丙肝治療進展

1、1民勤縣人民醫(yī)院 趙伯元20132l丙型肝炎病毒（HCV）是經(jīng)血傳播的非甲非乙型肝炎（PT-NANBH）的主要病原1。與乙型肝炎病毒（HBV）感染的臨床結(jié)局不同，HCV感染之后，高達80%的患者轉(zhuǎn)為慢性感染，慢性丙型肝炎（CHC）如不進行及時和正確的抗病毒治療，相當比例的患者會發(fā)展為肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），產(chǎn)生嚴重的臨床后果2。3l與慢性乙型肝炎（CHB）相比較，CHC患者抗病毒治療的效果要好很多，因此，只要是診斷了CHC，只要有抗病毒治療的適應(yīng)證，對于CHC患者來說都應(yīng)進行積極正確的抗病毒治療3。熟悉CHC臨床抗病毒治療臨床研究發(fā)展的歷程和重大事件，有助于我們理解CH

2、C抗病毒治療的進展，有助于我們更好地運用臨床研究結(jié)果，提高CHC臨床抗病毒治療的療效。4CHC抗病毒治療臨床研究的發(fā)展，根據(jù)一些重要的臨床研究階段性標志，可以分成l（一）標準治療方案形成階段、l（二）應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段、l（三）丙型肝炎特異性治療階段這是一種人為的分成不同階段的方法，為了臨床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。5 干擾素（IFN）應(yīng)用到CHC的抗病毒治療中是第一個里程碑。在IFN用于CHC臨床抗病毒治療的初期階段，探索了半年的療程和一年的療程，最后發(fā)現(xiàn)一年的療程效果會更好一些。利巴韋林（RBV）與IFN的聯(lián)合治療是CHC抗病毒治療發(fā)展的第二個里程碑。近年來，聚乙二醇化干擾素（P

3、EG-IFN）的上市以及與RBV聯(lián)合方案的形成，是CHC抗病毒治療的第三個里程碑4。到目前為止，PEG-IFN聯(lián)合RBV仍然是國際上公認的CHC的抗病毒治療的標準方案5。6l在標準治療方案的形成過程中，這三個里程碑無疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治療臨床研究的演變過程，使我們認識到，對于CHC患者來說，我們應(yīng)該更加積極地治療CHC患者，更加注重RBV聯(lián)合治療方案的重要性。只要條件允許，我們要積極推薦PEG-IFN和RBV聯(lián)合治療的方案6。7l在CHC臨床治療方案的形成過程中，不難發(fā)現(xiàn)CHC抗病毒治療的臨床療效引人注目。CHC患者PEG-IFN與RBV聯(lián)合治療的標準方案，CHC患者的持

4、續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）可以達到61%65%。這是CHB患者抗病毒治療效果難以比擬的。在這個基礎(chǔ)上，很容易理解約35% 的CHC患者的療效還沒有完全解決。于是，針對這部分患者的臨床研究進展很快。8l其中之一就是提高劑量的方案，包括提高PEG-IFN的用藥劑量和提高RBV的用藥劑量。對于部分復(fù)發(fā)（relapse）和無應(yīng)答（non-responder）的患者，通過提高用藥劑量可以提高SVR。其次是延長療程。第三是小劑量維持治療。目前IFN是CHC唯一的有效治療，但HCV相關(guān)的LC患者，尤其是失代償LC患者，應(yīng)用標準劑量的IFN會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)和后果，甚至危及患者的生命。因此探索小劑量維持治療的方

5、案，這反映了HCV對于IFN的治療是相對敏感的。因為相當比例的患者，對于小劑量的IFN仍然具有一定水平的應(yīng)答。9l最后是應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）概念的形成8。在分析治療過程中影響最終SVR的因素中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過PEG-IFN聯(lián)合RBV治療之后，HCV RNA低于檢測低限后維持治療的時間是一個非常重要的因素。結(jié)合達到快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）患者的SVR最高這一結(jié)果，臨床專家推想，如果根據(jù)個體化的治療原則，不同的患者采用不同的療程，保持HCV RNA低于檢測低限以下后再維持治療44周，可能會取得更好的SVR，事實也得到了臨床研究的證實。10l無論是IFN、RBV還是兩者的聯(lián)合治療方案，相對來講都是CH

