片劑重約為0.25 g0.25 g，2020片的總重為片的總重為4.989 g4.989 g，各片的片重分別為，各片的片重分別為0.2380.238、0.2540.254、0.2470.247、0.2630.263、0.2710.271、0.2580.258、0

16、.2620.262、0.2490.249、0.2360.236、0.2520.252、0.2480.248、0.2460.246、0.2510.251、0.2610.261、0.2390.239、0.2480.248、0.2560.256、0.2690.269、0.2410.241、0.2460.246計算該片劑的重量差異是否符合規(guī)定？計算該片劑的重量差異是否符合規(guī)定？2.2. 崩解時限崩解時限藥典附錄藥典附錄用崩解儀測定用崩解儀測定定義定義 固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩解溶散至散至2mm2mm的碎粒（或溶化、軟化）所的碎粒（或溶化、軟化）所需時間的限度。需時間的限度。

17、素片素片 15薄膜衣片薄膜衣片 30糖衣片糖衣片 60腸溶衣片腸溶衣片 =120完整完整(鹽酸液鹽酸液) 60 崩解崩解(緩沖液緩沖液)(1) 規(guī)定規(guī)定37泡騰片泡騰片 5（1525）(2) 方法方法同同時時測測定定片片 不合格時另取不合格時另取6片復(fù)試片復(fù)試 3.溶出度檢查溶出度檢查(1) 定義定義（釋放度、溶出速率）（釋放度、溶出速率） 在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法。出情況的體外試驗

18、法。 主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑。制劑。凡是檢查溶出度的制劑不再進行崩解時限的凡是檢查溶出度的制劑不再進行崩解時限的檢查。檢查。u轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中u槳槳 法法樣品放于容器中用攪拌槳攪拌樣品放于容器中用攪拌槳攪拌u小杯法小杯法樣品放入樣品放入250ml250ml燒杯中用攪拌槳攪拌燒杯中用攪拌槳攪拌轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法 取六份樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中，將轉(zhuǎn)取六份樣品置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃中，將轉(zhuǎn)籃降至籃降至1000 ml燒杯中，注入經(jīng)脫氣處理的溶燒杯中，注入經(jīng)脫氣處理的溶劑劑900 ml，控制溫度為，控制溫度為370.5

19、，按規(guī)定轉(zhuǎn)，按規(guī)定轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)到速旋轉(zhuǎn)到45 min時，在規(guī)定取樣點取樣，立時，在規(guī)定取樣點取樣，立即經(jīng)即經(jīng)0.8m（0.45m）的微孔濾膜過濾，測）的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。定每片的溶出度。槳槳 法法 基本裝置同轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時基本裝置同轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時將供試品分別放入將供試品分別放入1000 ml1000 ml燒杯中，啟動攪拌槳，燒杯中，啟動攪拌槳，45 min45 min時取樣測定，立即經(jīng)時取樣測定，立即經(jīng)0.8m0.8m 的微孔濾膜的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。過濾，測定每片的溶出度。小杯法小杯法 基本裝置同轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時將基本裝置同

20、轉(zhuǎn)籃法，使用攪拌槳攪拌，測定時將供試品分別放入供試品分別放入250 ml250 ml園底燒杯中，加入經(jīng)脫氣處園底燒杯中，加入經(jīng)脫氣處理的溶劑啟動攪拌槳，理的溶劑啟動攪拌槳，45 min45 min時取樣測定，立即經(jīng)時取樣測定，立即經(jīng)0.8m0.8m 的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。的微孔濾膜過濾，測定每片的溶出度。(2) 計算計算每片（個）溶出量相當于標示量的百分含量。每片（個）溶出量相當于標示量的百分含量。溶出量溶出量(%)= (%)= 溶出質(zhì)量溶出質(zhì)量 標示量標示量 100% *6片的溶出度均片的溶出度均q符合規(guī)定符合規(guī)定*1片片q10%，另取，另取6片復(fù)試片復(fù)試*q 12片片q10%

