PD1和PDL1的研究進(jìn)展修改名師制作優(yōu)質(zhì)教學(xué)資料

1、pd-1和pdl-1的研究進(jìn)展蚌醫(yī)一附院腫瘤內(nèi)科王子安 教授主要內(nèi)容基本概念作用機(jī)制臨床應(yīng)用未來展望一、基本概念程序性死亡因子1及其配體（ pd-1/pd-l1 ）是一對(duì)免疫共刺激因子。 正常情況下， pd-1 通過其配體pd-l1 發(fā)揮免疫調(diào)控作用。 近年來， pd-1 及其配體pd-l1 因其參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而受到關(guān)注。 pd-1/pd-l1 信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷 pd-1/pd-l1 信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng) 。1、pd-1的基本概念pd-1(又稱cd279)是一種免疫抑制性受體，屬于cd

2、28家族成員的型跨膜蛋白，程序性細(xì)胞死亡分子-1受體，1992年由ishi da等采用消減雜交方法于凋亡的t細(xì)胞雜交瘤中得到并命名。pd-1的基本概念pd-1在激活的t細(xì)胞、b細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，pd-1胞內(nèi)區(qū)存在兩個(gè)酪氨酸殘基，分別參與構(gòu)成了n 端的一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序( i m m unorecept or t yrosi ne-based i nhi bi t ory m ot i f ，itim )和c端的一個(gè)免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序( i m m unorecept ort yrosi n-based swi t ch m ot i f ，itsm )

3、； 胞外區(qū)則是由一個(gè)igv 樣結(jié)構(gòu)域組成，含有多個(gè)糖基化位點(diǎn)并被重度糖基化，該結(jié)構(gòu)域可以與配體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制t細(xì)胞活化的功能。2、pdl-1的基本概念pd-l1pd-1有兩種結(jié)合配體，pd-l1和pd-l2，兩者的表達(dá)有所不同 ，pd-l2表達(dá)比較局限，主要表達(dá)在活化的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少數(shù)腫瘤上 。pd-l1則在活化的t細(xì)胞、b 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞廣泛表達(dá)，同時(shí)在機(jī)體一些免疫屏蔽部位如胎盤、眼及其上皮肌肉，肝和血管內(nèi)皮等組織表達(dá)。因此pd-l1在體內(nèi)的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過pd-l2。pdl-1的基本概念pd-l1又名cd274，屬于b7家族的成員命名為b7同源1( b7-

4、h 1) 。pd-l1蛋白含有igv 樣區(qū)、igc 樣區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)，其中細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，igv 區(qū)和igc 區(qū)則參與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，tnf、ifn、il-4、粒細(xì)胞刺激因子和il-10等多種細(xì)胞因子可以上調(diào)pd-l1在不同細(xì)胞中的表達(dá)。pdl-1的基本概念二、作用機(jī)制merlo等認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種微觀的生物進(jìn)化過程，優(yōu)勝劣汰的自然選擇在此同樣適用，而腫瘤的免疫編輯在自然選擇中扮演至關(guān)重要的角色。目前廣為人知的免疫檢查點(diǎn)包括：ctla-4cd80/cd86,pd1pd-l1/pd-l2，gal9tim3(galectin-9/t cellimmuno

5、globulin and mucindomain 3)，tcrlag3(t cell receptor/lymphocyteactivation gene 3)，and hvembtla(hepatitis virus entrymediator/b and t lymphocyte atenuator)，其中pd-1/pd-l1已成為近年來腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)pd-1/pd-l1募集免疫抑制細(xì)胞及細(xì)胞因子，降低腫瘤細(xì)胞的抗原性，使免疫微環(huán)境的天平由穩(wěn)態(tài)向免疫抑制傾斜，這個(gè)過程被稱為免疫編輯(immunoediting) 。免疫編輯包括清除、均衡、逃逸三個(gè)過程。腫瘤細(xì)胞通

6、過免疫編輯最終逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，形成臨床可以檢測(cè)的腫瘤 。作用機(jī)制作用機(jī)制pd-1/pd-l1信號(hào)通路是腫瘤細(xì)胞用于抑制機(jī)體免疫的有力武器，深入了解pd-1/pd-l1信號(hào)通路及其所導(dǎo)致的抑制性的免疫微環(huán)境對(duì)于研究腫瘤免疫治療是不可或缺的。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，pd-1/pd-l1信號(hào)通路的激活可以抑制效應(yīng)t細(xì)胞的活性，防止自身免疫的發(fā)生，而在腫瘤微環(huán)境中，pd-1/pd-l1信號(hào)通路激活可使t細(xì)胞免疫效應(yīng)降低，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長。作用機(jī)制pd-1/pd-l1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制可能包括以下幾方面：1)抑制多種t細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子如gata-3和t-bet等的表達(dá)。2)抑制

7、cd8 + t淋巴細(xì)胞(細(xì)胞毒性t細(xì)胞，ctl)的增殖和活性，誘導(dǎo)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的凋亡，腫瘤細(xì)胞可由此逃避ctl殺傷，減弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。作用機(jī)制3)誘導(dǎo)t淋巴細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的pd-l1能通過與pd-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性t細(xì)胞的凋亡。4）.在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(treg)可抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，pd-1/pd-l1的結(jié)合可以促進(jìn)treg的分化。其中，cd4 + cd25 + foxp3 + 是一群具有抑制性作用的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，它們可通過細(xì)胞接觸或分泌il-10、tgf-等抑制性細(xì)胞因子從而抑制免疫應(yīng)答。作用機(jī)制pd-1/pd-l1 與腎細(xì)胞癌p

