FDA關(guān)于已上市抗腫瘤藥物和生物制品申請(qǐng)新用途(包括新適應(yīng)癥和用法用量)的審批指南

1、發(fā)布日期 20050720 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià) 標(biāo)題 FDA關(guān)于已上市抗腫瘤藥物和生物制品申請(qǐng)新用途（包括新適應(yīng)癥和用法用量）的審批指南 作者 錢思源 彭健 部門 正文內(nèi)容 錢思源譯  彭健校    【譯者按：抗腫瘤藥物不同于其他藥物的特點(diǎn)之一是其用途是逐漸增加的?？鼓[瘤藥在獲得首個(gè)適應(yīng)癥后，在臨床實(shí)踐中往往會(huì)被應(yīng)用于多個(gè)瘤種，特別是當(dāng)某些瘤種尚缺乏有效的治療手段時(shí)。臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)憑經(jīng)驗(yàn)嘗試說明書外的新用法，或者增加劑量，或者改變給藥途徑，或者與其他藥物聯(lián)合使用等。筆者閱讀了FDA關(guān)于抗腫瘤藥增加新用途的指導(dǎo)原則，深受啟發(fā)?？傮w來

2、看，F(xiàn)DA對(duì)于這一類申請(qǐng)持鼓勵(lì)態(tài)度，通過簡(jiǎn)化臨床資料要求等方式予以支持。除此之外，F(xiàn)DA還主動(dòng)與抗腫瘤藥物研發(fā)和應(yīng)用機(jī)構(gòu)交流，利用各種社會(huì)資源以獲取具有前景的新用途的最新信息，從而指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行合理開發(fā)。筆者認(rèn)為，F(xiàn)DA的做法對(duì)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)思考如何開發(fā)抗腫瘤藥新用途具有一定的參考價(jià)值，也對(duì)審評(píng)機(jī)構(gòu)思考如何更好地引導(dǎo)抗腫瘤藥新用途的研發(fā)評(píng)價(jià)具有一定的啟發(fā)，并對(duì)如何更合理的評(píng)價(jià)這類品種以及如何進(jìn)行技術(shù)要求具有一定的意義?！?#160;   一、介紹    本指導(dǎo)原則的目的是指導(dǎo)申辦者如何進(jìn)行已上市抗腫瘤藥物和生物制品腫瘤新治療適應(yīng)癥的臨床研究，F(xiàn)DA

3、對(duì)于這一申請(qǐng)持鼓勵(lì)態(tài)度并為此做了很多工作。本指導(dǎo)原則是其工作成果的一部分。另外，現(xiàn)代化法案（1997年版）403章明確指出，F(xiàn)DA將繼續(xù)鼓勵(lì)申報(bào)者提交增加新用途的補(bǔ)充申請(qǐng)。本指導(dǎo)原則與該法規(guī)的要求一致。本指導(dǎo)原則討論了增加抗腫瘤藥的新用途這一補(bǔ)充申請(qǐng)所需要資料的質(zhì)量和數(shù)量，也介紹了FDA修訂說明書的具體步驟。    關(guān)于本文相關(guān)信息，可參考下列指導(dǎo)原則：    1、提供人用藥品和生物制品有效性的臨床證據(jù) （1998年3月）    2、補(bǔ)充申請(qǐng)有效性快速審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn) （1998年3月）  

4、  二、背景    產(chǎn)品說明書應(yīng)該提供藥品的完整信息。在有足夠資料說明其安全有效的前提下，應(yīng)該包括所有的臨床用法?？鼓[瘤藥物在臨床應(yīng)用時(shí)常常有許多說明書以外的新用途。盡管這些新用途已經(jīng)發(fā)表在公開雜志上，但往往未包括在說明書中。    修訂說明書增加新用途的目的是給患者和臨床醫(yī)生提供已經(jīng)證實(shí)了的最新和最完整的信息。申報(bào)抗腫瘤藥新用途存在積極和消極的兩種因素。積極因素包括：增加銷售量，更有可能獲得保險(xiǎn)公司理賠。消極因素包括：需要花費(fèi)時(shí)間和精力進(jìn)行研究以證實(shí)患者能夠獲益；需要花費(fèi)時(shí)間和金錢提交申報(bào)資料；如果臨床上已經(jīng)將該藥物用于新