21、平均溶出度平均溶出度q符合規(guī)定符合規(guī)定1片片q10%平均溶出度平均溶出度q12片中片中符合規(guī)定符合規(guī)定通常規(guī)定限度通常規(guī)定限度(q)為標示量的為標示量的70%(3)結(jié)果判斷結(jié)果判斷 含量均勻度含量均勻度：是指小劑量的片劑、：是指小劑量的片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等每片（瓶）膠囊劑或注射用無菌粉末等每片（瓶）的含量偏離標示量的程度，的含量偏離標示量的程度，從從19851985版開版開始收載始收載。凡是檢查含量均勻度的制劑不再凡是檢查含量均勻度的制劑不再檢查重量差異檢查重量差異4.片劑的含量均勻度測定片劑的含量均勻度測定含量均勻度的檢查方法：含量均勻度的檢查方法：v取供試品取供試品1010片片v

22、測定每片以標示量為測定每片以標示量為100100的相對含量的相對含量x xv求平均值求平均值x x平平、標準差標準差s s和和差值差值a a10xix9)(2xxsixa 100判斷規(guī)則判斷規(guī)則：u a+1.80s15.0 合格合格u a+s 15.0 不合格不合格u a+1.80s 15.0, a+s15.0 復(fù)試復(fù)試 復(fù)復(fù) 試試v 另取取供試品另取取供試品2020片片v 求算求算3030片的平均值片的平均值x x平平、標準差標準差s s和和差值差值a av a+1.45s15.0 合格合格v a+1.45s 15.0 不合格不合格a+s15.0a+1.45s15.0a+1.80s15.0圖

23、中國藥典（圖中國藥典（19901990）含量均勻度檢查法的判別線和復(fù)試線）含量均勻度檢查法的判別線和復(fù)試線 利用該藥品再弱堿性環(huán)境中發(fā)生一級利用該藥品再弱堿性環(huán)境中發(fā)生一級電離，在電離，在240 nm240 nm處有最大吸收，利用處有最大吸收，利用uvuv測定其含量測定其含量nhnhoooexample:98.6 95.4 102.3 99.4 97.2 94.2 93.4 95.1 94.7 101.316.97x067. 392)(xxis84. 2100xaa+1.80s=2.84+1.803.067=8.36重量差異試驗重量差異試驗含量均勻度含量均勻度適用范適用范圍圍普通片劑普通片劑(

24、混混合均勻合均勻)小劑量片劑或教難混小劑量片劑或教難混合均勻者合均勻者檢查指檢查指標標片重差異片重差異每片含量偏離標示量每片含量偏離標示量的程度的程度特點特點簡便快速簡便快速準確準確（三）片劑的含量測定（三）片劑的含量測定糖類化合物糖類化合物硫酸鈣和碳酸鈣硫酸鈣和碳酸鈣硬脂酸鎂硬脂酸鎂滑石粉滑石粉附加劑附加劑可從陰性對照試驗獲知有否干擾可從陰性對照試驗獲知有否干擾1. 常見干擾及排除常見干擾及排除葡萄糖酸葡萄糖酸葡萄糖葡萄糖乳糖乳糖蔗糖蔗糖糊精糊精淀粉淀粉水解水解 o干擾干擾(1) 糖類糖類7126o6126x5126ohcohcohc 水水解解）（氧化還原滴定氧化還原滴定排除排除 . 改用氧

25、化電位稍低的氧化劑改用氧化電位稍低的氧化劑氧化劑氧化劑 氧化電位氧化電位kmno4 + 1.51 vce(so4)2 + 1.44 v （等當點時（等當點時+ 0.94 + 1.28 v ）hno3 + 0.94 vfecl3 + 0.77 vi2 + 0.54 v例例 硫酸亞鐵硫酸亞鐵 ch.p（2005） 【含量測定】取本品約【含量測定】取本品約0.5g，精密稱定，加稀，精密稱定，加稀硫酸與新沸過的冷水各硫酸與新沸過的冷水各15ml溶解后，立即用高錳溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液（酸鉀滴定液（0.02mol/l）滴定至溶液顯持續(xù)的粉）滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅色。每紅色。每1ml高錳酸鉀滴定液（