8、d-1/pd-l1 與非小細(xì)胞肺癌pd-1/pd-l1 與乳腺癌臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用pd-1/pd-l1 與胃癌實(shí)體腫瘤實(shí)體腫瘤1、pd-1/pd-l1 與非小細(xì)胞肺癌pd-1/pd-l1 信號(hào)通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實(shí)。 國外臨床研究結(jié)果顯示， pd-1/pd-l1 信號(hào)通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)。期臨床試驗(yàn)提示僅有少數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)于抗 pd-1 抗體有效， pd-l1 陽性、 陰性患者的客觀緩解率分別為 36% 、 10% ，因此， pd-l1 的表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)。1、pd-1/pd-l1 與非小細(xì)胞肺癌目前，抗 pd-

9、l1抗體 （ nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 pd-1 抗 體（ bms-936559 、 mpdl3280a 、 medi-4736 ）在治療非小細(xì)胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實(shí)。其中， nivolumab（ 尼 魯 單 抗） 和 pembrolizumab （默沙東）已進(jìn)行 期臨床試驗(yàn)。pd-1/pd-l1 與非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合用藥近期研究顯示， pd-l1 陽性與 egfr 基因突變關(guān)。 egfr 基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中， pd-l1 陽性與 pd-l1陰性對(duì)比，無疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長。 并推測(cè) egfr

10、信號(hào)通路的活化可能是產(chǎn)生 pd-l1 介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避的原因之一。 由于 egfr 抑制劑導(dǎo)致 pd-l1 下調(diào)， egfr 突變且 pd-l1 高表達(dá)的患者在應(yīng)用 egfr抑制劑后對(duì)吉西他濱和厄洛替尼更加敏感 因此pd-l1 陽性被認(rèn)為可能是潛在的抗 pd-1 抗體治療有效的生物學(xué)靶標(biāo)。pd-1/pd-l1 免疫療法在nsclc中的用2、pd-1/pd-l1 與腎細(xì)胞癌基礎(chǔ)研究方面，jilaveanu 等對(duì) 34 例腎透明細(xì)胞癌患者術(shù)后的組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) pd-l1高表達(dá)的患者預(yù)后差；在原發(fā)病灶中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中也表達(dá) pd-l1 ；在腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中， pd-l1 的高

11、表達(dá)與患者分期晚、生存率低、轉(zhuǎn)移快呈正相關(guān)pd-1/pd-l1 與腎細(xì)胞癌在治療方面， pd-1 抑制劑 bms-936558 因其毒性低而應(yīng)用于腎細(xì)胞癌，并取得良好效果。 pd-l1 抑制劑 mpdl-3280a 也被證明在腎細(xì)胞癌中有效，且pd-l1 抑制劑較 pd-1 抑制劑療效更加明顯。 在非透明細(xì)胞性腎癌中， pd-l1 陽性與分期晚、分級(jí)高、生存時(shí)間短相關(guān)，與性別和腫瘤大小無關(guān) ，可作為潛在的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。3、pd-1/pd-l1 與乳腺癌在乳腺腫瘤中，因腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（ til ）中存在高表達(dá)的 pd-1 分子， 故推測(cè) pd-1/pd-l1 信號(hào)通路可能參與負(fù)性調(diào)控抗

12、腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)。pd-1/pd-l1 與乳腺癌國外學(xué)者 muenst 等證實(shí)， pd-1 陽性高表達(dá)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞不僅與腫瘤的大小、分期、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與乳腺癌患者預(yù)后差相關(guān)。 此試驗(yàn)進(jìn)一步證明 pd-1/pd-l1 信號(hào)通路的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，使得腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明， pd-1 pd-l1 的表達(dá)可作為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，并將成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。4、pd-1/pd-l1 與胃癌湯代彬應(yīng)用免疫組化等技術(shù)對(duì) 68 例胃癌及癌周正常組織中 pd-1 的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，并結(jié)合臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示 pd-1 的表達(dá)與腫瘤浸潤深

13、度、 tnm 分期、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者性別、年齡、腫瘤大小、部位和病理分型無關(guān)。但與其他部位腫瘤不同的是， pd-l1 高表達(dá)的胃癌患者臨床分期較早，而臨床分期較晚的患者低表達(dá)pd-l1 分子，腫瘤浸潤更深，這可能是由于長期的慢性炎癥及進(jìn)展期腫瘤的免疫逃避導(dǎo)致的，但這種猜想尚無胃癌相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。pd-1/pd-l1 與胃癌 sun 等發(fā)現(xiàn)，抗人 pd-l1單克隆抗體 10e10 可抑制與腫瘤相關(guān)的的 t 淋巴細(xì)胞凋亡，此項(xiàng)研究為胃癌的免疫治療提供新的理論依據(jù)。四、展望腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前 pd-1/pd-l1 信號(hào)通路抑制劑在抗惡性腫瘤的重要作用得到廣泛重視。 實(shí)驗(yàn)證明，在多種實(shí)體腫瘤中，阻滯 pd-1