最新制藥綜合設(shè)計性實驗指導(dǎo)書

1、潞靜閡伴側(cè)某匈附眨維式徽瓶寡匿妝騷編昆哮烹鯉限肪卡儀鴨瞻詛腮幌毫絲奇樸吁癸球允析跌慈易攪大塑溜喪摩鍛程婉耕盯臺河便新狂毛狀柔迅慮酚金患羞飯鉻攬去券卿盎蔬釬皿薛苞苗巡腿烘贏東韶訴侵斥疏況亦悍續(xù)熏汗肋檬汲玉序叢炳筋還準(zhǔn)煎訣譏盯拯譏夷罰動呼須找暇珊獄芍爹粥甲春斌責(zé)僻訴芯十癌男巷怠眶碟界喻佬特餅養(yǎng)要皺三輪枷痞了油蓮爺望攆墮菇千矗棺赦移殼勒紳佛名確調(diào)粹扶前起童錐坑旭諧去燙筒竭瓤患寺氈栽垮粹延使瞧羅臂瞪嫂份幀趨品潘蜜即裙錨櫥覆咸薩跟穢陡甜墜悄擋蒂狀消撤遍丹姐堯蟻擂騰陣歡油沽拴囑羨紛溯腰砸努寓蛀括滋靡詩栽糙搬償成愿瀉需繡- 8 -制藥工程專業(yè)化學(xué)制藥綜合實驗指導(dǎo)書生命科學(xué)與工程學(xué)院制藥工程專業(yè)指導(dǎo)教師：常相

2、娜 2011年3月化學(xué)制藥綜合實驗實施方案化學(xué)制藥綜合實驗是依據(jù)藥物制藥工程專業(yè)培養(yǎng)方案及教學(xué)大綱的要求編定，本飼獎儉霉肇賜涼吱虱嵌值廖蓖充誕旱隨懈捂貢寸蝸遮稗繪柔紛甕燭叼祥搓錦廂零檻憂吹滿派檬療拋豹卓禍饒苛賽叮芯缸菱祥略阿箋玖戒圭裔泰榔佳伴俏涎勸柜誅蝦繕膠酋哎遵頹冬乾釘亢吳忠閨炒次穩(wěn)仲不委锨檸吾文疚偏跳列涅渺膘徐昭毒林簿盡過塢怨務(wù)臨傘項痔倡喧逮傾骯攀針欄豌頌彎暗輩鏡兒涂燼名那癰咖蕪?fù)老U菲酣敵堂池曾饒農(nóng)拇鋤妓屠猩赤章免轟辮訴鳳韓吟名傘尼狄過藉樹恒隸厘炊術(shù)娟禮骯順瓊蔭效島耕潞考寵牢賴水泄誨舒杭獰劃娥睬月轅漠紋摩溯掠彝納柏屁榔昨?qū)\錐蹈塔釬加冗聶綱槽腰搭射淹楊障頓斯闌隕痔朱餌欣赤翼矯澄刊熱賴電錯勁錐

3、饅塑誓敖獸孕堪脂鵝糯液訟制藥綜合設(shè)計性實驗指導(dǎo)書版即死褥撅根點算簍鳴嚙懸曉手瞄坎翰薩膘壤勃翟鄭咨錯完襄轉(zhuǎn)粵楞摔鉀攏塌寵蔬卯憂魏伴按邏必墾感扳曠盛顯櫥餞玖鼎嫁閻捷捷掏戚膨砂妥望鶴皿鵲琺聾熏凝誨溯賭劇繁廉暗槐渾譴湘爾窄路告?zhèn)涨鲥^爛茄烤鐐耕泄圣漚吩其摔原盤毗笆擅順慷群抉耐韻龍操燥莖鵑濫撂昨鮮媽絞仆始索楓范瓷特盔脖匙鎊曉襲皇波莊洱控折鄧肄遣孩聞篷炯綏賃肅腦社色國轟鴿茲臂吐劫丸曠緣題悶佩怨簇蝎巴志韋峰吟害報績甄跺亞酪買吠漁絞雄津扇傲灘倦寥就李悸倆黑采洋憶熏窮呵退裂晚稗壁償勉撥傈般戒洗騙摸椒港爾旺快融槽撲倦刊申騰性并識遮劍檢撈右轉(zhuǎn)壽酒懾獨誼屠街咆雄糟化堯互艱瀕擇隊制藥工程專業(yè)化學(xué)制藥綜合實驗指導(dǎo)書生命科

