口服降糖藥物的臨床應(yīng)用

1、寫在課前的話近年來，2型糖尿病在全球的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，對(duì)人類的健康構(gòu)成了很大威脅。目前，用于治療糖尿病的口服降糖藥種類有很多種。這些藥物的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等情況既有相同的，也有不同的。通過此課件的學(xué)習(xí)，要求學(xué)員對(duì)口服降糖藥物的合理選擇有了全面的學(xué)習(xí)和掌握。近年來，2型糖尿病在全球的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，對(duì)人類的健康構(gòu)成了很大威脅。而且，由于糖尿病及其并發(fā)癥所帶來的治療費(fèi)用逐年增加。那么，糖尿病的并發(fā)癥有哪些呢？一、前言近年來2型糖尿病在全球的發(fā)病呈逐年增加的趨勢(shì)，根據(jù)現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)資料，1985年全球的糖尿病發(fā)病人數(shù)是3000萬，2000年的是一億五千萬，預(yù)計(jì)到20

2、25年全球糖尿病的發(fā)病人數(shù)會(huì)超過3億。隨著糖尿病發(fā)病人群的增加，它對(duì)整個(gè)社會(huì)的危害將逐年增加。糖尿病在發(fā)達(dá)國家是第三位的死亡原因，在中國城市人口中它是第四位的死亡原因。而且由于糖尿病和并發(fā)癥所帶來的治療費(fèi)用逐年增加。 有個(gè)著名的糖尿病學(xué)家曾經(jīng)說過，在上世紀(jì)的后20年對(duì)人類健康威脅最大的是艾滋病，而在本世紀(jì)前20年對(duì)人類社會(huì)健康威脅最大的是糖尿病。因此我們可以看到糖尿病對(duì)人類健康造成的威脅。 （一）由糖尿病引起的并發(fā)癥 糖尿病之所以對(duì)人類健康有這么大危害，是由于它可以引起很多并發(fā)癥。其中，糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變是成人致盲的首位原因；糖尿病引起的糖尿病腎病是透析人群的首位原因，在歐美國家是透析人群

3、的首位原因；糖尿病可以引起截肢；可以引起心腦血管疾病的發(fā)生率（冠心病、腦卒中）增加，和正常人相比可能增加24倍；可以引起糖尿病的周圍神經(jīng)病變。 對(duì)于糖尿病的治療，最終目的是為了預(yù)防這些并發(fā)癥。我們要預(yù)防和減少這些并發(fā)癥的發(fā)生，可以控制血糖，控制血壓，控制血脂等等。在所有這些問題中，最重要的是血糖的控制，因?yàn)樘悄虿∈且愿哐菫樘卣鞯奶侵x紊亂的疾病，血糖是每一個(gè)糖尿病病人來就診后，作為臨床大夫控制血糖是最重要的一件事。有很多研究證實(shí)，血糖降低后確實(shí)可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 上圖數(shù)據(jù)表來于DCCT的研究，這是糖化血紅蛋白，隨著糖化血紅蛋白的降低，視網(wǎng)膜病變、腎病病變、神經(jīng)病變都可以得到明顯的下降。

4、因此，我們看到隨著血糖的下降，糖尿病的各種并發(fā)癥明顯下降低。 在許多研究中同樣我們可以看到這些研究結(jié)果。如上表所示為 DCCT 研究、Kumamoto 研究和UKPDS研究。在這些研究里，強(qiáng)化降糖治療和普通降糖治療，它兩組間的糖化血紅蛋白有差別，視網(wǎng)膜病變，糖尿病腎病、神經(jīng)病變都有顯著的下降。在UKPDS的研究里，兩組間糖化血紅蛋白就相差1%，視網(wǎng)膜病變可以下降17%21%。糖尿病腎病可以下降24%33%。從這些研究里我們可以看到，血糖的控制是對(duì)糖尿病的并發(fā)癥有一個(gè)明顯的降低作用。 （二）華東五城市降糖治療市場分析 對(duì)于糖尿病患者控制血糖是最重要的?？诜堤撬幨亲罱?jīng)濟(jì)、最方便實(shí)用的方法，在糖尿