5、用途，即使在說明書上增加了新用途也無法獲得商業(yè)利潤(rùn)。FDA從1997年開始著手改進(jìn)補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)程序，使抗腫瘤藥新用途的評(píng)價(jià)更為合理。FDA的這一舉措得到了現(xiàn)代化法案（1997年）403章的支持。FDA認(rèn)為需要采取更多措施鼓勵(lì)抗腫瘤藥新用途的申報(bào)。FDA所做的工作包括：1、向申報(bào)者介紹獲得批準(zhǔn)需要什么樣的證據(jù)（這種證據(jù)也是評(píng)價(jià)首個(gè)用法所需要的。）2、發(fā)現(xiàn)一些未經(jīng)批準(zhǔn)但已在臨床廣泛使用的新用途，并且有資料表明這些新用途是安全有效的。3、與藥廠和其它研究單位溝通交流以減少申報(bào)過程中的障礙。    三、申報(bào)資料的要求    現(xiàn)代化法案中21

6、 CFR 314.70, 21 CFR 601.2明確規(guī)定，申報(bào)者必須提交補(bǔ)充申請(qǐng)以證明新用途是安全有效的，方可獲得批準(zhǔn)。申報(bào)者必須提供所有相關(guān)的臨床研究資料，包括陽性結(jié)果、陰性結(jié)果和模棱兩可的結(jié)果。資料有兩種來源：一種是以藥廠為申報(bào)者所進(jìn)行的臨床研究。目的是為了證明該藥物新用途的安全有效性。另一種來源詳見下文。申報(bào)者必須提供足夠的資料說明新用途的安全有效性。提供的資料應(yīng)具有高度的可靠性。滿足上述條件才能獲得批準(zhǔn)。這也是法規(guī)的要求，也是科學(xué)的要求。    （一）臨床研究資料的類型和數(shù)量    支持新用途安全有效性所需要的臨床研究資料的

7、類型和數(shù)量取決于藥物已有的信息。很多情況下，既往臨床研究可以支持后續(xù)臨床研究。    支持新用途安全有效性所需要的臨床研究資料的類型和數(shù)量還取決于對(duì)新用途（指新適應(yīng)癥）的認(rèn)知程度，其它治療方案是否有效，以及臨床研究詳細(xì)的觀察結(jié)果。    1、對(duì)于難治性惡性腫瘤，尚缺乏有效的治療方法。如果非隨機(jī)臨床研究證明了新的治療方法能夠達(dá)到有效的客觀緩解率，同時(shí)患者耐受性良好。那么，這種情況符合快速審批的要求，可以認(rèn)為該結(jié)果提供了足夠的證據(jù)支持新用途獲得批準(zhǔn)。在這種情況下，客觀緩解率是替代終點(diǎn)指標(biāo)，可能可以預(yù)測(cè)臨床獲益。申報(bào)者可在新用途上市后再進(jìn)行

8、臨床研究，證明是否能獲得臨床受益。如前所述，對(duì)于缺乏有效治療手段的惡性腫瘤，非隨機(jī)臨床研究能表明使用該藥物后，患者能獲得完全緩解，且耐受性良好，那么該臨床研究結(jié)果可以作為該藥物有效性的證據(jù)支持其上市（無需提供其他依據(jù)）。    2、已存在有效治療方法，僅提供部分緩解率不能成為上市依據(jù)。通常應(yīng)提供隨機(jī)對(duì)照臨床研究，并采用臨床終點(diǎn)，如生存率和/或癥狀改善。    3、某一惡性腫瘤已有較好的治療方法（如手術(shù)切除）。很多患者生存期較長(zhǎng)，無需進(jìn)一步治療也不會(huì)復(fù)發(fā)。如果新用途定為輔助治療，那么臨床研究需要較大樣本量，并能夠表明新用途的不良反應(yīng)比原