26、高錳酸鉀滴定液（0.02mol/l）相當）相當于于27.80mg的的feso47h2o。例例 硫酸亞鐵片硫酸亞鐵片 ch.p（2005） 【含量測定】取本品【含量測定】取本品10片，置片，置200ml量瓶中，量瓶中，加稀硫酸加稀硫酸60ml與新沸過的冷水適量，振搖使硫酸與新沸過的冷水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，亞鐵溶解，用新沸過的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液用干燥濾紙迅速濾過，精密量取續(xù)濾液30ml，加，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液（鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液（0.1mol/l）滴定。每）滴定。每1ml硫酸鈰滴定

27、液（硫酸鈰滴定液（0.1mol/l）相當于相當于27.80mg的的feso47h2o。排除排除 . 改用非氧化還原測定方法改用非氧化還原測定方法 酸堿滴定法酸堿滴定法非水滴定法非水滴定法沉淀滴定法沉淀滴定法光譜法光譜法色譜法色譜法干擾干擾(2) 硫酸鈣和碳酸鈣硫酸鈣和碳酸鈣配位滴定配位滴定nacaedtacanaedta222排除排除：掩蔽法：掩蔽法chohcoochohcooca酒石酸2ph67.5ca(3) 硬脂酸鎂硬脂酸鎂 干擾干擾 na2mgedtamgna2edta29.7 ph 50 ml 最低裝量檢查法檢查最低裝量檢查法檢查（二）常規(guī)檢查（二）常規(guī)檢查具體檢查方法具體檢查方法 用

28、相應(yīng)體積的干燥注射器抽取溶用相應(yīng)體積的干燥注射器抽取溶液，注入經(jīng)標化的量具內(nèi)，在室溫下液，注入經(jīng)標化的量具內(nèi)，在室溫下檢視；油溶液或混懸液應(yīng)先加熱搖勻檢視；油溶液或混懸液應(yīng)先加熱搖勻后用注射器抽取置于容器中放冷至室后用注射器抽取置于容器中放冷至室溫后再進行檢視。溫后再進行檢視。標示量標示量、注射用無菌粉末的裝量差異檢查：、注射用無菌粉末的裝量差異檢查： 保證藥物含量的均勻性保證藥物含量的均勻性 具體操作方法：具體操作方法：取供試品取供試品5瓶，除去標簽、瓶，除去標簽、鋁蓋等，并用乙醇洗凈瓶外壁，再干燥，鋁蓋等，并用乙醇洗凈瓶外壁，再干燥，開啟后迅速稱定開啟后迅速稱定（w1），），倒出內(nèi)容物，容

29、倒出內(nèi)容物，容器用適當溶劑洗凈后，干燥，再分別稱每器用適當溶劑洗凈后，干燥，再分別稱每一容器的重量一容器的重量（w0)，計算每瓶的裝量，計算每瓶的裝量(w1-w0)和平均裝量和平均裝量(w1-w0)/5。 0.05 g0.050.15 g0.150.50 g 0.5 gw限度限度15%10%7%5%例題：例題：某注射用無菌粉末，裝量為某注射用無菌粉末，裝量為0.35 0.35 g g，現(xiàn)進行裝量差異檢查，按照相關(guān)要求，現(xiàn)進行裝量差異檢查，按照相關(guān)要求進行測定進行測定5 5瓶的裝量分別為瓶的裝量分別為0.320.32、0.420.42、0.390.39、0.290.29、0.370.37，求算該

30、注射粉針的，求算該注射粉針的裝量是否符合規(guī)定？裝量是否符合規(guī)定？、可見異物檢查、可見異物檢查 檢查注射液中是否含有不溶性異物檢查注射液中是否含有不溶性異物 主要檢查：主要檢查：50 m的微粒的微粒 更小的微粒：更小的微粒：不溶性微粒的檢查不溶性微粒的檢查無色注射溶液用無色注射溶液用1000lx2000lx的光照射的光照射有色溶液的注射劑照度為有色溶液的注射劑照度為2000lx3000lx混懸型注射液或滴眼液照度應(yīng)為混懸型注射液或滴眼液照度應(yīng)為4000lx實驗設(shè)備：裝有日光燈的傘棚實驗設(shè)備：裝有日光燈的傘棚式裝置，背景用黑色布式裝置，背景用黑色布自自 檢檢抽抽 檢檢裝有日光燈的傘棚式裝置裝有日光

