流行病學(xué)臨床試驗(yàn)

1、1流行病學(xué)研究方法流行病學(xué)研究方法是否干預(yù)是否干預(yù)不干預(yù)不干預(yù)觀察性研究觀察性研究是否特別設(shè)立了對(duì)照是否特別設(shè)立了對(duì)照是否分析危險(xiǎn)因素是否分析危險(xiǎn)因素描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究個(gè)案病例報(bào)告?zhèn)€案病例報(bào)告系列病例報(bào)告系列病例報(bào)告現(xiàn)況研究現(xiàn)況研究生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究隊(duì)列研究隊(duì)列研究病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)研究目的研究目的研究對(duì)象研究對(duì)象干預(yù)方式干預(yù)方式干預(yù)干預(yù)2臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn)Clinical TrialClinical Trial深圳大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室 第一節(jié)第一節(jié) 臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)的概

2、述臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的定義（定義（* *）臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的基本特征基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（基本原則（* *）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類(lèi)分類(lèi)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的主要用途主要用途臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的分期分期臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史 實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)室：動(dòng)物研究早期流行病研究方法：觀察性早期流行病研究方法：觀察性 走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn) 理論和方法的成熟理論和方法的成熟5臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史臨床試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史 17471747年年5 5月月2020日，在公海海域一條名為日，在公海海域一條名為Salis

3、burySalisbury船上，船上， Lind Lind 把把1212患敗血病船員患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對(duì)敗血病有治療作用。檸檬和橙子對(duì)敗血病有治療作用。 臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照第一人。臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照第一人?！芭R床試驗(yàn)之臨床試驗(yàn)之父父” 20052005年年 5 5月月2020日日 成為第一個(gè)國(guó)家臨床試驗(yàn)成為第一個(gè)國(guó)家臨床試驗(yàn)日日6歷史的教訓(xùn)歷史的教訓(xùn)11肺結(jié)核的治療肺結(jié)核的治療例一：例一： 30-4030-40年代年代 金的化合物金的化合物被認(rèn)為是被認(rèn)為是特效藥特效藥 魚(yú)肝油魚(yú)肝油 鈣鈣 異地（高原或海濱）療異地（高原或海

4、濱）療養(yǎng)養(yǎng) 氣胸氣腹氣胸氣腹 肺切除肺切除 40-5040-50年代年代 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，否隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，否定了上述療法定了上述療法 證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸證明鏈霉素、對(duì)氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好用一種更好19481948年，美國(guó)醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)?zāi)?，美?guó)醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)-公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)7歷史的教訓(xùn)歷史的教訓(xùn)22反應(yīng)停與短肢畸形反應(yīng)停與短肢畸形 20 20 世紀(jì)世紀(jì) 50-6050-60年代，沙利度年代，沙利度胺，用于治療胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，早期妊娠反

5、應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹缺陷，即海豹狀斷肢畸形，狀斷肢畸形， 涉及涉及2020多個(gè)國(guó)多個(gè)國(guó)家，上萬(wàn)名胎家，上萬(wàn)名胎兒。兒。德德國(guó)制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德國(guó)制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克斯托克2012,82012,8月月3131日發(fā)表講話(huà)，日發(fā)表講話(huà)，5050年年來(lái)首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉來(lái)首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉8吸取的教訓(xùn)吸取的教訓(xùn)？6/5/2002編輯ppt9 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測(cè)試才能人群新藥或新的措施必須在人體測(cè)試才能人群中大規(guī)模應(yīng)用中大規(guī)模應(yīng)用

6、 科學(xué)設(shè)計(jì)科學(xué)設(shè)計(jì) 嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法 去評(píng)去評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)價(jià)臨床試驗(yàn) 臨床上，對(duì)新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評(píng)臨床上，對(duì)新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)安全性認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。價(jià)，對(duì)安全性認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。吸取的教訓(xùn)吸取的教訓(xùn)施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機(jī)分組隨機(jī)分組Clinical trial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的與對(duì)照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異一、臨床試驗(yàn)的概念一、臨床試驗(yàn)的概念1112一、臨床試驗(yàn)的概念一、臨床試驗(yàn)的概念 將研究對(duì)象隨機(jī)地分為兩組，其中