9、有治療低的多。    正如“提供人用藥品和生物制品有效性證據(jù)”指導(dǎo)原則指出，由于已有的臨床研究可能可以支持新用途的安全有效性，因此，新用途的臨床研究的要求可能低于首個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)性（首個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)性的臨床研究一般要求一個(gè)以上的大規(guī)模研究）。下文列舉了支持新用途上市所需要的臨床的類型和數(shù)量。    （1）、某藥已批準(zhǔn)用于某一類惡性腫瘤。新瘤種對(duì)化療的敏感性與首次批準(zhǔn)的瘤種相似。如果單個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照大樣本的臨床研究表明了該藥物對(duì)新瘤種是安全有效的，那么該臨床研究就可以作為新瘤種上市依據(jù)。例如，某藥批準(zhǔn)用于進(jìn)展型頭頸部惡性瘤，申報(bào)的新用途

10、為其他進(jìn)展型惡性腫瘤如肺鱗癌和食道癌，那么，單個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照大樣本的臨床研究就可以支持新用途上市。    同樣，某藥已經(jīng)批準(zhǔn)用于進(jìn)展型難治性實(shí)體瘤，單個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照大樣本的臨床研究可以作為另一進(jìn)展型難治性實(shí)體瘤的上市依據(jù)。但該臨床研究必須采用適當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)。終點(diǎn)指標(biāo)取決于已有的治療能給患者帶來多大的受益    （2）、如果某一抗腫瘤藥批準(zhǔn)用于成人的某一類腫瘤。補(bǔ)充申請(qǐng)擬用于兒童的同一類型腫瘤所要求的資料便可以簡(jiǎn)化。單個(gè)表明兒童使用安全性的臨床研究就可以支持該藥品上市。前提條件是，（I）腫瘤的類型在兒童和成人之間相似；（II）藥

11、物的療效相似；（III）在兒童患者中缺乏有效的治療方法；（IV）該臨床研究通常比較了兒童和成人的藥效動(dòng)力學(xué)，并考察了腫瘤緩解率。如果兒童患者中已有療效確切的治療方法，單個(gè)臨床研究也可以支持其上市。但通常需要采用隨機(jī)對(duì)照的設(shè)計(jì)，符合倫理和科學(xué)，并根據(jù)不同情況采用生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間作為終點(diǎn)指標(biāo)。    （3）、用于減輕不良反應(yīng)的藥物通常也會(huì)降低療效。某藥用于某一瘤種能夠在減輕不良反應(yīng)的同時(shí)，不降低療效，那么通常這種藥物僅限于用于這一瘤種。如果擬用于其他瘤種，必須不能增加毒性或者不能降低療效。單個(gè)多中心大樣本良好對(duì)照的研究能夠表明該藥物用于其它瘤種時(shí)，降低不良反應(yīng)的療

12、效與首次批準(zhǔn)的瘤種相似，同時(shí)不降低療效，那么這一單個(gè)的臨床研究就可以作為上市依據(jù)。但是，如果已有的治療方法可能可以治愈或能給患者帶來相當(dāng)長(zhǎng)的生存期，這種單個(gè)的臨床研究可能不能作為上市依據(jù)。在這種情況下，在原有治療基礎(chǔ)上合并新的藥物能否維持原有療效就顯得非常重要。通常需要增加其它臨床研究來證實(shí)。    4、改變用法用量（即劑量范圍或給藥途徑）能夠提高療效、耐受性或依從性。一般來說，單個(gè)大樣本良好對(duì)照的研究可以作為上市依據(jù)。    5、某藥批準(zhǔn)用于進(jìn)展性難治性腫瘤。如果補(bǔ)充申請(qǐng)擬用于同一瘤種的早期，那么單個(gè)多中心大樣本量良好對(duì)照的臨床研究