31、燈的傘棚式裝置取規(guī)定的支數(shù)置于傘棚的邊緣，用手取規(guī)定的支數(shù)置于傘棚的邊緣，用手拿安瓿的頸部，使藥液轉(zhuǎn)動，用目視檢測，拿安瓿的頸部，使藥液轉(zhuǎn)動，用目視檢測，樣品和眼睛的距離為樣品和眼睛的距離為2050 cm。檢查不得。檢查不得發(fā)現(xiàn)有肉眼可見的白塊和纖維等異物；不發(fā)現(xiàn)有肉眼可見的白塊和纖維等異物；不合格率合格率5。如超過規(guī)定，則應(yīng)當加倍抽。如超過規(guī)定，則應(yīng)當加倍抽檢樣品。檢樣品。 樣品貯存期的不合格率樣品貯存期的不合格率77 具體的操作方法具體的操作方法 油性針劑：油性針劑：先在先在10m和和25m的微粒的微粒數(shù)。數(shù)。結(jié)果判斷結(jié)果判斷1 1、標示量、標示量100 ml100 ml的靜脈注射液的靜脈

32、注射液每每mlml中中10m10m不得超過不得超過1212粒，含有粒，含有25m25m不得超過不得超過2 2粒。粒。2 2、標示量、標示量100 ml100 ml的靜脈注射液的靜脈注射液每個供試容器中每個供試容器中10m10m不得超過不得超過30003000粒，粒，含有含有25m25m不得超過不得超過300300粒。粒。(三三) 常見附加劑的干擾和排除常見附加劑的干擾和排除ph值調(diào)節(jié)劑值調(diào)節(jié)劑 酸，堿酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑滲透壓調(diào)節(jié)劑 氯化鈉氯化鈉增溶劑增溶劑 鈣鹽，苯甲酸芐酯鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑抗氧劑 亞硫酸鈉等亞硫酸鈉等止痛劑止痛劑 苯甲醇（防腐劑）苯甲醇（防腐劑）抑菌劑抑菌劑 三氯叔丁醇，

33、苯酚三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份各種附加成份1、抗氧劑、抗氧劑na2so3 nahso3 na2s2o3 na2s2o5 vitc例例nmmax243 vitcnmnm29924721 鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪 nmnm30625421 鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪 干擾干擾 1： uv法法碘量法碘量法溴量法溴量法鈰量法鈰量法亞硝酸鈉法亞硝酸鈉法 oshsosooshsosoo干擾干擾 2：氧化還原反應(yīng)：氧化還原反應(yīng)chhocso3naohhh加掩蔽劑加掩蔽劑 丙酮或甲醛丙酮或甲醛排除排除1ch3coch3cch3ch3ohso3nanahso3注：甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時，注：甲醛亦是還原劑，其作掩

34、蔽劑時， 宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物。宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物。 nahsoosnaohnaac+hacna2so3ch3coch3ohch3cso3nach3例例 維生素維生素c注射液注射液 ch.p（2005） 【含量測定】精密量取本品適量（約相當于維【含量測定】精密量取本品適量（約相當于維生素生素c0.2g），加水），加水15ml與丙酮與丙酮2ml，搖勻，放置，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液與淀粉指示液1ml，用碘滴，用碘滴定液（定液（0.05mol/l）滴定，至溶液顯藍色并持續(xù)）滴定，至溶液顯藍色并持續(xù)30秒鐘不褪。每秒鐘不褪。每1ml的碘滴定液（