6、C的非特異性的抗病毒治療。因為IFN、RBV都不是CHC的特異性治療藥物。隨著對HCV生活周期的研究不斷深入，針對NS3絲氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑進展最快。Vertex公司的特拉普韋（Telaprevir）8和先靈葆雅公司的寶賽普韋（Boceprevir）9是進展最快的兩種藥物，在國外都已經(jīng)進入到了期臨床研究階段。但是，從目前獲得的臨床研究資料來看，將來會有更為有效的小分子抑制劑藥物的出現(xiàn)，而且作用的環(huán)節(jié)，也不僅僅限于NS3、NS5B、這兩個靶位點上。11lHCV與親環(huán)素A（cyclophilin A）之間的相互作用是其生活周期中重要的環(huán)節(jié)11，作用于這一環(huán)節(jié)的藥

7、物德彪-025（Debio-025）是一種沒有免疫抑制作用的環(huán)孢素類藥物，臨床上也證實德彪-025具有顯著的臨床療效。這些小分子都是針對HCV病毒的特異性治療。隨著這些小分子藥物的逐步上市，CHC臨床抗病毒治療隨即就進入到特異性治療階段，即丙型肝炎特異性靶向抗病毒治療（specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT-C）階段。12l（一）慢性丙型肝炎的抗病毒治療應(yīng)更加積極l（二）基因分型是制定標準治療方案的重要依據(jù)l（三）丙型肝炎病毒的既往感染l（四）慢性丙型肝炎的肝損傷特點l（五）利巴韋林聯(lián)合治療的重要性l（六）早期病

8、毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測價值l（七）應(yīng)答指導(dǎo)的治療原則l（八）慢性丙型肝炎特異性治療階段的到來13l慢性HCV感染引起的CHC，只要診斷明確，有臨床抗病毒治療的適應(yīng)證，都要進行積極的抗病毒治療。因為不進行抗病毒治療，部分患者會持續(xù)進展，發(fā)展為LC、HCC、LF等嚴重的終末期肝臟病，甚至導(dǎo)致臨床的死亡；另一方面，經(jīng)過正確及時的抗病毒治療以后，相當比例（65%左右）的CHC患者能夠取得SVR。CHC的抗病毒治療，不僅是需要進行抗病毒治療的，而且也能取得較好的臨床療效，甚至部分患者可以臨床治愈2。因而CHC的抗病毒治療應(yīng)該采取更為積極的態(tài)度。14l對于CHC的PEG-IFN聯(lián)合RBV的標準治療方案來說，影響療

9、效的基線因素很多，但最為重要的影響因素還是HCV的基因分型。HCV基因分型結(jié)果是影響CHC最為重要的基線因素。根據(jù)HCV基因分型結(jié)果，確定基因1型的CHC患者的療程為1年，RBV的用藥劑量是高劑量，才能確保治療的效果，取得滿意的SVR；對于基因2、3型的CHC患者的療程為半年，RBV的用藥劑量是低劑量，就能確保治療的效果，取得滿意的SVR5。對每一例CHC患者來說，如果沒有HCV基因分型的結(jié)果，抗病毒治療的療程、RBV的用藥劑量的確定，都將是盲目和不負責任的。15l到目前為止，還沒有足夠的證據(jù)表明存在著HCV的攜帶者這一概念。這一點與HBV感染狀態(tài)有著顯著的差別。如果抗-HCV（+）、HCV