13、就可以作為其上市的依據(jù)。例如某藥已批準(zhǔn)用于一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性直腸癌或乳腺癌，那么單個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究就可以作為其一線用藥的上市依據(jù)。該臨床研究應(yīng)采用生存期或者疾病進(jìn)展時(shí)間作為終點(diǎn)指標(biāo)。但以疾病進(jìn)展時(shí)間作為終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。    6、某藥已批準(zhǔn)作為某一腫瘤聯(lián)合用藥的一部分。如果單個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明了該藥單藥治療或與其他藥物聯(lián)合用于同一瘤種是安全有效的，那么，該臨床研究就可以作為該藥單藥治療或與其他藥物聯(lián)合治療的上市依據(jù)。同樣，某藥已批準(zhǔn)作為某一腫瘤的單藥治療，如果單個(gè)大樣本良好對(duì)照的臨床研究能證明該藥物與其他聯(lián)合治療同一瘤種是安全有效的，那么該臨床研究

14、就可以作為該藥聯(lián)合用藥的依據(jù)。    7、某藥的毒性已經(jīng)明確，新用途用法用量沒有較大改變，所需要的安全性資料可以簡(jiǎn)化。    8、根據(jù)批準(zhǔn)的前一個(gè)用法所提交的臨床研究資料，以及前一次臨床研究中受試者和本次臨床研究受試者的相似程度，新用途的補(bǔ)充申請(qǐng)通常不需要提供下列資料：PK資料、合并用藥、藥物相互作用，以及評(píng)價(jià)藥物與年齡、性別、種族以及合并癥的安全性關(guān)系資料以上介紹了增加新用途所需要的臨床研究資料的一般要求。但根據(jù)對(duì)已上市品種和對(duì)新用途認(rèn)識(shí)程度的不同，有時(shí)需提供其它臨床研究資料。FDA鼓勵(lì)申報(bào)者在進(jìn)行臨床研究前咨詢FDA對(duì)新用途臨床研

15、究方案的建議。    （二）臨床研究資料的其它來源    盡管由藥廠組織所進(jìn)行的臨床研究經(jīng)過了嚴(yán)格的審查和監(jiān)督，能充分說明新用途的安全有效性，但其它來源的資料同樣可以支持新用途的安全有效性。例如，大部分乳腺癌和腸癌輔助治療的臨床研究不是由藥廠組織進(jìn)行的,而是由其他機(jī)構(gòu)完成的（見“人用藥品和生物制品有效性的臨床證據(jù)” ）。    資料其它來源舉例：    1、獨(dú)立、富有經(jīng)驗(yàn)的癌癥臨床試驗(yàn)組織所完成的臨床研究。例如，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所牽頭或由某些具有高度可信度而不以獲取商業(yè)利益

16、為目標(biāo)的機(jī)構(gòu)完成的臨床研究。這種臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)完整，有公開的數(shù)據(jù)管理、監(jiān)察、審核程序，可以完成高質(zhì)量的臨床研究。他們所提供的研究資料包括每個(gè)患者的資料、臨床研究報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。符合以下兩個(gè)條件時(shí)，藥廠就可以將上述資料提交FDA用于注冊(cè)，而不需要提供其它資料。這兩個(gè)條件為：（1）臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提供必要的信息以供FDA檢驗(yàn)核實(shí)資料的準(zhǔn)確性和真實(shí)性，并分析提供的資料能否支持研究結(jié)果。例如，在使用客觀緩解率作為主要療效指標(biāo)時(shí)，應(yīng)提供分層資料、隨機(jī)資料、腫瘤大小的測(cè)定方法等。（2）臨床研究組織愿意配合FDA的工作，回答FDA在審評(píng)過程中提出的問題。    盡管這些臨床

17、研究組織通常不像藥廠那樣每個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)察，但他們已經(jīng)建立了審核程序。FDA在過去的幾年中對(duì)這種臨床研究機(jī)構(gòu)所提供的臨床研究資料已有了充分的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為他們所提供的臨床研究資料通常是非?？煽康?。    2、當(dāng)幾項(xiàng)公開發(fā)表的多中心臨床研究結(jié)果一致，均顯示新用途是安全有效的，這些研究就可能可以作為新用途獲得上市的依據(jù)。但搜集這些資料的機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)該對(duì)腫瘤臨床研究有足夠的經(jīng)驗(yàn)，并且無商業(yè)利益。    大多數(shù)情況下，除非能獲得許多已發(fā)表的陽性結(jié)果的報(bào)道，一般還需要提供文獻(xiàn)的詳細(xì)情況（如研究方案、基線情況、研究結(jié)果和/或?qū)Ο熜Ш桶踩栽u(píng)價(jià)有

