抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則

1、抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述臨床試驗終點（End Point）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗?zāi)康氖窃u價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗終點通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。在20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率（Objective Response Rate ,ORR）為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市。在隨后的數(shù)十年里，逐漸認(rèn)識到抗腫瘤藥物的審批應(yīng)該基于更直接的

2、臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、體力狀況或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。這些臨床獲益很多時候并不能通過客觀緩解率或與其相關(guān)的指標(biāo)進行預(yù)測。 當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對現(xiàn)有治療有明顯改進、或填補治療空白時，在一定條件下可采用替代終點（Surrogate End Point）支持該藥物的上市申請。這些替代終點可能不像血壓或血清膽固醇這類經(jīng)過充分驗證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測臨床獲益。此種情況下，申請人必須承諾進行上市后臨床試驗以確證該藥物的實際臨床獲益。如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請人未按要求進行承諾的上市后研究，則國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）可將該

3、藥物從市場中撤出。 本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終點指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點,未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點。二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮 本節(jié)回顧了抗腫瘤藥物研發(fā)中的一般性問題。對常用的抗腫瘤藥物臨床試驗終點進行了探討，并對采用了這些終點的腫瘤臨床試驗設(shè)計中的相關(guān)問題進行了討論。本節(jié)中將討論的臨床試驗終點包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終

4、點如無病生存期（DiseaseFree Survival ,DFS）、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進展時間(Time to Progression ,TTP)、無進展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于癥狀評價的終點。抗腫瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見下表。表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較終點研究設(shè)計優(yōu)點缺點OS 需隨機研究 盲法不是必須的 廣為接受的臨床獲益直接衡量方法 易于測量 可精確測量 可能需要大型研究 易受交叉治療和后續(xù)治療的影響 包括非癌癥死亡癥狀終點 隨機盲法研究 患者臨床獲益的直

5、接感受盲法通常難以進行數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍小變化的臨床意義不清楚多元分析缺乏經(jīng)過驗證的測量工具DFS 需隨機研究 首選盲法研究 推薦進行盲態(tài)審查 與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短 并非所有情況下在統(tǒng)計學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo) 非精確測量，存在評價偏倚，特別是在開放性研究中 不同研究存在不同定義ORR 可用單臂或隨機研究 比較性研究中首選盲法 推薦進行盲態(tài)審查 可在單臂研究中評價 與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價 有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進程 不是臨床獲益的直接測量 不是對藥物活性的綜合測量 受益僅局限于患者亞組CR 可用于單臂或隨機研究 比較性

6、研究中首選盲法 推薦進行盲態(tài)審查 可在單臂研究中評價 持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益 與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價 并非全部病例獲益的直接測量 不是對藥物活性的綜合測量 受益僅局限于患者亞組PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（censor- ed）”） 隨機研究 首選盲法 推薦進行盲態(tài)審查 與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短 包括對穩(wěn)定疾病的測定 不受交叉治療和后續(xù)治療的影響 通?；诳陀^、定量評估 不是所有情況下在統(tǒng)計學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo) 非精確測量，受試者的評價存在偏倚，特別是在開放性研究中 在不同研究中存在不同定義 需頻

7、繁進行影像學(xué)和其他評估 包括各治療組之間評估的時間平衡。（一）總生存期 總生存期定義為從隨機化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時間，且是按意向治療人群(ITT)計算。這個終點精確可測，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點評估時不會出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗終點，當(dāng)研究能充分評價生存期時，它通常是首選終點。 總生存期應(yīng)在隨機對照研究中評價。對于這類時間依賴性終點（例如OS、PFS）的歷史研究中的數(shù)據(jù)極少可信。歷史研究中對照組和目前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、影像技術(shù)或支持治療的改善，都將導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)顯著差別。隨機化研究通過進行直接結(jié)果的比

8、較，可將這些差別最小化。如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準(zhǔn)。 生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點 在本節(jié)，將討論幾種基于腫瘤測量的臨床試驗終點。這些終點包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS)和治療失敗時間（TTF）。所有時間依賴性終點的數(shù)據(jù)收集和處理均基于間接的評價、計算或估算（如腫瘤的測量）。關(guān)于無進展生存期數(shù)據(jù)收集和分析的討論見附3。 當(dāng)選擇基于腫瘤測量的臨床試驗終點時，應(yīng)針對該終點在抗腫

9、瘤藥物臨床獲益評價中的不確定性和偏倚進行評估。在不同的腫瘤試驗中，研究者對腫瘤測量的精確性相差甚遠。此外，如果腫瘤沒有明確邊界（例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤），使用腫瘤測量方法獲得的緩解率可能是不精確的。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來自第二個試驗得到的確鑿證據(jù)。 如果主要研究終點是選擇基于腫瘤測量的終點指標(biāo)（如PFS或ORR），通常應(yīng)由對研究治療分配處于盲態(tài)的獨立終點審查委員會驗證該終點指標(biāo)的評價（見附4）。如果試驗本身未設(shè)盲時，這種由獨立的第三方進行的盲態(tài)下的測量特別重要。SFDA可能會抽查部分資料進行監(jiān)察以核實獨立終點審查委員會的審閱

