最新細胞周期及其調(diào)控機制的研究與發(fā)現(xiàn)

1、細胞周期及其調(diào)控機制的研究與發(fā)現(xiàn)細胞周期及其調(diào)控機制的研究與發(fā)現(xiàn) -2001諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎 生物工程學(xué)院生物工程學(xué)院蘇輝蘇輝主要內(nèi)容主要內(nèi)容f獲獎?wù)呒捌溲芯糠椒ǐ@獎?wù)呒捌溲芯糠椒╢細胞周期細胞周期f細胞周期調(diào)控機制細胞周期調(diào)控機制f細胞周期與疾病細胞周期與疾病f對我們的啟示對我們的啟示 2001年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給三位研究細胞周期(cell cycle)的生物學(xué)家：美國的利蘭利蘭 哈特韋爾哈特韋爾(leland hartwell)以及英國的蒂莫西蒂莫西 漢德漢德(timothy hunt)與保羅保羅 諾諾爾斯爾斯(paul nurse)，以表揚他們發(fā)現(xiàn)細胞周期的調(diào)控因子

2、之重大貢獻。hsms 利蘭 哈特韋爾(leland hartwell)現(xiàn)年六十三歲，是美國霍秦遜(fred hutchinson)癌癥研究中心的院長，也是西雅圖(seattle)華盛頓(washington)大學(xué)遺傳學(xué)系的教授，1970年代初期開始研究細胞周期的機制 他以酵母菌saccharymyces cerevisiae作為研究對象，利用基因突變的技術(shù)試圖找出控制細胞周期的關(guān)鍵因子，結(jié)果篩選出超過一百個調(diào)節(jié)細胞周期的基因，將它們命名為cdc (cell division cycle)基因，其中特別重要的是cdc28基因(start基因)，他發(fā)現(xiàn)當此基因突變時細胞周期會停止在g1晚期的sta

3、rt關(guān)卡，一旦細胞通過start關(guān)卡便開始進行dna的復(fù)制，因此cdc28蛋白質(zhì)是一個控制細胞由g1時期進入s時期的重要因子。1980年代，利蘭 哈特韋爾利用高能量輻射線照射酵母菌細胞來研究細胞受到破壞時的反應(yīng)檢查點是指具有調(diào)節(jié)功檢查點是指具有調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)會在此時期讓細胞周期呈現(xiàn)暫停狀態(tài)，讓細胞檢查能的蛋白質(zhì)會在此時期讓細胞周期呈現(xiàn)暫停狀態(tài)，讓細胞檢查dna是是否受到破壞或有任何的缺陷，并且在進入下一個時期之前進行修補否受到破壞或有任何的缺陷，并且在進入下一個時期之前進行修補(repair)的工作的工作，因此提出細胞有檢查點(checkpoint)的構(gòu)想，所謂，此種構(gòu)想為目前研究癌細胞分裂

4、增殖為何失去控制提出了一個重要的基本觀念，認為癌癥的發(fā)生可能與檢查點的調(diào)控機制出現(xiàn)問題有關(guān)。返回 蒂莫西 漢德(timothy hunt)現(xiàn)年五十九歲，是英國帝國癌癥基金會(imperial cancer research fund)細胞周期研究中心的主任。 1983年，他以青蛙與海膽(fertilized eggs of frogs and sea urchins)的受精卵作為實驗對象找到兩個蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)他們會在細胞分裂的間期(interphase)累積，隨后又在細胞分裂(mitosis)的末期快速地分解，之后又會再度累積，使得此種蛋白質(zhì)呈現(xiàn)周期性的變動，他將此種蛋白質(zhì)稱為周期素(cycli

5、n)，也就是它會隨著周期性的累積與分解進出m時期，因此推測它的功能可能是推動細胞分裂(mitosis)的進行。返回 保羅 諾爾斯(paul nurse)現(xiàn)年五十三歲，是英國帝國癌癥基金會(imperial cancer research fund)的院長，于1975年開始細胞周期機制的研究 他以酵母菌schizzosaccharomyces promb為研究對象找到了cdc2基因，此基因的功能與cdc28相當，所轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)不但能控制細胞周期中g(shù)2時期進入m時期的檢查點，也能控制g1時期進入s時期的檢查點。進一步對cdc2基因定序之后發(fā)現(xiàn)此基因所轉(zhuǎn)譯的蛋白質(zhì)是一種蛋白質(zhì)激脢(protein k

6、inase)，主要是藉由蛋白質(zhì)的磷酸化來調(diào)節(jié)細胞周期。1987年，保羅 諾爾斯利用具有cdc基因缺陷的酵母菌細胞作為研究細胞周期的工具，藉由送入人類的基因試圖尋找功能與cdc基因相對的人類基因，因此發(fā)現(xiàn)了周周期素依賴性激脢期素依賴性激脢(cyclin-dependent kinase 1, cdk1)基因基因。由于此項發(fā)現(xiàn)，保羅 諾爾斯認為在大部分的生物體中此種調(diào)控細胞周期的基因與調(diào)控模式隨著演化的過程被忠實地保 留下來，所以人類擁有與大多數(shù)生物體相似的基因，因此只要利用其它生物的模式作研究就可以得到有關(guān)于人類的相關(guān)信息。返回細胞周期 細胞的生長分裂過程有一定的程序，除了受到細胞內(nèi)外的訊息所調(diào)