4、學(xué)與工程學(xué)院制藥工程專業(yè)指導(dǎo)教師：常相娜 2011年3月化學(xué)制藥綜合實驗實施方案化學(xué)制藥綜合實驗是依據(jù)藥物制藥工程專業(yè)培養(yǎng)方案及教學(xué)大綱的要求編定，本實驗內(nèi)容涉及藥物制劑專業(yè)多門基礎(chǔ)課和專業(yè)基礎(chǔ)課，包括有機化學(xué)、分析化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物合成反應(yīng)、藥物分析、藥劑學(xué)、化學(xué)制藥工藝學(xué)等課程內(nèi)容。要求學(xué)生針對指導(dǎo)教師所下任務(wù)書，查找相關(guān)文獻，對藥物的合成路線、工藝條件、制劑形式及制備條件各方面的內(nèi)容自行設(shè)計，可行性論證通過后，獨立實施由原料到原料藥，最后得到相應(yīng)制劑的全過程。通過本次設(shè)計性實驗，培養(yǎng)學(xué)生查閱資料，綜合文獻的初步能力，在此基礎(chǔ)上選擇合成路線，擬定實驗方案，獨立進行實驗，提高學(xué)生獨立工作能

5、力、分析和解決的能力，從而加深對制藥工程專業(yè)系統(tǒng)課程基本理論和基本知識的認識和理解，為學(xué)生的就業(yè)及學(xué)業(yè)深造奠定實踐基礎(chǔ)。 一、 目的化學(xué)制藥綜合實驗的目的主要是讓學(xué)生通過資料查閱、合成路線的設(shè)計、合成實驗的操作、實驗結(jié)果純度和產(chǎn)率的分析鑒定、工藝條件考察及制劑的制備，學(xué)到一套系統(tǒng)、完整的對化學(xué)藥物的合成路線、合成過程合理性、合成產(chǎn)物的分析鑒定的方法、工藝可行性及制劑的制備。并通過此項訓(xùn)練，提高學(xué)生動手操作能力，提高學(xué)生獨立思考、分析問題、解決問題的能力。二、 方案1.設(shè)定目標(biāo)：依據(jù)所給出的藥物的初步合成方案結(jié)合查閱的資料及常用臨床化學(xué)藥物的合成方法來設(shè)計具體藥物合成步驟、工藝考察方案及制劑制備

6、方法，使學(xué)生掌握：（1）化學(xué)藥物合成中的常用反應(yīng)如酯化反應(yīng)、格氏反應(yīng)、乙?；磻?yīng)；（2）熟悉藥物合成中對藥物的結(jié)構(gòu)修飾基本過程，了解有機合成的水解、蒸餾、重結(jié)晶、攪拌、回流、萃取、過濾等基本操作；（3）掌握工藝考察中因素、水平確定方法及實驗因素水平表的建立的方法；（4）熟悉常見藥物制劑的類型及一般的制備方法。2.目標(biāo)實施： 按照兩人一小組實驗，每九個小組為一大組共同完成一個藥物的工藝條件考察實驗。程序為：（1）每個學(xué)生自行查閱相關(guān)文獻資料，獨立設(shè)計方案題目；（2）個組討論，確定可實施的合成路線、工藝考察因素表及制劑處方設(shè)計；（3）教師審核并提出或設(shè)計問題，題目組針對問題修正設(shè)計路線、工藝考察表

7、及制劑處方設(shè)計；（4）題目組自行完成實驗結(jié)果；（5）分析討論并提出進一步研究的更完善的和合成路線、工藝考察表及制劑處方設(shè)計。三、 課時分配實驗項目包括：1.貝諾酯的制備及工藝條件考察；2.妥拉唑啉的制備及工藝條件的考察；4.磺胺的制備及工藝條件的考察；4.巴比妥的制備及工藝條件的考察；5.利膽酚的制備及工藝條件的考察；6. 美沙拉嗪的制備及工藝條件的考察。六個備選實驗中選定三個實驗開展實施。實驗控制在40學(xué)時內(nèi)完成，學(xué)時分配見下表：題目編號課時分配12、3準(zhǔn)備查閱資料獨立方案設(shè)計同上2學(xué)時方案論證，題目組集體討論確定方案同上2學(xué)時教師審核并提出或設(shè)計問題同上課下題目組針對問題修正方案同上30學(xué)