35、的碘滴定液（0.05mol/l）相當）相當于于8.806mg的的c6h8o6。例例 安乃近注射液安乃近注射液 ch.p（2005） 【含量測定】精密量取本品【含量測定】精密量取本品10ml，置，置100ml量量瓶中，加乙醇瓶中，加乙醇80ml，再加水稀釋至刻度，搖勻，再加水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取立即精密量取10ml，置錐形瓶中，加乙醇，置錐形瓶中，加乙醇2ml、水水6.5ml與甲醛溶液與甲醛溶液0.5ml，放置，放置1分鐘，加鹽酸溶分鐘，加鹽酸溶液液(91000)1.0ml，搖勻，用碘滴定液，搖勻，用碘滴定液(0.05mol/l)滴定滴定(控制滴定的速度為每分鐘控制滴定的速度為每分鐘3

36、5ml)，至溶液所，至溶液所顯的淡黃色在顯的淡黃色在30秒鐘內(nèi)不褪。每秒鐘內(nèi)不褪。每1ml碘滴定液（碘滴定液（0.05mol/l)相當于相當于17.57mg的的c13h16n3nao4sh2o.排除排除 2 加酸分解法加酸分解法 使抗氧劑分解使抗氧劑分解 naso3na2s2o5 hhclnahso3na2s2o3nacl+h2so3nacl+h2s2o3so2+h2oh2so3so2+h2o+shclh2o2、hno3 oshsosooshsosoo弱弱排除排除 3 加弱氧化劑法加弱氧化劑法 溶溶解解抗抗氧氧劑劑藥藥物物有有機機溶溶劑劑測測定定蒸蒸干干 棄棄去去如如uv法法原料原料 溴量法溴

37、量法注射液注射液 uv法法(含焦亞硫酸鈉含焦亞硫酸鈉)例例重酒石酸間羥胺重酒石酸間羥胺排除排除 4 提取分離法提取分離法排除排除 5 改用其他方法測定改用其他方法測定2、等滲溶液、等滲溶液na+ 對對離子交換法有干擾離子交換法有干擾cl- 對銀量法有干擾對銀量法有干擾復(fù)方乳酸鈉注射液復(fù)方乳酸鈉注射液例例hclchohcoohchnaclchohcoonachhrso naclchohcoonachhclchohcoohchnaoh agclnaclagno先用銀量法測得氯化鈉的量先用銀量法測得氯化鈉的量油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有uv吸收吸收干擾干擾排除排除（1）主藥量大，取樣

38、量少）主藥量大，取樣量少 稀釋后直接測定（以空白溶稀釋后直接測定（以空白溶 劑油作空白對照）劑油作空白對照）（2）柱色譜或）柱色譜或tlc法分離后測定法分離后測定（3）提取后）提取后hplc法測定法測定（4）容量法測定）容量法測定3、溶劑油、溶劑油例例維生素維生素k1注射液注射液 含量測定含量測定chp（1985）柱色譜）柱色譜uv法法chp（1990）hplc法（外標法）法（外標法）平均回收率平均回收率98.6%rsd = 0.24%（n = 6）例例10%10%葡萄糖酸鈣注射液葡萄糖酸鈣注射液 氫氧化鈣、乳酸氫氧化鈣、乳酸干擾干擾配位滴定法配位滴定法措施措施*規(guī)定加入量規(guī)定加入量5.0%含

39、鈣量含鈣量*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng)規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng) 為標示量的為標示量的97.0107.0%4、其他、其他(1) 穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾干擾uv法法氧化還原滴定法氧化還原滴定法酸堿滴定法酸堿滴定法(2) 防腐劑防腐劑排除排除有機溶劑提取后測定有機溶劑提取后測定干擾干擾非水溶液滴定法非水溶液滴定法排除排除藥物遇熱穩(wěn)定時藥物遇熱穩(wěn)定時 蒸干后測定蒸干后測定藥物遇熱會分解藥物遇熱會分解 有機溶劑提取有機溶劑提取 后測定后測定(3) 溶劑水溶劑水(四四) 含量測定及結(jié)果計算含量測定及結(jié)果計算 主藥量大，附加成份不干擾主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法