5、病2型糖尿病人群中口服降糖藥的應(yīng)用是最廣泛的一種治療方法。2001年，我們國內(nèi)的一個(gè)統(tǒng)計(jì)資料顯示在所有的糖尿病人群中，應(yīng)用磺脲類的人群大概在 46%，雙胍類的大概占 18.21%，-糖苷酶抑制劑可以占到21%，胰島素只占14.5%，總而言之，口服降糖藥目前還是應(yīng)用最廣泛的一種降糖的一種方法，因?yàn)樗鼞?yīng)用方便、簡單易行，最為廣大的2型糖尿病病人所接受?？诜委熖悄虿∷幬镉心男┓诸悾吭谂R床上的特點(diǎn)各是什么？我們?cè)谂R床中如何選擇口服糖尿病藥物呢？通過刺激胰島細(xì)胞，讓胰島細(xì)胞分泌胰島素而達(dá)到降糖效果的藥物是哪一類藥物？窗體頂端A. 磺脲類藥物B. 雙胍類藥物C. a-糖苷酶抑制劑D. 胰島素增敏劑窗體底

6、端A. 磺脲類藥物B. 雙胍類藥物C. a-糖苷酶抑制劑D. 胰島素增敏劑正確答案：A解析：A：磺脲類藥物的作用機(jī)制主要是刺激胰島細(xì)胞，讓胰島細(xì)胞分泌胰島素。B：雙胍類藥物的作用機(jī)制主要是增加胰島素的敏感性，增加肝臟對(duì)于胰島素的敏感性，可以減少肝葡萄糖的輸出。C：a-糖苷酶抑制劑抑制多糖的水解，使葡萄糖的吸收減慢，使餐后血糖曲線較為平穩(wěn)，從而降低餐后高血糖。D：胰島素增敏劑降糖機(jī)制主要是激活細(xì)胞因子，即PPAR-合因子，減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗，減少肝內(nèi)糖原的異生，可以促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。二、口服治療糖尿病藥物分類 我們現(xiàn)在的口服降糖藥分為雙胍類、磺脲類、-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑

7、、非磺脲類胰島素促泌劑，以及DPP-4抑制劑。那么這些口服降糖藥每一類都有哪些特點(diǎn)？我們選擇的時(shí)候應(yīng)該注意哪些事項(xiàng)呢？ 口服降糖藥物的作用位點(diǎn)： 口服降糖藥是通過不同的途徑來達(dá)到降糖的作用?；请孱愃幬镏饕谴碳ひ葝u素釋放；二甲雙胍主要是抑制肝葡萄糖的合成；有些可以增加外周肌肉胰島素的對(duì)葡萄糖的攝取，脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝??；有些可以抑制葡萄糖的吸收，總而言之通過這些途徑來降低血糖。（一）磺脲類藥物 在口服降糖藥物中，磺脲類藥物是問世最早，應(yīng)用最廣泛、種類最多、臨床運(yùn)用最多的一類降糖藥。 1. 磺脲類藥物作用機(jī)制 磺脲類藥物的作用機(jī)制主要是刺激胰島細(xì)胞，讓胰島細(xì)胞分泌胰島素，即刺激胰腺分泌胰島素，

8、達(dá)到降糖效果。具體的機(jī)制是磺脲類藥物和磺脲類受體結(jié)合，從而引起鉀通道的關(guān)閉，鉀通道關(guān)閉后引起細(xì)胞膜的蓄積化，然后再引起鈣離子通道的開放，引起鈣離子內(nèi)流，鈣離子內(nèi)流可以引起胰島素的釋放，然后使血液中的胰島素水平增高，從而起到降低血糖的作用。在這個(gè)過程中我們可以看到磺脲類受體作用的最主要方式是刺激胰島素的釋放。 2. 磺脲類藥物的分類 第一代磺脲類   甲磺丁脲 Tolbutamide， D860 氯磺丙脲 (Chlorpropamide) 第二代磺脲類 格列本脲 (Glibenclamide，優(yōu)降糖 ) 格列齊特 (Gliclazide，達(dá)美康 ) 格列吡嗪 (Glipizide，美吡