7、一組作為試將研究對(duì)象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對(duì)照組，給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對(duì)照組，然后隨訪(fǎng)觀察一定時(shí)間，觀察兩組的治療效果然后隨訪(fǎng)觀察一定時(shí)間，觀察兩組的治療效果及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)率、及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等等），從而評(píng)價(jià)臨床治療措施的效果。病死率等等），從而評(píng)價(jià)臨床治療措施的效果。13Population Concept of A TrialSource: Raj S. Bhopal, Concepts of epide

8、miology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press14Natural History of Disease and TrialsSource: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Pr

9、ess15二、臨床試驗(yàn)的基本特征二、臨床試驗(yàn)的基本特征 實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究 前瞻性研究前瞻性研究 （prospectiveprospective） 試驗(yàn)對(duì)象具有個(gè)體差異試驗(yàn)對(duì)象具有個(gè)體差異 必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問(wèn)題必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問(wèn)題16倫理學(xué)案例倫理學(xué)案例 黃金大米中的黃金大米中的-胡蘿卜素與油膠囊中的胡蘿卜素與油膠囊中的-胡蘿卜素對(duì)兒童補(bǔ)充維生素胡蘿卜素對(duì)兒童補(bǔ)充維生素A A同樣有效同樣有效的論文，稱(chēng)美國(guó)塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于的論文，稱(chēng)美國(guó)塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于20082008年在湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過(guò)轉(zhuǎn)基因大年在湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過(guò)轉(zhuǎn)基因大米米( (黃金大米黃金大米) )的人體試驗(yàn)的

10、人體試驗(yàn) 。 先在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，即在與學(xué)生家長(zhǎng)簽署知先在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，即在與學(xué)生家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)時(shí)，未發(fā)放完整的知情同意書(shū)，情同意書(shū)時(shí)，未發(fā)放完整的知情同意書(shū)，僅發(fā)放了知情同意書(shū)的最后一頁(yè)，學(xué)生家僅發(fā)放了知情同意書(shū)的最后一頁(yè)，學(xué)生家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人在該頁(yè)上簽了字，而該頁(yè)上沒(méi)長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人在該頁(yè)上簽了字，而該頁(yè)上沒(méi)有提及有提及“黃金大米黃金大米”，更未告知食用的是，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻轉(zhuǎn)基因水稻” 。1717臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題l 在藥品臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)在藥品臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)受試者的個(gè)人權(quán)益益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性給予充分的保

11、障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性l 我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以所有以人為對(duì)象的研究必須符合人為對(duì)象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基宣言宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害度受益和盡可能避免傷害l 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施18l 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)

12、生任何嚴(yán)重理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。l 為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對(duì)患為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對(duì)患者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的同意。在同意。在向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得患者簽署的知情同意書(shū)。得患者簽署的知情同意書(shū)。臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題6/5/200219三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下四項(xiàng)基本原則：四項(xiàng)基本原則

13、： 隨機(jī)，隨機(jī)，RandomRandom 對(duì)照，對(duì)照，ControlControl 重復(fù)，重復(fù)，RepeatRepeat 盲法，盲法，BlindnessBlindness其它原則：其它原則：多中心多中心(multicentre)(multicentre)：多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同一多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同一方案，方案， 同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評(píng)價(jià)方法。機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評(píng)價(jià)方法。6/5/2002編輯ppt20三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -隨機(jī)隨機(jī)(Rand

14、om(Random） 目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個(gè)研究對(duì)象有比性。每個(gè)研究對(duì)象有相同概率相同概率被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。 觀察流行病研究（病例對(duì)照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī)觀察流行病研究（病例對(duì)照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī)碼？碼？ 相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是完美的完美的211 1）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，如果不）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，如果不設(shè)立不用治療的對(duì)照組，則易認(rèn)為是某種治療的設(shè)立不用治療的對(duì)照

15、組，則易認(rèn)為是某種治療的結(jié)果結(jié)果三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -對(duì)照對(duì)照影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？222 2）霍桑效應(yīng)（）霍桑效應(yīng)（Hawthorne effectHawthorne effect） 病人在接受治療時(shí)，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改病人在接受治療時(shí)，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。變行為，往往夸大療效。3 3）向均數(shù)回歸（）向均數(shù)回歸（Regression to the meanRegression to the mean）生理波動(dòng)生理波動(dòng), , 有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常水平，在沒(méi)有治療或干有些指標(biāo)在初試時(shí)在異常