40、測定容量法或重量法測定主藥可溶于有機溶劑主藥可溶于有機溶劑有機溶劑提取后測定有機溶劑提取后測定主藥量少主藥量少光譜法或色譜法光譜法或色譜法可選方法可選方法2.實例實例 鹽酸麻黃堿注射液（規(guī)格鹽酸麻黃堿注射液（規(guī)格1ml:30mg)含量測定含量測定精密量取本品適量（約相當于鹽酸麻黃堿精密量取本品適量（約相當于鹽酸麻黃堿0.15g)，置水浴上蒸干，并在置水浴上蒸干，并在105干燥干燥1h1h，放冷至室溫，加，放冷至室溫，加冰醋酸冰醋酸10ml10ml溶解后，加醋酸汞試液溶解后，加醋酸汞試液5ml5ml、醋酐、醋酐2ml2ml與與結(jié)晶紫指示液結(jié)晶紫指示液1 1滴，用高氯酸滴定液（滴，用高氯酸滴定液（

41、0.1mol/l)0.1mol/l)滴滴定至溶液顯翠綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。定至溶液顯翠綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每每1ml1ml高氯酸滴定液（高氯酸滴定液（0.1mol/l)0.1mol/l)相當于相當于20.17mg20.17mg的鹽的鹽酸麻黃堿（酸麻黃堿（c c1010h h1515nohcl)nohcl)。含鹽酸麻黃堿應(yīng)為標示。含鹽酸麻黃堿應(yīng)為標示量的量的95.0%-105.0%95.0%-105.0%。第三節(jié)第三節(jié) 影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素的因素影響因素影響因素處方因素處方因素環(huán)境影響環(huán)境影響ph值值溶溶 劑劑離離

42、子子輔輔 料料溫溫 度度光光 線線空空 氣氣濕濕 度度藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響包裝材料影響一、 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響v包裝材料對藥物制劑的保護功能包裝材料對藥物制劑的保護功能1.阻隔作用阻隔作用v阻隔外界的空氣、光線、水分、熱及阻隔外界的空氣、光線、水分、熱及微生物等對藥物成分的影響。微生物等對藥物成分的影響。2.緩沖作用緩沖作用v防止外界各種震動、沖擊、擠壓而造防止外界各種震動、沖擊、擠壓而造成的破損。成的破損。v直接接觸藥物的包裝材料、容器要求直接接觸藥物的包裝材料、容器要求作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批準，如門的批

43、準，如藥包材注冊證書藥包材注冊證書。要要 求求：v1.無毒，不與藥物發(fā)生作用；無毒，不與藥物發(fā)生作用；v2.無臭、無味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；無臭、無味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；v3.組分不得脫落或遷移到藥品中；組分不得脫落或遷移到藥品中；v4.對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。v包裝材料及分類包裝材料及分類1.直接接觸藥品的包裝材料直接接觸藥品的包裝材料v容器、蓋子、塞子等。容器、蓋子、塞子等。2.分分 類類v金屬、玻璃、橡膠、塑料等。金屬、玻璃、橡膠、塑料等。v包裝材料包裝材料1.金金 屬屬v錫錫化學惰性，但價格較貴。仍應(yīng)用在一些化學惰性，但價格較貴。仍

44、應(yīng)用在一些軟膏劑的包裝中。軟膏劑的包裝中。v鋁鋁延展性好，與氧氣作用形成堅硬、透明延展性好，與氧氣作用形成堅硬、透明的氧化鋁薄膜。厚度在的氧化鋁薄膜。厚度在20 m以上鋁箔才以上鋁箔才具有較好的密封性。具有較好的密封性。v包裝材料包裝材料2.玻玻 璃璃v主要成分為主要成分為sio2，化學惰性，不易與藥物和，化學惰性，不易與藥物和氧氣作用。氧氣作用。v但：但：不耐酸堿；不耐酸堿；剝落碎玻片；剝落碎玻片； 透光。透光。v添加其他材料：添加其他材料：含硼（抗酸堿）；含鋇（耐強堿）；含鋯含硼（抗酸堿）；含鋇（耐強堿）；含鋯（耐腐蝕）；氧化鐵（棕色，避光）；鈷（耐腐蝕）；氧化鐵（棕色，避光）；鈷或銅（藍