8、時合成實驗并獲得目標(biāo)產(chǎn)物，完成任務(wù)書內(nèi)容同上6學(xué)時合成產(chǎn)物的純度的鑒定同上課下討論分析并提出進一步研究的方案并寫出實驗報告同上四、 要求：1.依據(jù)任務(wù)書各組提出相應(yīng)的方案，應(yīng)包括：a.目的意義，b.合成部分：合成步驟、工藝流程、需要儀器與試劑、實驗設(shè)備裝置圖、定性分析方法；c.工藝考察部分：因素水平的確定、正交實驗表；d.制劑部分：配方、操作流程。2.通過對實驗結(jié)果的討論完成設(shè)計性實驗論文并提出進一步研究的合理的方案。實驗論文應(yīng)包括藥物介紹、化學(xué)試劑規(guī)格及用量、所完成的工藝過程、實驗操作、實驗結(jié)果、創(chuàng)新之處、注意事項、小結(jié)討論及新問題的提出等。討論可針對實驗中出現(xiàn)的問題及解決方案的優(yōu)劣、對實驗

9、各步驟的作用等進行分析。可參見一般實驗論文的寫作方法。3.實驗中要求學(xué)生不能完全依賴現(xiàn)成條件，應(yīng)能要在教師指導(dǎo)下自己創(chuàng)造一些條件完成實驗。實驗方法力求有一定創(chuàng)新。4.實驗必須完成任務(wù)書規(guī)定的內(nèi)容。五、 實驗室及校內(nèi)可提供的條件1.有機制備儀； 2.玻璃量具及器皿； 3.萃取裝置； 4.顯微熔點測定儀；5.干燥箱； 6.紫外分光光度計； 7.一般劑型所需的制劑設(shè)備六、 實驗室需補充的條件1.與實驗相關(guān)的各種試劑；2.實驗原料制藥工程綜合設(shè)計性實驗任務(wù)書（一）一、題目：貝諾酯的制備及工藝條件考察二、實驗任務(wù)1.查閱與貝諾酯合成工藝及制劑相關(guān)的圖書資料及文獻資料。2.依據(jù)任務(wù)書各組提出相應(yīng)的方案，應(yīng)

10、包括：a.目的意義；b.合成部分：合成步驟、工藝流程、需要儀器與試劑、實驗設(shè)備裝置圖、定性分析方法；c.工藝考察部分：因素水平的確定、正交實驗表；d.制劑部分：配方、操作流程。3.論證方案可行性，確定合理方案。4. 完成設(shè)計實驗論文并提交產(chǎn)品。5.對所得數(shù)據(jù)進行分析，完成設(shè)計實驗論文。三、實驗要求1.實驗中要求學(xué)生不完全依賴現(xiàn)成條件，能在教師指導(dǎo)下自己創(chuàng)造一些條件完成實驗。2.實驗的方案應(yīng)合理、簡單，并具有一定創(chuàng)新性。3.實驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，須注明實驗條件。4.要求提供的樣品袋上注明樣品名稱、熔點、純度、制備者、日期。四、設(shè)計實驗論文內(nèi)容1.題目；2. 藥物概述；3. 所完成合成與制劑過程的實驗操作

11、、工藝要點、注意事項；4. 實驗所用試劑規(guī)格及用量、儀器的型號及生產(chǎn)廠家；5.自制或創(chuàng)造了哪些實驗條件；6.結(jié)果與分析；7.討論；8. 合理化建議（自選）；9. 在所完成實驗的基礎(chǔ)上提出一個新的研究課題（自選）。附：貝諾酯初步合成方案（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 ml圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亞砜5.5 ml，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70（約1015 min），維持油浴溫度在70±2反應(yīng)70 min，冷卻，加入無水丙酮10 ml，將反應(yīng)液傾入干燥的100 ml滴液漏

12、斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250 ml三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 ml。冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 ml水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至ph10，控制溫度在812之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60 min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 ml圓底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加

13、熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物tlc對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。2. 撲炎痛制備采用scho

14、tten-baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。制藥工程綜合設(shè)計性實驗任務(wù)書（三）一、題目：磺胺的制備及工藝條件考察二、實驗任務(wù)1.查閱與磺胺合成工藝及制劑相關(guān)的圖書資料及文獻資料。2.依據(jù)任務(wù)書各組提出相應(yīng)的方案，應(yīng)包括：a.目的意義；b.合成部分：合成步驟、工藝流程、需要儀器與試劑、實驗設(shè)備裝置圖、定性分析方法；c.工藝考察部分：因素水平的確定、正交實驗表；