16、水平，在沒(méi)有治療或干預(yù)的情況下，再次測(cè)試恢復(fù)到正常水平。預(yù)的情況下，再次測(cè)試恢復(fù)到正常水平。4 4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。指某些疾病患指某些疾病患者由于依賴(lài)藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，者由于依賴(lài)藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，良心影響。良心影響。影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？23三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -對(duì)照對(duì)照 目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過(guò)對(duì)照組可消偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過(guò)對(duì)照組可消除被試因素以外的其

17、它因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；除被試因素以外的其它因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響；可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？疾病自然史疾病自然史 霍桑效應(yīng)（霍桑效應(yīng)（Hawthorne effectHawthorne effect） 向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸 安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effectplacebo effect） 對(duì)照組設(shè)立的必要性治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉(zhuǎn)歸。疾病轉(zhuǎn)歸。設(shè)立對(duì)照，上述因素抵消，真實(shí)反映治療特異作用大小。設(shè)立對(duì)照，上述因素

18、抵消，真實(shí)反映治療特異作用大小。疾病轉(zhuǎn)歸對(duì)照組治療組6/5/200225三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -盲盲法法 目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真實(shí)目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真實(shí) 原因？原因？單盲單盲雙盲雙盲6/5/200226三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-重重復(fù)復(fù)相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。 期試驗(yàn)一般在一個(gè)中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在期試驗(yàn)一般在一個(gè)中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時(shí)也保證其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時(shí)也保證試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個(gè)中心進(jìn)行，稱(chēng)為多

19、試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個(gè)中心進(jìn)行，稱(chēng)為多中心臨床試驗(yàn)（中心臨床試驗(yàn)（multi-center clinical multi-center clinical trialstrials）2727三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -多多醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)中心28四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型 平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT） 試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)藥物或措施 試驗(yàn)組試驗(yàn)組 療效療效 研究對(duì)象研究對(duì)象 隨機(jī)分組隨機(jī)分組 對(duì)照組對(duì)照組 療效療效 對(duì)照藥物或措

20、施對(duì)照藥物或措施四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)時(shí)間方向組組1組組2組組1組組2洗脫期洗脫期每個(gè)受試者 先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對(duì)照。 順序隨機(jī)化。控制個(gè)體差異，減少樣本含量四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 2個(gè)研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。 評(píng)價(jià)受試藥物有無(wú)交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型 例如 擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無(wú)交互作用。 研

21、究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥（AB均用）四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型33五、臨床試驗(yàn)的主要用途五、臨床試驗(yàn)的主要用途 新藥臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn) 不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較 診斷研究 病因?qū)W研究 預(yù)后研究34六、臨床試驗(yàn)的分期六、臨床試驗(yàn)的分期 Phase I clinical trialPhase I clinical trial Phase II clinical trailPhase II clinical trail Phase III clinical trial

22、Phase III clinical trial Phase IV clinical trialPhase IV clinical trial35期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)解決解決藥物對(duì)人體的安全性問(wèn)題藥物對(duì)人體的安全性問(wèn)題而非研究藥物的療效而非研究藥物的療效觀察人體對(duì)于觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制，為制定給藥方案提供依據(jù)定給藥方案提供依據(jù)通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時(shí)可包括患者通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時(shí)可包括患者 樣本量一般很小樣本量一般很小36期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)療效初步評(píng)價(jià)階段，是

23、療效初步評(píng)價(jià)階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究性的研究目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為用和安全性，也包括為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)37期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)治療作用確診階段治療作用確診階段目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終

24、為藥作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。是一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究38期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)階段上市后監(jiān)測(cè)階段新藥上市后由申請(qǐng)者自主進(jìn)行的研究新藥上市后由申請(qǐng)者自主進(jìn)行的研究目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等39The D

25、iabetes Prevention Program A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group40 Age 25 years Plasma glucose（血糖（血糖) 2 hour glucose 140-199 mg/dl (7.8- 11.1 mmol/L)and Impaired Fasting glucose (IFG) 95-125 mg/dl (5.3- 24 kg/m2 All ethnic groupsgoal of