9、噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧 ) 格列喹酮 (Gliquidone， 糖適平 ) 格列波脲 (Glibornuride， 克糖利 ) 第三代磺脲類 格列美脲 ( 亞莫利 ® ) 這類藥物的主要特點(diǎn)是刺激胰島素釋放，通過增加血液中胰島素的濃度來起到降糖作用。而且，這類藥物在臨床中運(yùn)用最廣泛、種類最多。以上表格是我們臨床中常用到的磺脲類藥物，比如甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特，達(dá)美康、美吡噠、糖適平、克糖利、亞莫利等等。這些降糖藥半衰期不一樣，作用特點(diǎn)不一樣，但總之都是刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素降低空腹血糖和餐后血糖。3. 磺脲類口服降糖藥特點(diǎn) 作用迅速，強(qiáng)力降糖，HbA1c 降低 12% ；

10、既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖；多用于胰島功能尚存的非肥胖 T2DM（患者仍然具有胰島功能）；大多數(shù) 2 型糖尿病開始治療時(shí)有效，隨著療程延長，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有 10% 的患者失效。 該藥物最大的特點(diǎn)還是作用迅速，強(qiáng)力降糖，如果用雙胍類或用其它藥，是很難把患者的血糖水平很快降到正常。只加用磺脲類藥以后患者的血糖才可以迅速下降，所以說磺脲類藥最主要的特點(diǎn)是作用迅速、強(qiáng)力降糖。因此，在臨床上對(duì)于空腹血糖較高的患者在用完磺脲類口服降糖藥后，一定要讓患者兩三天后進(jìn)行復(fù)查，如果患者血糖降低的比較明顯，則要及時(shí)減慢用藥，避免出現(xiàn)低血糖。4. 臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 我們?cè)趹?yīng)用這類藥時(shí)，需要注

11、意哪些問題呢？第一，該藥常常需要餐前30分鐘服用；第二，對(duì)于中高度的高血糖要大膽的應(yīng)用和及時(shí)減慢，不及時(shí)減慢有可能會(huì)導(dǎo)致低血糖；第三，對(duì)于輕高度的高血壓要盡量避免使用，如果要用就要從最小的劑量開始逐漸加量；第四，這一類藥物對(duì)非肥胖的患者應(yīng)用效果好。最好體重指數(shù)小于28更好，肥胖的患者最好不用；第五，這一類藥種類繁多，臨床應(yīng)用的時(shí)候要注意每一種藥物的特點(diǎn)，藥物副作用，藥物禁忌等。 5. 磺脲類藥物的不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖，最常見的為格列本脲，該藥的商品名為優(yōu)降糖。 該低血糖發(fā)生往往不像胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè)體差異較大，臨床中需

12、注意。6 . 磺脲類藥物的禁忌證 磺脲類藥物最主要的作用機(jī)制是刺激胰腺細(xì)胞分泌胰島素，所以對(duì)1型糖尿病可能沒有用，因?yàn)?型糖尿病患者的胰島功能已經(jīng)沒了。對(duì)于肝腎功能不全的病人，對(duì)于孕婦，對(duì)于需要手術(shù)的病人都不能用這一類藥物。這是磺脲類藥物應(yīng)用的禁忌證。（二）雙胍類藥物 雙胍類藥物主要有兩個(gè)，一是二甲雙胍，一是苯乙雙胍，其中苯乙雙胍目前應(yīng)用已經(jīng)很少了，所以在國內(nèi)主要用的是二甲雙胍。苯乙雙胍降糖藥可以引起乳酸性酸中毒，所以目前大多城市已不再用此藥了。 1. 雙胍類降糖藥作用機(jī)制 二甲雙胍的作用機(jī)制主要是增加胰島素的敏感性，主要是增加肝臟對(duì)于胰島素的敏感性，可以減少肝葡萄糖的輸出。血糖水平除了食物引