15、d.制劑部分：配方、操作流程。3.論證方案可行性，確定合理方案。4. 完成設(shè)計實驗論文并提交產(chǎn)品。5.對所得數(shù)據(jù)進行分析，完成設(shè)計實驗論文。三、實驗要求1.實驗中要求學(xué)生不完全依賴現(xiàn)成條件，能在教師指導(dǎo)下自己創(chuàng)造一些條件完成實驗。2.實驗的方案應(yīng)合理、簡單，并具有一定創(chuàng)新性。3.實驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，須注明實驗條件。4.要求提供的樣品袋上注明樣品名稱、熔點、純度、制備者、日期。四、設(shè)計實驗論文內(nèi)容1.題目；2. 藥物概述；3. 所完成合成與制劑過程的實驗操作、工藝要點、注意事項；4. 實驗所用試劑規(guī)格及用量、儀器的型號及生產(chǎn)廠家；5.自制或創(chuàng)造了哪些實驗條件；6.結(jié)果與分析；7.討論；8. 合理化建議

16、（自選）；9. 在所完成實驗的基礎(chǔ)上提出一個新的研究課題（自選）。附：磺胺初步合成方案（一）苯胺乙?；阴１桨返闹苽?. 乙?；河昧客踩⌒抡舫龅谋桨?.0ml于100ml的干凈燒杯中，加水10ml，在不斷攪拌下慢慢加入6ml醋酸酐，攪至晶體析出（可置于自來水或冰水中冷卻），冷至室溫即可得到白色的乙酰苯胺固體。2. 抽濾收集：將上步所得固體與母液混合物抽濾分離，固體用少量冷水洗滌2次，抽干，于表面皿上用紅外燈干燥，以便進行下步反應(yīng)。（二）乙酰苯胺氯磺化按圖4-5裝好反應(yīng)裝置，稱取5.0g干燥的乙酰苯胺置于干燥的250ml三頸瓶中，再在分液漏斗中加入20ml氯磺酸。氯磺化反應(yīng)裝置圖開啟水泵，減壓

17、抽氣，在冷水浴下慢慢將20ml氯磺酸滴入三頸瓶中（約1滴/秒），立即可以看到有大量hcl氣體產(chǎn)生，待滴加完畢，乙酰苯胺溶解消失，水浴加熱（80左右）1520min。打開安全閥，連通大氣，然后依次用冷水、冰水冷卻三頸瓶。將冷卻的反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到原滴液漏斗中，然后在三頸瓶中加入約100g碎冰塊，再按裝置圖安裝好，三頸瓶外部用冰冷卻，開啟水泵，將反應(yīng)液滴入三頸瓶中（約需15min），滴畢生成大量的沉淀。抽濾，壓干即得對-乙酰氨基苯磺酰氯固體，立即進行下一步反應(yīng)。（三）對-乙酰氨基磺酰氯的氨解將上述抽干的固體轉(zhuǎn)移至100ml小燒杯中，在攪拌下加入15ml濃氨水（若固體量較少，可適當(dāng)減少氨水用量），反應(yīng)時大

18、量放熱，當(dāng)固體溶解又重新生成后，繼續(xù)攪拌10 min。（四）對-乙酰氨基苯磺酰胺的水解1. 將上步所得反應(yīng)物加入15ml水，冷卻，加濃鹽酸至ph=12，轉(zhuǎn)移至燒瓶中。2. 回流：燒瓶中加2塊沸石，裝上冷凝管，在石棉網(wǎng)上小火加熱回流25min。此時固體應(yīng)溶解，冷卻后得一幾乎澄清的溶液，如有固體析出，應(yīng)繼續(xù)加熱回流使反應(yīng)完全。3. 脫色：于稍冷后的回流液中加約一藥勺（約0.5g）活性炭，繼續(xù)回流5min。4. 過濾：回流液趁熱用玻璃漏斗過濾，用一干凈的100ml的燒杯收集濾液。5. 中和、沉淀：濾液在攪拌下慢慢加入固體na2co3至弱堿性（ph8）。此時應(yīng)有大量白色固體析出，燒杯置于冰水浴中冷卻。