10、RNA（），則認為屬于HCV既往感染。這部分人群不應(yīng)該進行抗病毒治療，因為這部分人群體內(nèi)不存在HCV的感染12。有部分人群抗-HCV（+）、HCV RNA（），但ALT水平升高，應(yīng)積極尋找引起ALT水平升高的原因，不能武斷認為都是HCV感染引起的，因而也不建議盲目進行抗病毒治療。16l慢性HCV感染一般是比較溫和的，極少見到HCV感染引起急性肝衰竭（ALF）的臨床病例。30%的CHC患者ALT水平可以一直維持在正常范圍，40%（包括正常ALT的CHC患者）的CHC患者ALT水平始終在2倍正常值上限（ULN）以下。與HBV慢性感染者不同，在CHC患者中，不存在HCV病毒攜帶者，也不存在所謂的免疫

11、耐受狀態(tài)，即使ALT水平正常，只要是HCV RNA（+），都要按照CHC進行診斷，積極進行規(guī)范的抗病毒治療13。這一點非常突出。不能把HBV感染者關(guān)于免疫耐受期患者暫不予抗病毒治療的處理原則，不加區(qū)別地套用在HCV感染者的臨床處理中。17l在CHC標準治療方案的形成過程中，第二個里程碑就是RBV聯(lián)合治療的方案。RBV引入到CHC抗病毒治療中是一個重大的進步，使得CHC抗病毒治療的SVR提高了30個百分點。無論是IFN還是PEG-IFN，如果不與RBV聯(lián)合，其SVR就會大幅度下降14。這一點部分臨床醫(yī)師認識得不夠，需要特別加強學(xué)習。如果因為臨床醫(yī)師沒有充分重視這一點，疏忽了RBV的聯(lián)合治療，降低

12、了CHC的SVR，這是不能原諒的。在CHC的抗病毒治療中，一定要重視聯(lián)合RBV的重要性。18l在CHC抗病毒治療過程中根據(jù)HCV RNA下降的動力學(xué)特點，提出了一系列的概念，早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）就是指CHC患者在抗病毒治療過程中，第12周時HCV RNA低于檢測低線或者下降幅度較基線水平有2 log10或以上的下降。EVR對于CHC患者的SVR具有很好的預(yù)測價值。我們應(yīng)該更加重視EVR的陰性預(yù)測價值。如果CHC患者在抗病毒治療過程中不能取得EVR，即使完成了48周的全部療程，獲得SVR的幾率就會小于3%15。如果不能取得EVR，將來取得SVR的幾率微乎其微，建議停止治療，避免不必要的資源浪

13、費，避免患者承受無謂的藥物不良反應(yīng)。因此，要特別強調(diào)EVR的陰性預(yù)測價值，避免不必要的治療。19l根據(jù)RGT的原則，根據(jù)個體化治療的原則，對于每一個患者來說，在進行抗病毒治療過程中，保持HCV RNA低于檢測低限，再維持治療44周，可以大幅度提高CHC的SVR。這一點應(yīng)該在臨床實踐中受到重視并進行推廣。對于基因1型患者來說，應(yīng)用PEG-IFN-2b和RBV聯(lián)合治療，只要堅持HCV RNA達到檢測低限以下，在維持治療44周，就可以大幅度提高SVR。對于延遲應(yīng)答的患者來說，即治療后1624周HCV RNA低于檢測低限的患者，SVR的比例可以從9%提高到78%16。20l由于針對HCV生活周期關(guān)鍵環(huán)

14、節(jié)的小分子抑制物的臨床研究取得令人鼓舞的結(jié)果，CHC逐步迎來了STAT-C的時代。雖然特拉普韋和寶賽普韋期注冊臨床研究結(jié)果逐步揭曉，CHC臨床治療的療效進一步得到了提高，但這不是CHC研究的終點。隨著更多的新藥研究取得進展，更多的臨床治療方案的研究進展，CHC臨床抗病毒治療的研究還會繼續(xù)向前邁進。21l1 Kubo Y, Takeuchi K, Boonmar S, et al. A cDNA fragment of hepatitis C virus isolated from an implicated donor of post-transfusion non-A, non-B hepa

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