26、 up to 50% from high risk populationsEligibility Criteria41Study Interventions420 1 2 3 4010203040Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p0.001 vs. Plac)Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Met , p0.001 vs. Plac )Percent developing diabetes All participants All participantsYears from randomizationCumulative in

27、cidence (%)Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo)Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin , p0.001 vs. Placebo)小結(jié)臨床試驗(yàn)史及必要性臨床試驗(yàn)的定義（*） 臨床試驗(yàn)的基本特征臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類(lèi)臨床試驗(yàn)的主要用途 臨床試驗(yàn)的分期思考題： 詳述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則44第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施45臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 需要有較豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)統(tǒng)需要有較豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家參

28、加計(jì)學(xué)家參加 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。試驗(yàn)開(kāi)始后，方案的修改也需要報(bào)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)開(kāi)始后，方案的修改也需要報(bào)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)46 l試驗(yàn)題目試驗(yàn)題目l試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能能危險(xiǎn)與受益及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能l申辦者的名稱(chēng)和地址

29、，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓申辦者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址名、資格和地址l試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平l受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法者的步驟，受試者分組的方法l根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的的所需的根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的的所需的病例數(shù)病例數(shù)l試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)藥次數(shù)、療程和有關(guān)并

30、用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明簽的說(shuō)明l擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等動(dòng)力學(xué)分析等臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容47l試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件件l臨床觀察、隨訪(fǎng)和保證受試者依從性的措施臨床觀察、隨訪(fǎng)和保證受試者依從性的措施l中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定l療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括確定主要療效評(píng)定指標(biāo)和次要療效評(píng)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括確定主要療效評(píng)定指標(biāo)和次要療效評(píng)定指標(biāo)，評(píng)定療效的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定

31、的方法、觀察時(shí)間、記錄定指標(biāo)，評(píng)定療效的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析與分析l受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)l不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措施，隨訪(fǎng)的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸施，隨訪(fǎng)的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸l試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定盲的規(guī)定l統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇l數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定l臨床試驗(yàn)

32、的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容48l 試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)l 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期l 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪(fǎng)和醫(yī)療措施試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪(fǎng)和醫(yī)療措施l 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定l 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容 設(shè)計(jì)步驟設(shè)計(jì)步驟 明確研究目的明確研究目的 確定研究和設(shè)計(jì)類(lèi)型確定研究和設(shè)計(jì)類(lèi)型 選擇研究對(duì)象選擇研究對(duì)象 確定干預(yù)措施確定干預(yù)措施 確定樣本量確定樣本量 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟 確定

33、對(duì)照的方式確定對(duì)照的方式 盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用 確定實(shí)驗(yàn)觀察期限確定實(shí)驗(yàn)觀察期限 選定結(jié)局變量及其測(cè)量方法選定結(jié)局變量及其測(cè)量方法 確定基線(xiàn)數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)確定基線(xiàn)數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 對(duì)象的隨訪(fǎng)和資料收集對(duì)象的隨訪(fǎng)和資料收集 確定統(tǒng)計(jì)分析方法確定統(tǒng)計(jì)分析方法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟51（一）研究目的（一）研究目的PICO PICO 研究研究疾病和病人（疾病和病人（PatientPatient）研究的干預(yù)（研究的干預(yù)（intervention)intervention)比較的干預(yù)（比較的干預(yù)（comparison)comparison)臨床和結(jié)局（臨床和結(jié)局（outcome

34、outcome）舉例：舉例： 與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的病高危男性人群中降低心血管病的5 5年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。這是典型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究問(wèn)題。這是典型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究問(wèn)題。52 試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問(wèn)題，應(yīng)能鑒別出處理試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問(wèn)題，應(yīng)能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應(yīng)因素（受試藥物）的凈效應(yīng) 如果問(wèn)題是：某種中藥能否治療維生素如果問(wèn)題是：某種中藥能否治療維生素A A缺乏癥缺乏癥 試驗(yàn)組：中藥試驗(yàn)組：中藥+ +豬肝豬肝 設(shè)立空白對(duì)照設(shè)立空白對(duì)照 不