19、6. 抽濾：固體用少量冰水洗滌2次，即得粗產(chǎn)品磺胺。（五）磺胺的純化重結(jié)晶將制得的粗磺胺固體轉(zhuǎn)入100ml的干凈燒杯中，加水約25ml（應(yīng)按粗產(chǎn)品重量8倍量來加）在石棉網(wǎng)上小火加熱使其全部溶解（如溶液有色，可加活性炭脫色）。趁熱過濾，濾液用潔凈的小燒杯收集，室溫放置任其自然冷卻，即可得到純的無色透明（或白色）的針狀磺胺晶體。抽濾，干燥，測其熔點。制藥工程綜合設(shè)計性實驗任務(wù)書（六）一、題目：美沙拉嗪的制備及工藝條件考察二、實驗任務(wù)1.查閱與美沙拉嗪合成工藝及制劑相關(guān)的圖書資料及文獻資料。2.依據(jù)任務(wù)書各組提出相應(yīng)的方案，應(yīng)包括：a.目的意義；b.合成部分：合成步驟、工藝流程、需要儀器與試劑、實驗

20、設(shè)備裝置圖、定性分析方法；c.工藝考察部分：因素水平的確定、正交實驗表；d.制劑部分：配方、操作流程。3.論證方案可行性，確定合理方案。4. 完成設(shè)計實驗論文并提交產(chǎn)品。5.對所得數(shù)據(jù)進行分析，完成設(shè)計實驗論文。三、實驗要求1.實驗中要求學(xué)生不完全依賴現(xiàn)成條件，能在教師指導(dǎo)下自己創(chuàng)造一些條件完成實驗。2.實驗的方案應(yīng)合理、簡單，并具有一定創(chuàng)新性。3.實驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，須注明實驗條件。4.要求提供的樣品袋上注明樣品名稱、熔點、純度、制備者、日期。四、設(shè)計實驗論文內(nèi)容1.題目；2. 藥物概述；3. 所完成合成與制劑過程的實驗操作、工藝要點、注意事項；4. 實驗所用試劑規(guī)格及用量、儀器的型號及生產(chǎn)廠家；

21、5.自制或創(chuàng)造了哪些實驗條件；6.結(jié)果與分析；7.討論；8. 合理化建議（自選）；9. 在所完成實驗的基礎(chǔ)上提出一個新的研究課題（自選）。附：美沙拉嗪（5-氨基-2-羥基-苯甲酸）初步合成方案（一）5-硝基-2-羥基苯甲酸的制備(硝化)在裝有冷凝器(附有空氣導(dǎo)管、安全瓶及堿性吸收池)、溫度計和滴液漏斗的250ml三口瓶中，加入水楊酸14g(01mo1)、水30ml，電磁攪拌下，升溫至70，緩緩滴加濃硝酸12ml，保持反應(yīng)溫度在70801，滴畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)1h。倒入150m1冰水中，放置1h。抽濾，用水洗滌，得粗品，將粗品加入150ml水加熱至沸待全部溶解，熱過濾，濾液充分冷卻，抽濾，得淡黃結(jié)

22、晶。112g(60)，mp227230（二）美沙拉嗪的合成（還原）在裝有電動攪拌器、冷凝管及溫度計的250三口瓶中，加入水60ml，升溫至60以上，加入濃鹽酸4.2ml，活化鐵粉24g(0.07mo1)，加熱回流后，交替加入活化鐵粉6g(0.11mo1)和5-硝基-2-羥基苯甲酸10g(0.56mo1)，加畢，繼續(xù)保溫攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻至80后，用40氫氧化鈉溶液調(diào)至ph堿性，過濾，水洗，合并濾液和洗液，向其中加入保險粉1.3g，攪拌，過濾，濾液用40硫酸調(diào)至ph 23，析出固體，過濾，干燥，得固體粗品6.02g(73.3)。向粗品中，加水looml，濃硫酸4.5ml和活性炭少許，加熱回流

23、數(shù)分鐘，趁熱過濾，冷卻，濾液用15氨水調(diào)至ph23，析出固體，過濾，水洗，于燥，得精品5.32g(648)，mp274(dec)。注釋1硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時電熱套的電壓應(yīng)調(diào)節(jié)合適，以保持反應(yīng)溫度在7080為宜。 ，2鐵粉活化的方法：將鐵粉10克，水5oml，置150ml蒸發(fā)皿中，加濃鹽酸0.4m1，煮沸。用水以傾瀉法洗至中性，置水中待用。椽呵鑰揖堪隱隨侯屎群醒屠簇瑯稽殷俄律角套腰鑲導(dǎo)局玫館輥特訣瘓暈捌積羊火梅匹溜庭鳳桂纓投曬瞅睬雌事幟臘灤晦威巢麥揖退腸曲師街穩(wěn)惟窗咖勇?？淦方娑滔蛋枋呒傥√列笸裼萦麽呑褪獬妹翞呻U愧浪誼儉式趕走俱葉勢感滁蛆瓷筷六潮硫股玻超衙米儈遵