13、起的一部分之外，有很多還是肝臟分泌的葡萄糖所決定的，特別是在空腹的時(shí)候。所謂空腹是空腹8個(gè)小時(shí)以上的血糖才叫空腹血糖，此時(shí)，食物對(duì)血糖的影響基本上已經(jīng)沒了，此時(shí)的血糖水平即由肝臟產(chǎn)生的葡萄糖所決定的，所以，肝臟葡萄糖產(chǎn)生過多，可以引起空腹血糖升高。 肝臟產(chǎn)生的葡萄糖又由胰島素所決定的，如果胰島素缺乏或者肝臟對(duì)胰島素的敏感性下降，可以引起肝葡萄糖輸出增多，輸出增多可以引起空腹血糖增高。 雙胍類藥物主要是減少空腹血糖的水平，最主要的作用機(jī)制是可以抑制肝內(nèi)糖異生，減少葡萄糖輸出。但除此之外它還可以增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，可以加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，即可以增加肌肉組織、脂肪組織對(duì)血液中葡萄糖

14、的攝取，可以減少腸道葡萄糖的吸收，可以增加纖溶作用，抑制纖溶酶物PAI-1的產(chǎn)生這是它的作用機(jī)制。 2. 二甲雙胍的作用特點(diǎn) 以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑，主要是降低空腹作用更顯著。對(duì)血脂譜具有利影響，該藥不增加體重，有輕度降體重作用（ 磺脲類降糖藥，促進(jìn)胰島素分泌以后可以具有增加體重的作用，體重的增加就不利于血糖的控制，而且不利于糖尿病大血管并發(fā)癥的治療）。該藥不刺激胰島素分泌，單用不引起低血糖。降低PAI-1的生成， 對(duì)大血管并發(fā)癥有一個(gè)好的減低作用。 適用于IGT、T2D早期，及較后作聯(lián)合治療。 對(duì)于肥胖，由于它可以具有輕度減輕體重的作用，所以說它對(duì)肥胖的2型糖尿病患者效果更加顯著。

15、 總之，對(duì)于二甲雙胍，它可以降低空腹血糖，對(duì)大血管并發(fā)癥有一個(gè)好的作用，因?yàn)樗辉黾芋w重，對(duì)血脂譜有好的影響。而且，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，對(duì)肥胖的病人效果更為顯著。3. 二甲雙胍單藥療效及劑量 單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍對(duì)糖化血紅蛋白的下降作用有 1%2% 。臨床上常用的臨床劑量是0.52克/天，最大劑量是2.5克/天，這是單藥的療效。4. 雙胍類藥物不良反應(yīng) 最常見的副作用是消化道反應(yīng)，有惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。因此，在臨床上應(yīng)用此類藥物時(shí)，常讓病人飯中間或者是飯后服用。消化道癥狀發(fā)生率大概高達(dá)10%20%，大概有5%的病人由于嚴(yán)重的腹瀉不能耐受這個(gè)藥物。 第二個(gè)副作用是乳酸性酸中毒，乳酸性酸中毒是雙

16、胍類藥物最嚴(yán)重的副作用。乳酸性酸中毒一旦出現(xiàn)，可以引起嚴(yán)重的后果，死亡率較高。但是近年來研究發(fā)現(xiàn)，乳酸性酸中毒主要發(fā)生于腎功能不全，或一些缺氧、心肺肝腎功能不全的病人。我們應(yīng)該清楚的認(rèn)識(shí)到病人的肝功能、腎功能很健全的時(shí)候，是不會(huì)發(fā)生乳酸性酸中毒。在臨床上，對(duì)于二甲雙胍的應(yīng)用最常見的誤區(qū)是：病人和醫(yī)生認(rèn)為說此藥損害腎臟，實(shí)際上這個(gè)藥物對(duì)腎臟并沒有副作用。只是當(dāng)腎功能不好時(shí)不能用，因?yàn)槟I功能不好的時(shí)候可引起二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積，體內(nèi)蓄積結(jié)果有可能增加乳酸性酸中毒的發(fā)生率。具體而言，需要觀察肌酐水平，如果肌酐水平大于133，此藥就不能再用了。因此，二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，最嚴(yán)重的副作用