35、能回答所提出的問(wèn)題不能回答所提出的問(wèn)題 應(yīng)設(shè)計(jì)為：應(yīng)設(shè)計(jì)為： 試驗(yàn)組試驗(yàn)組中藥中藥 對(duì)照組對(duì)照組空白或安慰劑空白或安慰劑53 如果問(wèn)題是：如果問(wèn)題是：中藥中藥+ +豬肝豬肝是否比單用豬肝更好？是否比單用豬肝更好？ 試驗(yàn)組：中藥試驗(yàn)組：中藥+ +豬肝豬肝 對(duì)照組：豬肝對(duì)照組：豬肝 如果要同時(shí)回答上述兩個(gè)問(wèn)題如果要同時(shí)回答上述兩個(gè)問(wèn)題 試驗(yàn)組試驗(yàn)組1 1：中藥：中藥 試驗(yàn)組試驗(yàn)組2 2：豬肝：豬肝 試驗(yàn)組試驗(yàn)組3 3：中藥：中藥+ +豬肝豬肝 對(duì)照組：空白或安慰劑對(duì)照組：空白或安慰劑54 處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個(gè)劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無(wú)差異，

36、找出最佳劑量不同劑量間的療效有無(wú)差異，找出最佳劑量 - - 低劑量組低劑量組 - - 中等劑量組中等劑量組 - - 高劑量組高劑量組 不僅如此，如果存在劑量不僅如此，如果存在劑量- -反應(yīng)關(guān)系，反應(yīng)關(guān)系，增強(qiáng)了說(shuō)服力！增強(qiáng)了說(shuō)服力！55 疾病的規(guī)定疾病的規(guī)定 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情輕重病情輕重 病型病型 合并癥合并癥 體質(zhì)體質(zhì) 入院早晚入院早晚 人口學(xué)特征人口學(xué)特征 性別性別 年齡年齡 職業(yè)職業(yè) 文化程度文化程度 倫理學(xué)：不適宜的對(duì)倫理學(xué)：不適宜的對(duì)象象（二）確定研究人群（二）確定研究人群 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)思考：入選范圍的寬窄的影響？思考：入選范圍的寬窄的影響？太寬？太寬？太窄？太窄？20世紀(jì)

37、世紀(jì)70年代年代 經(jīng)典的冠狀動(dòng)脈藥物與手術(shù)對(duì)照臨床研究，排除了患有左主經(jīng)典的冠狀動(dòng)脈藥物與手術(shù)對(duì)照臨床研究，排除了患有左主動(dòng)脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實(shí)這些病人接受手術(shù)可以獲益動(dòng)脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實(shí)這些病人接受手術(shù)可以獲益排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 癥狀和體征明顯的研究對(duì)象癥狀和體征明顯的研究對(duì)象 孕婦或兒童不宜做研究對(duì)象孕婦或兒童不宜做研究對(duì)象 容易隨訪(fǎng)的人群容易隨訪(fǎng)的人群 干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無(wú)害干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無(wú)害 依從性好、樂(lè)于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)依從性好、樂(lè)于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)（二）確定研究人群（二）確定研究人群 研究對(duì)象是否一定為病人？研究對(duì)象是否一定為病人？ 研究對(duì)象通常是患某種疾病

38、的病人、也可以是研究對(duì)象通常是患某種疾病的病人、也可以是無(wú)相關(guān)疾病的無(wú)相關(guān)疾病的“健康人健康人” 舉例：二型糖尿病的高危人群舉例：二型糖尿病的高危人群 vs vs 二型糖尿病二型糖尿?。ǘ┐_定研究人群（二）確定研究人群58（三）估計(jì)樣本含量（三）估計(jì)樣本含量 1.1.影響樣本量大小的主要因素影響樣本量大小的主要因素 （1 1）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變）（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變） （2 2）第）第型（型（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率 （3 3）第）第型（型（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率 （4 4）

39、單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)）單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn) （5 5）研究對(duì)象分組數(shù)量）研究對(duì)象分組數(shù)量樣本量計(jì)算：樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì) 非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：非連續(xù)變量樣本量計(jì)算： 22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp p1 1：對(duì)照對(duì)照組發(fā)生率組發(fā)生率p p2 2：試驗(yàn)試驗(yàn)組發(fā)生率組發(fā)生率：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :為為水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Z Z：為：為1-1-水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大?。簽橛?jì)算所得一個(gè)組的樣本大小p例如：例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%4