18、重要意義的病歷和報(bào)道）。這些詳細(xì)信息通常不難獲得并為支持新用途上市提供了有利的依據(jù)。    如果申辦者僅提供了一篇臨床研究文獻(xiàn)，F(xiàn)DA可能會(huì)要求補(bǔ)充更為詳細(xì)的資料。原因是根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)DA在對(duì)文獻(xiàn)（包括發(fā)表在水平較高的雜志上的高質(zhì)量的多中心臨床研究文獻(xiàn)）進(jìn)行審評(píng)時(shí)，有時(shí)難以評(píng)價(jià)其研究結(jié)果。    四、FDA鼓勵(lì)抗腫瘤藥新用途申報(bào)的措施    抗腫瘤藥物的用法是逐漸增加的。有時(shí)新用途迅速增多是研究者、研究機(jī)構(gòu)和政府部門共同努力的結(jié)果?？鼓[瘤藥物在獲得首個(gè)適應(yīng)癥后，在臨床實(shí)踐中往往會(huì)被應(yīng)用于多個(gè)瘤種，特別

19、是當(dāng)某些瘤種尚缺乏有效的治療手段時(shí)。因此，說明書可能不能包括某些極具前景的用法的最新信息。很多情況下，早期被認(rèn)為有前景的用法被后續(xù)的臨床研究否定。說明書應(yīng)該包括所有經(jīng)科學(xué)證實(shí)安全有效的用法。FDA已經(jīng)采取了一些措施來提高說明書的質(zhì)量，還將采取其它措施。其中包括：    1、鼓勵(lì)向FDA提出建議    FDA將考慮各種來源的極具前景的新用途。這些建議可以提交到FDA藥品研究審評(píng)中心和生物制品研究審評(píng)中心。    2、利用社會(huì)資源    過去FDA曾視察腫瘤藥物研究應(yīng)用的有關(guān)部門

20、單位，包括私立機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和職業(yè)機(jī)構(gòu)，了解說明書以外新用途的情況。適時(shí)與商業(yè)申報(bào)人探討，并鼓勵(lì)申報(bào)。    正如現(xiàn)代化法案所要求的，F(xiàn)DA將繼續(xù)視察抗腫瘤藥物研究應(yīng)用的大型機(jī)構(gòu)，以了解他們對(duì)新用途的觀點(diǎn)以及這些新用途是否應(yīng)該通過臨床研究證實(shí)其療效和安全性。這些機(jī)構(gòu)包括：患者和研究組織、職業(yè)團(tuán)體、政府部門及其它相關(guān)團(tuán)體和個(gè)人。FDA將要求這些機(jī)構(gòu)和個(gè)人檢索支持這些新用途的文獻(xiàn)，包括已發(fā)表的和未發(fā)表的。FDA還將和他們合作，鼓勵(lì)申報(bào)者開發(fā)新用途。如果申報(bào)者已經(jīng)完成了臨床研究，鼓勵(lì)他們準(zhǔn)備申辦資料。如果初步研究提示藥物對(duì)新用途有效，則組織進(jìn)行進(jìn)一步研究。 &

21、#160;  FDA將與商業(yè)申報(bào)者討論具有開發(fā)前景的品種。如果申報(bào)者已完成了充分的臨床研究，F(xiàn)DA將鼓勵(lì)他們對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提交申報(bào)資料。    3、協(xié)助尋找有前景的新用途    FDA將制定專門程序，鼓勵(lì)FDA的工作人員定期對(duì)說明書進(jìn)行審評(píng)，目的是發(fā)現(xiàn)尚未納入說明書而又有充足證據(jù)的新用途和用法。    盡管FDA的努力結(jié)果取決于工作量和員工的能力，F(xiàn)DA將力爭(zhēng)每年對(duì)10%20%的說明書進(jìn)行定期審評(píng)。    4、支持申辦者    有時(shí)申報(bào)者可能無法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)