45、色）等?；蜚~（藍色）等。v包裝材料包裝材料3.塑塑 料料v包括聚氯乙烯（包括聚氯乙烯（pvc）、聚乙烯（）、聚乙烯（pe）、聚丙）、聚丙烯（烯（pp）等高分子聚合物。）等高分子聚合物。v優(yōu)點：成型性好、價廉、耐沖擊性能強。優(yōu)點：成型性好、價廉、耐沖擊性能強。v缺點：缺點：透氣性；透氣性；可吸附某些藥物；可吸附某些藥物；添加添加劑易遷移。劑易遷移?！半p酚雙酚a”（聚碳酸酯（聚碳酸酯 ）雌激素效應(yīng)）雌激素效應(yīng)v增加塑料的透明、輕巧和耐用性等。增加塑料的透明、輕巧和耐用性等。第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法v中國藥典中國藥典2010年版年版“原料藥物與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原原料藥物與藥物制劑穩(wěn)定性

46、試驗指導(dǎo)原則則”v目目 的：考察藥物及制劑在的：考察藥物及制劑在溫度、濕度、溫度、濕度、光線光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。效期。v試驗包括：影響因素試驗、加速試驗與試驗包括：影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。長期試驗。高溫、高濕、強光等。高溫、高濕、強光等。v一、影響因素試驗一、影響因素試驗又稱又稱“強化試驗強化試驗”，stress testingv在比加速試驗更激烈的條件下進行。在比加速試驗更激烈的條件下進行。v原料藥

47、要求必須進行此項試驗。原料藥要求必須進行此項試驗。v供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄厚薄層，進行以下實驗：層，進行以下實驗：高溫試驗、高濕試驗、強光試驗高溫試驗、高濕試驗、強光試驗1. 高溫試驗高溫試驗v供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供考察項

48、目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況；試品的重量，以考察供試品風化失重的情況；v若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在）則在40條件下同法進行試驗；條件下同法進行試驗；v注注 ：若：若60無明顯變化，不再進行無明顯變化，不再進行40試驗。試驗。v貯藏條件：貯藏條件：“陰涼陰涼”、“低溫低溫”、“冷藏冷藏”等。等。2. 強光照射試驗強光照射試驗v供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為于照度為4500500 lx的條件下放置十天（總照的條件下放置十天（總照度量為度量為120

49、萬萬lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化；外觀變化；v有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。）。貯藏：貯藏：“避光避光”；包裝：選擇棕色、深色或不透光的材料包裝：選擇棕色、深色或不透光的材料。3. 高濕度試驗高濕度試驗v供試品開口置恒濕密閉容器中，在供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相分別于相對濕度（對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項

50、目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能；的吸濕潮解性能；v恒濕條件可在密閉容器恒濕條件可在密閉容器（如干燥器）下部放置飽（如干燥器）下部放置飽和鹽溶液。如：和鹽溶液。如： kno3飽和溶液（相對濕度飽和溶液（相對濕度92.5%, 25 ）吸濕嚴吸濕嚴重的產(chǎn)品重的產(chǎn)品，應(yīng)注意包裝及，應(yīng)注意包裝及crh！v二、加速試驗二、加速試驗accelerated testingv是在超常的條件下進行。是在超常的條件下進行。v其目的是通過加速藥物的化學或物理變其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提化，為藥

51、品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料；供必要的資料；1.恒溫法恒溫法v原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗。供試原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度品要求三批，按市售包裝，在溫度402 ，相對濕度相對濕度755%的條件下放置六個月。的條件下放置六個月。如實驗結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品的有效期可暫如實驗結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品的有效期可暫訂訂2年。年。放置放置12個月，如結(jié)果符合規(guī)定，有效期可個月，如結(jié)果符合規(guī)定，有效期可暫定暫定3年。年。優(yōu)優(yōu) 點：比長期穩(wěn)定性試驗縮短時間；點：比長期穩(wěn)定性試驗縮短時間；缺缺 點：仍較費時。點：仍較費時。v若在溫度若在溫度402 ，相對濕度，相對濕度755%的條件的條件下放置六