40、0%，通過(guò)，通過(guò)干預(yù)措施干預(yù)措施發(fā)病率下發(fā)病率下降到降到20%20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定水平為水平為0.010.01，水平為水平為5%5%，把握度（，把握度（1-1-）為）為95%95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問(wèn)兩組要，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問(wèn)兩組要觀察多少人？觀察多少人？ p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z Z為為2.582.58，Z Z為為1.64, 1.64, p= =（0.4+0.20.4+0.2）/2=0.3/2=0.3 代入公式代入公式: :22)2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6

41、 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)(3 . 0(258. 2N18404. 034. 704. 004. 167. 1 2即每組需觀察即每組需觀察184184例例 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表(或或)單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z Z( (或或Z Z* *) )雙側(cè)檢驗(yàn)雙側(cè)檢驗(yàn)Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.8

42、40.841.281.28* *雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z Z與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同 查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：兩組中較小率為：兩組中較小率為：20%20%兩組間率之差為：兩組間率之差為：20%20%=0.01=0.01，=0.05=0.05用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書(shū)），每組需樣本大小為用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書(shū)），每組需樣本大小為180180例，與公式計(jì)算法近似例，與公式計(jì)算法近似 連續(xù)變量樣本量計(jì)算：連續(xù)變量樣本量計(jì)算：定量數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì)222)(2dZZNa：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d d：為兩組連續(xù)變量均值之差：為兩組連續(xù)變量

43、均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式 以上公式適用于以上公式適用于N30N30時(shí)時(shí) 例如：例如：假設(shè)合理膳食可以假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低低15mg/dl15mg/dl，已知從其他資料獲得，已知從其他資料獲得膽固醇方差膽固醇方差為（為（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，水平為水平為0.050.05、為為0.050.05，試計(jì)算各組樣本，試計(jì)算各組樣本數(shù)。數(shù)。為為2525，d d為為1515，從表，從表6 62 2查得查得Z Z為為1.

44、961.96，Z Z為為1.641.64，代入公式：，代入公式： 721525)64. 196. 1 (2222N即每組需觀察即每組需觀察7272例例 64（三）對(duì)照組的設(shè)立（三）對(duì)照組的設(shè)立 1 1、 設(shè)立對(duì)照的原則設(shè)立對(duì)照的原則 除處理因素（受試因素）外，其它因素應(yīng)與試驗(yàn)除處理因素（受試因素）外，其它因素應(yīng)與試驗(yàn)組均衡一致組均衡一致2 2、 設(shè)立對(duì)照組的方法設(shè)立對(duì)照組的方法安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照劑量反應(yīng)對(duì)照劑量反應(yīng)對(duì)照自身對(duì)照自身對(duì)照交叉對(duì)照交叉對(duì)照65（四）隨機(jī)分組（四）隨機(jī)分組 配比可以保證那些已知的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果配比可以保證那些已知的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的因素在兩組間均衡一致

45、的因素在兩組間均衡一致 隨機(jī)分組可以保證那些已知的、未知的、隨機(jī)分組可以保證那些已知的、未知的、可測(cè)量的和無(wú)法測(cè)量的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的可測(cè)量的和無(wú)法測(cè)量的會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的因素在兩組間均衡一致因素在兩組間均衡一致 隨機(jī)分組還可以避免有意無(wú)意之間在指定隨機(jī)分組還可以避免有意無(wú)意之間在指定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M時(shí)導(dǎo)入偏倚，受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M時(shí)導(dǎo)入偏倚，從而增加兩組間的可比性從而增加兩組間的可比性例如：例如：將將1010名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排將研究

46、對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：列如下： 研究對(duì)象編號(hào)研究對(duì)象編號(hào)1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)數(shù)字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所屬組別所屬組別甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 簡(jiǎn)單隨機(jī)分組簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomizationsimple randomization） 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專(zhuān)門(mén)工具。：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專(zhuān)門(mén)工具。缺點(diǎn)缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)。：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的