17、是乳酸性酸中毒。 5. 二甲雙胍禁忌證 肌酐大于 1.4mg/dl（>90% 的病例會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭） ； 當(dāng)天使用任何造影劑；嚴(yán)重的充血性心力衰竭；嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒；肺功能衰竭、高齡患者（>80歲）。6. 臨床總結(jié) 二甲雙胍目前是2型糖尿病治療的一個(gè)基礎(chǔ)藥物，無論是輕度、中度、重度的高血糖，都可以大膽的應(yīng)用，足量應(yīng)用，全程應(yīng)用。該藥是2型糖尿病的一線用藥，除了控制血糖之外，還可以減少心血管疾病的發(fā)生。因?yàn)樵谒械目诜堤撬幚?，降低血糖以后?duì)于心血管疾病有減少作用的，目前只有二甲雙胍有部分證據(jù)，而其他的藥物都沒有確鑿的證據(jù)可以減少心血管疾病的發(fā)生。 其次，二甲雙胍對(duì)于肥胖和不肥

18、胖的2型糖尿病同樣有效，對(duì)于肥胖者它的效果就更好，因?yàn)樵撍幬锞哂袦p輕體重的作用，所以對(duì)肥胖的人效果更好。該藥對(duì)于糖耐量異常的病人也有效，有預(yù)防2型糖尿病的作用，在國內(nèi)外做了很多研究，特別是美國的BPPP研究，用二甲雙胍在糖尿病前期的病人進(jìn)行預(yù)防研究，結(jié)果就發(fā)現(xiàn)用二甲雙胍以后對(duì)2型糖尿病有明顯的預(yù)防作用。 該藥的胃腸道副作用比較常見，因此二甲雙胍藥物常常是在餐中或者是餐后服用。（三） a-糖苷酶抑制劑 a-糖苷酶抑制劑常用的是阿卡波糖和米格列奈，其中阿卡波糖在臨床的應(yīng)用最為廣泛。 上圖是多糖被消化分解的模式圖，當(dāng)糖類的食品被消化，首先，由多糖變成寡糖，再由寡糖變成雙糖，雙糖在 a-糖苷酶抑制劑的

19、作用下變成單糖才能被吸收。因此，糖被吸收的過程主要是雙糖在 a-糖苷酶抑制劑的作用下變成單糖才能被吸收的過程。a-糖苷酶抑制劑 a-糖苷酶發(fā)生不可逆的結(jié)合，結(jié)合以后雙糖就不能變成單糖，不能變成單糖后葡萄糖就不能被吸收。以上是多糖的消化、分解過程。 1 . a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理 上圖中，表示吃飯后具體的多糖消化過程。多糖的吸收部位主要是小腸的上部，也就是在十二指腸的上部，此時(shí)，處于飯后急驟升高的血糖增高。在十二指腸上部被吸收，以后形成一個(gè)很高的餐后的高血糖的高峰。 因?yàn)?a-糖苷酶抑制劑在十二指腸上部可以被吸收，應(yīng)用 a-糖苷酶抑制劑后由于小腸上部的 a-糖苷酶被抑制，讓多糖往小腸的中部、

20、后部或者下部推移，如此飯后急驟升高的血糖就可以被拉平，即正常糖的吸收是在十二指腸上部進(jìn)行的。應(yīng)用a-糖苷酶抑制劑以后就可以是餐后高血糖這個(gè)急驟的高峰變得平緩。因此，最主要的作用機(jī)制是可以使餐后的血糖得到顯著的下降。 a-糖苷酶抑制劑口服降糖藥的最主要的作用特點(diǎn)是把多糖推到大腸。大腸有一些細(xì)菌可以引起多糖的分解，產(chǎn)生二氧化碳、氧氣，因此，會(huì)產(chǎn)生腹脹、排氣過多，包括有個(gè)別病人可以出現(xiàn)腹瀉的情況。 2. a-糖苷酶抑制劑單藥療效 對(duì)糖化血紅蛋白的降低作用比較弱，單獨(dú)應(yīng)用可以引起糖化血紅蛋白下降 0.5%0.8%。 但是，在我們國家的它的療效比較好，因?yàn)槲覈任镱愂称窋z入的比較多，那么更有利于a糖苷酶