7、節(jié)之外，也受到調(diào)控因子嚴密地監(jiān)視錯誤的發(fā)生以及時采煞車，此過程稱為細胞周期(cell cycle) (圖一)，可以分為四個時期進行： (1)在在g1 (gap1) 時期細胞維持正常代謝并且繼續(xù)生長在進入時期細胞維持正常代謝并且繼續(xù)生長在進入s (synthesis) 時期之前會檢查染色體時期之前會檢查染色體(chromosome) dna是否受到破是否受到破壞以進行修補壞以進行修補(repair)的工作的工作此時期需要花十到十二小時。細胞也可能由此脫離細胞周期進入不生長的休止狀態(tài)休止狀態(tài)(g0時期)，需要有適當?shù)挠嵪⒉艜匦峦度爰毎芷冢?(2)當細胞進入當細胞進入s時期會花六到八小時進行時期

8、會花六到八小時進行dna的合成的合成，將原本的二十三對染色體復(fù)制另一份； (3)當細胞進入g2 (gap2)時期需要花三到四小時，除了繼續(xù)生長并且合成蛋白質(zhì)之外，細胞也會負責(zé)檢查染色體細胞也會負責(zé)檢查染色體dna的復(fù)制是否完整以的復(fù)制是否完整以準備進行有絲分裂準備進行有絲分裂 (mitosis)； (4)進入進入m (mitosis) 時期之后細胞會由一個母細胞變成兩個子細胞時期之后細胞會由一個母細胞變成兩個子細胞，已復(fù)制完整的染色體會各自分配到子細胞內(nèi)，使得子細胞內(nèi)的染色體與母細胞完全一樣，此時期只有一小時。之后子細胞再開始進入下一個細胞周期。細胞周細胞周期期返回細胞周期調(diào)控機制細胞周期調(diào)控

9、機制 cyclin與cdk在細胞周期中所扮演的角色經(jīng)由后來的科學(xué)家們陸續(xù)研究證明，cyclin會與會與cdk形成復(fù)合物以控制細形成復(fù)合物以控制細胞周期。大量合成與累積的胞周期。大量合成與累積的cyclin與與cdk結(jié)合后會導(dǎo)引結(jié)合后會導(dǎo)引cdk到目標蛋白質(zhì)上，到目標蛋白質(zhì)上，cdk會把磷酸基加在調(diào)節(jié)會把磷酸基加在調(diào)節(jié)dna復(fù)制復(fù)制或引發(fā)細胞分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì)上，藉由改變蛋白質(zhì)的功能或引發(fā)細胞分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì)上，藉由改變蛋白質(zhì)的功能以進一步控制細胞周期。以進一步控制細胞周期。除了cyclin與cdk負責(zé)調(diào)控細胞周期的檢查點之外，還有其它蛋白質(zhì)會控制cyclin與cdk的活性以對細胞周期作更嚴密的監(jiān)

10、控。例如當細胞處于g2時期進入m時期的檢查點時， cyclinb會與cdk1結(jié)合，具有活性的cdk1會磷酸化目標蛋白質(zhì)以進一步調(diào)控細胞周期，主要是受到wee1與cdc25蛋白質(zhì)藉由磷酸化與否來調(diào)節(jié)cdk1的活性。cyclind與cdk4或cdk6的復(fù)合物負責(zé)調(diào)節(jié)g1早期的檢查點，cdk4或cdk6的活性會受到p16ink4a的抑制以阻止細胞周期的進行。在g1時期進入s時期的檢查點上cycline會與cdk2形成復(fù)合物，此時cdk2的活性會受到p21cip1、p27kip1與p57kip2的抑制(圖二)。返回細胞周期與疾病細胞周期與疾病 細胞周期與多種人類疾病相關(guān)，其中最重要的莫過于與腫瘤和癌癥

11、的關(guān)系。腫瘤和癌癥的主要原因是細胞周期失調(diào)腫瘤和癌癥的主要原因是細胞周期失調(diào)后導(dǎo)致的細胞無限制增殖。后導(dǎo)致的細胞無限制增殖。從分子水平看，則是由于基因突變致使細胞周期的促進因子（或稱“癌蛋白”。有些周期蛋白便有可能變成癌蛋白）不恰當?shù)幕罨突蛞种埔蜃樱础耙职┑鞍住保┦Щ?，造成細胞周期調(diào)節(jié)失控的結(jié)果。其中，破壞r點的正常控制、由癌蛋白“謊報軍情”使細胞同期調(diào)控系統(tǒng)總得到“增殖”的指令，是腫瘤細胞常耍的手腕。所以說，阻止癌細胞分裂即可達到抑制其惡性生長甚至將其殺滅的目的。實際上多數(shù)腫瘤化療藥物均實際上多數(shù)腫瘤化療藥物均是細胞周期的抑制劑，但缺點是它們是細胞周期的抑制劑，但缺點是它們“良莠不分良莠不分”，也抑，也抑制正常細胞。制正常細胞。對細胞周期分子機制的研究，不僅使我們能深刻認識這一重要生命活動的本質(zhì)，還可能通過針對性的設(shè)計和篩選，開發(fā)出更專一、更有效的治療藥物及治療方法。深入的研究也將使相關(guān)疾病病因的基因診斷和針對性基因治療成為可能。 返回 三位先驅(qū)的成果，構(gòu)筑了細胞周期調(diào)控機制的框架，并迅速惟動了細胞周期、腫瘤發(fā)生與抑制機制等方面的研究，從而形成目前日新月異的局面。 值得一提的是，在方法學(xué)上，他們首先考慮的是如何最有在方法學(xué)上，他們首先考慮的是如何最有效地解決科學(xué)問題、取得研究突破，所以均采用了離效地解決科學(xué)問題、取得研究突破，所以均采用了離“應(yīng)應(yīng)用用”似