47、名單并編號(hào)。 因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。 但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。 分層隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組（stratified randomizationstratified randomization） 例如：例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求， 將年齡分成將年齡分成3 3層，即層，即0 04 4歲、歲、5 59 9歲、歲、10101414歲；歲； 性別分成性別分成2 2層，即男性、女性；層，即男性、女性； 種族分成種族分成3 3層，即漢族、壯族、其他族。層，即漢族、壯族、

48、其他族。 共計(jì)分成共計(jì)分成1818層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分組，層，每層研究對(duì)象隨機(jī)分組，6/5/2002編輯ppt69分層隨機(jī)化，分層隨機(jī)化，Stratified randomizationStratified randomization優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn)缺點(diǎn): :分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單分組前需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單 這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)這一點(diǎn)上具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn) 分層隨機(jī)化，分層隨機(jī)化，Stratified randomizationStratified randomization71區(qū)組隨機(jī)化，區(qū)組

49、隨機(jī)化，Blocked randomizationBlocked randomization 若研究對(duì)象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同若研究對(duì)象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同取值，采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，增加均衡性和可比取值，采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，增加均衡性和可比性。性。 例如動(dòng)物試驗(yàn)中將同窩別、性別、體重的小鼠例如動(dòng)物試驗(yàn)中將同窩別、性別、體重的小鼠組成一個(gè)區(qū)組，然后隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組組成一個(gè)區(qū)組，然后隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組中中 將不同肥胖程度的研究對(duì)象組成不同的區(qū)組。將不同肥胖程度的研究對(duì)象組成不同的區(qū)組。 區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù)區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù) 是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)

50、展是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展 整群隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組（cluster randomizationcluster randomization） 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :實(shí)際工作中易為群眾所接受，實(shí)際工作中易為群眾所接受， 抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn)缺點(diǎn): :抽樣誤差大，分析工作量大。抽樣誤差大，分析工作量大。73半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ quasi-RCTquasi-RCT）根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究的時(shí)間先后，交替地分配到兩組，不屬于入研究的時(shí)間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機(jī)化分配。隨機(jī)化分配。非

51、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-RCTnon-RCT）利用現(xiàn)成的病例記錄利用現(xiàn)成的病例記錄來(lái)分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對(duì)比，例如分為來(lái)分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對(duì)比，例如分為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組等。但這與事先設(shè)計(jì)有對(duì)照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。等。但這與事先設(shè)計(jì)有對(duì)照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。74 （五）盲法（五）盲法（BlindnessBlindness）的應(yīng)用的應(yīng)用 人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見(jiàn)，尤其是習(xí)慣于人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見(jiàn)，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)驗(yàn)辦事的醫(yī)生歸納推理和憑經(jīng)驗(yàn)辦事的醫(yī)生 在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀在臨床試驗(yàn)的各個(gè)

52、環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來(lái)自受試者、偏倚，這些主觀偏倚可以來(lái)自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者 為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦法就是采用盲法法就是采用盲法 通過(guò)安慰劑的使用來(lái)實(shí)現(xiàn)盲法通過(guò)安慰劑的使用來(lái)實(shí)現(xiàn)盲法盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用 單盲（單盲（single blindsingle blind）研究對(duì)象不知分組情況研究對(duì)象不知分組情況 雙盲（雙盲（double blinddouble blind）研究對(duì)象、研究者不知分組情況研究對(duì)象、研究者不知分組情況 三盲（三盲（triple blindtriple blind）

53、研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況研究對(duì)、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況盲法盲法設(shè)盲對(duì)象設(shè)盲對(duì)象受試者受試者觀察者觀察者結(jié)局評(píng)估或結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者數(shù)據(jù)分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 77 開(kāi)放試驗(yàn)，開(kāi)放試驗(yàn)，Open trialsOpen trials - -不采用盲法的試驗(yàn)不采用盲法的試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施、容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的問(wèn)優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施、容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的問(wèn)題而采取措施題而采取措施缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 產(chǎn)生主觀偏倚產(chǎn)生主觀偏倚78 單盲法，單盲法，Single blindnessSingle blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對(duì)象受試者不知