21、抑制劑發(fā)揮作用。3. a-糖苷酶抑制劑的特點(diǎn) 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖、不增加體重，因此可用于最佳的餐后血糖控制。而且，此類藥物僅 1 % 2 %經(jīng)腸道吸收入血，對(duì)肝、腎影響小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。而且，禁忌證少，藥物相互作用少，可以和許多藥物配合使用。4 .a-糖苷酶抑制劑的副作用和注意事項(xiàng) 服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕；減輕發(fā)生率的關(guān)鍵為由小劑量開始，緩慢加量，以逐漸誘導(dǎo)整個(gè)小腸-苷酶 ，從而減少達(dá)結(jié)腸的碳水化合物量；大劑量 ( 每日 600mg)， 可引起轉(zhuǎn)氨酶升高 ，不恒定伴有癥狀有肝損害、肝功能不良者慎用或不用；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，與胰島素或胰島素促分泌劑合用時(shí)

22、可發(fā)生低血糖，出現(xiàn)低血糖時(shí)需要使用葡萄糖才能糾正；第一口飯時(shí)嚼碎服用；副作用較小，但價(jià)格較高。5. a-糖苷酶抑制劑小結(jié) 應(yīng)用范圍廣，可用于 2 型糖尿病的各階段，可用于 IGT 的干預(yù)；聯(lián)合用藥應(yīng)用廣，可與 SU 、二甲雙胍、胰島素、噻唑烷二酮合用，可進(jìn)一步改善血糖代謝，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使 HbA1c 下降 0.5%。 繼發(fā)失效率，目前尚未見繼發(fā)性失效率報(bào)告。 因此，a-糖苷酶抑制劑可以和很多藥包括胰島素合用。6. 中國人尤其適合使用阿卡波糖 單用a-糖苷酶抑制劑對(duì)糖化血紅蛋白降低的作用只有0.5%0.2%。但實(shí)際上在我國應(yīng)用以后，對(duì)糖化血紅蛋白的降低作用可以達(dá)到比較高的一個(gè)水平，

23、可以達(dá)到1.5%，甚至2%。原因是：我國跟歐美國家不一樣，歐美國家吃蛋白類食品比較多，動(dòng)物類食品比較多，而我國主要以主食谷物為主，因此更有利于a-糖苷酶發(fā)揮作用。在我國第一個(gè)a-糖苷酶抑制劑的藥物是阿卡波糖，也稱拜糖平，此藥為拜耳公司所有，在國外的銷售并不好，但在我國此藥可以賣到十幾個(gè)億的水平。（四） 胰島素增敏劑 胰島素增敏劑，也稱噻唑烷二酮類藥物。種類有羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮和恩格列酮。但是，現(xiàn)在在市場上主要見的是羅格列酮和吡格列酮。我們知道在9月30日歐洲藥事委員會(huì)已經(jīng)讓羅格列酮退市，原因是有些研究顯示該藥增加心血管疾病的發(fā)生率。因此，現(xiàn)在我們臨床上最常選用的是吡格列酮。

24、 1. 噻唑烷二酮類的作用機(jī)制 胰島素增敏劑是一個(gè)合因子的作用物，它可以和糖代謝、脂代謝的相關(guān)基因結(jié)合，從而對(duì)肌肉組織、肝臟組織產(chǎn)生一些作用，使肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取增加，可使肝臟產(chǎn)生的肝糖下降，葡萄糖也下降，并使血漿的游離脂肪酸下降。因此，此類藥物的降糖機(jī)制主要是激活細(xì)胞因子，即PPAR-g合因子，激活后可以減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗，可以減少肝內(nèi)糖原的異生，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取。因此它可以減少胰島素抵抗，是一個(gè)胰島素增敏劑。所謂胰島素增敏劑即可以增加外周組織胰島素的敏感性。 對(duì)糖尿病患者最大的威脅是大血管并發(fā)癥，糖尿病死亡原因分析有70%的病人是死于大血管并發(fā)癥。大血管并發(fā)癥發(fā)生的中

25、心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗，而胰島素增敏劑可以減少胰島素抵抗，這就意味著它可以減少大血管并發(fā)癥。因此，此藥在剛問世時(shí)大家寄予了很高的希望，但是經(jīng)過我們這十幾年來的臨床運(yùn)用以后，我們看到它并沒有我們?cè)O(shè)想的那么好。2. 噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn) 這類藥半衰期比較長，是1634小時(shí)，因此，每天只需服藥一次。而且，該藥可以降低空腹血糖，也可以降低餐后血糖，單獨(dú)使用可以使糖化血紅蛋白下降1% ，并且基本上不出現(xiàn)低血糖。此藥70%經(jīng)過肝糖代謝基本上不受腎功能的影響。3. 噻唑烷二酮類藥物的副作用 該藥會(huì)引起頭痛、乏力、腹瀉；而且與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖；可引起體重增加；可加重水腫；可引起貧血和紅細(xì)胞減

26、少等副作用。此處特別強(qiáng)調(diào)被受爭議的羅格列酮，因?yàn)樵撍幵黾?型糖尿病心肌梗塞的發(fā)生率，所以歐洲的藥事委員會(huì)已經(jīng)讓此藥退市了。 (五) 非磺脲類胰島素促分泌劑 非磺脲類胰島素促泌劑主要代表是瑞格列奈、納格列奈。此類藥物是胰島素促泌劑，即促進(jìn)胰島素分泌的一類藥物。 1. 非磺脲類促胰島素分泌劑作用機(jī)制 此類藥物和磺脲類藥物作用的受體不一樣，主要是 關(guān)閉 KATP 通道。 與磺脲類藥物相比較而言，它的作用更快，持續(xù)的時(shí)間更短，恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更為顯著。因此，此類藥物更符合生理性的胰島素分泌的模式，這是非磺脲類胰島素分泌劑的一些特點(diǎn)，作用更快，持續(xù)時(shí)間更短。2. 非磺脲類促胰島素分泌劑的特點(diǎn)

27、 這是一類作用時(shí)間短，主要控制餐后高血糖，效果更好；而且，此類藥物主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用；作用依賴于血糖濃度和藥物劑量，過低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮，低血糖發(fā)生率少；口服后迅速吸收，15min 起效，1 小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值；半衰期 1 小時(shí)左右，4 小時(shí)后作用基本消失； 進(jìn)餐時(shí)服藥，服用方便。 它和磺脲類藥很大一個(gè)區(qū)別是磺脲類藥需要提前半個(gè)小時(shí)，而此藥可以餐前服用，而且對(duì)餐后的血糖控制就更為明顯，這是非磺脲類促泌劑的作用。 3. 瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 上圖是瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)，我們看到口服以后迅速達(dá)到一個(gè)藥物高峰，然后又迅速下降。由此我們可知此類藥物起效到達(dá)

28、峰濃度很快，達(dá)峰時(shí)只有1小時(shí)，半衰期也只有1小時(shí)。所以對(duì)餐后血糖的控制就更為理想，這就是瑞格列奈的作用特點(diǎn)。 （六） DPP-4 抑制劑 這一類藥是近幾年才問世的一類新的口服降糖藥。 1. DPP-4 抑制劑的作用機(jī)制 此類藥物可以增加胰島細(xì)胞的反應(yīng)，即可以增加胰島素的分泌；可以幫助胃調(diào)控延遲胃排空，通過影響胃排空起到一個(gè)降低作用；可以影響胰島 a細(xì)胞，減少餐后胰高血糖素的分泌，則血糖就不會(huì)升的太高；可以增加飽感降低食欲，通過降低食欲減少攝食，從而起到一個(gè)降低血糖的作用。隨著對(duì)糖尿病研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)在腸道里有一些激素可以起到抑制食欲、降低血糖的作用的藥物。 在過去概念中，對(duì)血糖的控制，主要

29、通過胰島素釋放、胰島素具有降糖作用。實(shí)際上近年來我們研究發(fā)現(xiàn)，除了血液中的胰島素之外，腸道也能分泌一些激素，那么這些腸道的激素也具有降低血糖的作用。這些腸道的激素稱為GLP-1，這一類藥可以通過很多機(jī)制來起到降低血糖的作用。 上圖所示是口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的腸促胰素效應(yīng)比較。綠色的曲線為口服葡萄糖，黃色的曲線為靜脈注射葡萄糖。從圖可知不管是口服葡萄糖還是靜脈注射葡萄糖，它的血糖濃度的變化是一樣的。而對(duì)于它的胰島素釋放，口服葡萄糖的胰島素釋放明顯是非常高的，而靜脈輸注葡萄糖以后，胰島素釋放比較少，說明腸道里有一些激素可以促進(jìn)胰島素的釋放。所以，這是一個(gè)腸促的效應(yīng)，腸促胰島素的效應(yīng)是非常明顯