54、道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對(duì)象被分配哪一個(gè)組中被分配哪一個(gè)組中優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，消除了受試者帶來(lái)的偏倚。能夠優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，消除了受試者帶來(lái)的偏倚。能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，保障更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，保障病人安全病人安全缺點(diǎn)：避免不了試驗(yàn)者方面帶來(lái)的偏倚缺點(diǎn)：避免不了試驗(yàn)者方面帶來(lái)的偏倚79 雙盲法，雙盲法，Double blindnessDouble blindness 研究對(duì)象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組研究對(duì)象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組情況情況 設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個(gè)試驗(yàn)設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個(gè)試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：既消除了

55、受試對(duì)象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者優(yōu)點(diǎn)：既消除了受試對(duì)象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者的偏倚，的偏倚， 缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行80 三盲法，三盲法，Triple blindnessTriple blindness 不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚好地避免了偏倚 優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法一、一、 資料收集資料收集1 1排除排除（exclusionsexclusions） 經(jīng)過(guò)排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響

56、研究經(jīng)過(guò)排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推結(jié)果的外推（extrapolation of the resultextrapolation of the result），被排除的，被排除的研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。研究對(duì)象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。 四、四、 資料收集與分析資料收集與分析注意防止偏倚注意防止偏倚 2. 2. 提高試驗(yàn)對(duì)象的不依性提高試驗(yàn)對(duì)象的不依性（noncompliancenoncompliance） 實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實(shí)驗(yàn)組， 對(duì)照組成員不遵守對(duì)照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加對(duì)照組成員不遵守對(duì)

57、照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入實(shí)驗(yàn)組。入實(shí)驗(yàn)組。 研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：研究對(duì)象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。?shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。研究?duì)象對(duì)實(shí)驗(yàn)不感興趣。研究對(duì)象對(duì)實(shí)驗(yàn)不感興趣。研究對(duì)象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。研究對(duì)象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。3.3.降低研究對(duì)象的降低研究對(duì)象的失訪(fǎng)失訪(fǎng)（loss to follow-uploss to follow-up） 一般要求失訪(fǎng)率一般要求失訪(fǎng)率 20% 試驗(yàn)失敗試驗(yàn)失敗失訪(fǎng)情況分析失訪(fǎng)情況分析4.4.嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制841 1、分析集（、分析集（analysis

58、setanalysis set） 在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，首先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，首先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是“分析集分析集”問(wèn)題問(wèn)題 分析集可分為分析集可分為3 3種種 全分析集全分析集 符合方案集符合方案集 安全集安全集 二、二、 試驗(yàn)結(jié)果的分析試驗(yàn)結(jié)果的分析85 全分析集（全分析集（full analysis set, FASfull analysis set, FAS） 指盡可能接近符合意向性治療（指盡可能接近符合意向性治療（intention to intention to treat, ITTtre

59、at, ITT）原則的理想的受試者集。是從所有）原則的理想的受試者集。是從所有隨機(jī)化的受試者中，按意向性治療原則以最少的隨機(jī)化的受試者中，按意向性治療原則以最少的和最合理的方法剔除受試者后得出的病例和最合理的方法剔除受試者后得出的病例 意向性治療原則：意向性治療原則：對(duì)所有隨機(jī)化分組的患者進(jìn)行對(duì)所有隨機(jī)化分組的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，而不管其是否依從計(jì)劃完成治療過(guò)程。統(tǒng)計(jì)分析，而不管其是否依從計(jì)劃完成治療過(guò)程。這種方法有益于防止偏性這種方法有益于防止偏性符合方案集（符合方案集（per protocol set, PPSper protocol set, PPS）l 也稱(chēng)也稱(chēng)“有效病例有效病例”（va

60、lid casesvalid cases），是指全分），是指全分析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，即完成最小治療量，主要變量可以測(cè)定并且沒(méi)即完成最小治療量，主要變量可以測(cè)定并且沒(méi)有重大違反方案的情況有重大違反方案的情況l 能顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定方案使用的效果能顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定方案使用的效果l 由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患者，因而可能夸大了療效者，因而可能夸大了療效87安全集（安全集（safety set, SSsafety set, SS）l 指至少使用過(guò)一次藥物者，用于安全性分析指至少使用過(guò)