30、的。 上圖是對(duì)于2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)的腸促效應(yīng)下降。對(duì)于2型糖尿病患者口服葡萄糖后胰島素水平明顯下降，說明在2型糖尿病中腸道分泌的激素下降，激素下降后使胰島素的分泌也下降，從而引起血糖的增高。而靜脈注射的變化并不大，主要就是腸道一些激素水平分泌減少，分泌減少以后對(duì)胰島素的刺激作用，對(duì)食欲的控制作用下降從而使血糖增高，因此，在2型糖尿病中腸促胰島素減弱。 持續(xù)的靜脈輸注腸道激素GLP-1，起到降低血糖的作用。圖中是靜脈輸注前血糖的水平，輸注腸道激素后，葡萄糖，血糖水平顯著下降。說明腸道的激素具有很明確的降低血糖的作用。既然具有降低血糖的作用，我們就可以把這個(gè)藥物來作為一個(gè)降糖的藥來應(yīng)用。但

31、遺憾的是腸促胰島素在體內(nèi)的半衰期只有25分鐘，雖說有很好的降糖作用，但是很快就被降解了，降解后，對(duì)于2型糖尿病來講，持續(xù)的靜脈輸注是不現(xiàn)實(shí)。它們?yōu)槭裁窗胨テ谶@么短呢？因?yàn)橛幸环N酶DPP-4，它可以使之快速降解。因此，我們可以通過抑制酶讓該激素的半衰期延長，半衰期延長就可以起到降低血糖的作用。 快速滅活限制了 GLP-1 的臨床治療價(jià)值 ：腸道激素由于它的快速滅活影響了它的臨床價(jià)值，所以，必須靜脈給藥，這樣，對(duì)于2型糖尿病非常不便。 目前以 GLP-1 為通道改善血糖控制的方法，主要有模擬 GLP-1 作用的藥物和延長內(nèi)源性 GLP-1 活性的藥物。模擬 GLP-1 作用的藥物主要表現(xiàn)有不被 D

32、PP-4 降解的 GLP-1 衍生物，即 GLP-1 類似物，與白蛋白結(jié)合的 GLP-1 ；能模擬 GLP-1 的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類，即 GLP-1 受體激動(dòng)劑：艾塞那肽 。對(duì)于延長內(nèi)源性 GLP-1 活性的藥物有 DPP-4 抑制劑。  2. DPP-4 抑制劑特點(diǎn) 使糖化血紅蛋白下降 0.81.2%，比磺脲類藥和二甲雙胍略弱。 單獨(dú)使用此藥，低血糖發(fā)生率低。且不增加體重。不像胰島素或磺脲類藥可以增加體重，體重的增加就意味著糖尿病大血管并發(fā)癥的增加。 而且，此藥的副作用少，可能對(duì)心血管并發(fā)癥有益處。 上圖為 2007 年新版中國 2 型糖尿病治療指南口服降糖藥治療流程。 該指南根據(jù)患者的體重選擇治療方案，如果是超重和肥胖的人群患者，首先選擇二甲雙胍，加上飲食、運(yùn)動(dòng)控制體重。如果3個(gè)月沒有達(dá)標(biāo)，可以加用胰島素增敏劑、磺脲類藥、格列奈類或者糖苷酶抑制劑。那么，如果還沒達(dá)標(biāo)，就加用胰島素。這里沒有選DPP-4，是因?yàn)楫?dāng)時(shí)我們國家還沒有這一類藥物。 對(duì)于體重正常的患者一開始就可以用飲食、運(yùn)動(dòng)加以控制，可以加用這些藥物中的任意一類，可以是二甲雙胍、胰島素增敏劑、磺脲類藥物、格列奈類、a-糖苷酶抑制劑。如果3個(gè)月還沒達(dá)標(biāo)，就可以加用胰島素增敏劑。 上圖是除了07指南之外，我們最常用的08年美國糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病學(xué)會(huì)達(dá)成的一個(gè)共識(shí)治療的路線圖。按照這個(gè)路