10、程序。其他關(guān)于資料收集的細節(jié)見附件1。當(dāng)隨機研究采用盲法（除非發(fā)生不良事件使得研究實際上已被揭盲）或者在大型隨機研究中效應(yīng)值是穩(wěn)健的，并且敏感性分析證明未發(fā)現(xiàn)觀察者的偏倚（尤其是針對DFS），基于腫瘤測量的終點指標(biāo)評價（尤其是PFS或DFS）可不需要進行集中獨立審核。1.無病生存期 無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。如果某些疾?。ɡ缪耗[瘤）在大部分患者化療后達到完全緩解時，DFS也可以作為一個重要終點。盡管在大多數(shù)輔助治療的情況下，總生存期仍然是一個傳統(tǒng)的終點指標(biāo)，但是當(dāng)生存期延長

11、而使得選擇生存期為臨床試驗終點不現(xiàn)實的時候，DFS可以作為一個重要的終點指標(biāo)。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。無疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點或者可以為臨床獲益提供直接證據(jù)。這一決定取決于療效大小、風(fēng)險-效益關(guān)系以及疾病情況。 如果將DFS作為一個可能終點，需要考慮的重要問題包括估計的療效大小和已經(jīng)證明的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的獲益。試驗方案應(yīng)詳細說明DFS的定義以及隨訪研究和隨訪的時間安排。許多原因可能導(dǎo)致計劃外評價，各試驗組之間計劃外評價的頻率、時間和原因存在差異，而這些差異可能會導(dǎo)致偏倚。如果可行，可通過研究者和患者的雙盲操作

12、，使這種潛在的偏倚最小化。可以通過對隨訪期間事件發(fā)生的總數(shù)（不管事件發(fā)生的時間）進行比較分析，從而評估由于計劃外的評價而產(chǎn)生的可能偏倚影響。 無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對腫瘤進展情況進行記錄時。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對于長期失訪后死亡的患者。如果在各研究組中長期隨訪的頻率不一致或是因為藥物毒性而產(chǎn)生的非隨機脫落，將會產(chǎn)生偏倚。某些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種

13、方法可能在判斷死亡原因時產(chǎn)生偏倚。另外，任何刪失患者的方法（無論是針對死亡還是末次隨訪）都會認(rèn)為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險。2.疾病進展時間和無進展生存期 疾病進展時間（TTP）和無進展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展之間的時間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或死亡之間的時間。關(guān)于腫瘤進展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進行詳細描述。2.1 TTP和PFS 與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點。因為PFS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。在對TTP的分析中，無論是在死亡時還

14、是相對較早的隨訪期間，死亡均被刪失（試驗中的非隨機脫落）。PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進展有著隨機的聯(lián)系。然而，當(dāng)大多數(shù)死亡與癌癥不相關(guān)的情況下，TTP也可以是一個合適的終點指標(biāo)。 2.2 PFS作為支持藥物審批的終點 上表列出了用PFS作為支持抗癌藥物審批終點的優(yōu)點和缺點。PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實生存期獲益之前進行評價。不會受到后續(xù)治療的混淆。對于預(yù)定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對于許多不同種類的惡性腫瘤來說，正式確認(rèn)PFS作為生存期的替代終點是比較困難的。通常沒有足夠的數(shù)據(jù)對生存期和PFS的相關(guān)性進行評價?？鼓[瘤藥物臨床試驗規(guī)模通常較小，已有藥物的生

15、存獲益通常比較小。在不同的抗腫瘤治療試驗中，用于支持審批的PFS終點所起的作用是不同的。無進展生存期的延長是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點，取決于這種新治療方法的療效大小以及與現(xiàn)有治療相比的風(fēng)險-效益比。2.3 PFS試驗設(shè)計問題 在試驗方案和統(tǒng)計分析計劃（SAP）中應(yīng)詳細描述評價、測量和分析PFS的方法學(xué)。同樣，在試驗方案中仔細對腫瘤進展標(biāo)準(zhǔn)進行定義也很重要?，F(xiàn)在還沒有法定標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤進展作出定義，申請人可能使用不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。除了公認(rèn)的PFS標(biāo)準(zhǔn)中列出的大綱，試驗方案和統(tǒng)計分析計劃應(yīng)增加其他細節(jié)。在兩個試驗組中，隨訪和影像學(xué)評價必須是均衡的，以避免系統(tǒng)偏倚。研究

16、應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評價作為進展終點的一個因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨立裁定小組（independent adjudication team，一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進行評價。SFDA和申請人應(yīng)在以下方面提前達成一致意見： 研究設(shè)計； 疾病進展的定義； 記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)； 統(tǒng)計分析計劃（SAP）； 缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法； 如適用，獨立終點審核委員會（IRC）的操作規(guī)程（見附件4）。2.4 PFS的分析 由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，PFS的分析變得比較困難。試驗方案中應(yīng)針對每位患者對“一個充分的評價隨訪（即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評價）

17、”給予定義。分析計劃應(yīng)總結(jié)比較各治療組的隨訪充分性。方案應(yīng)詳細說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)刪失的方法。分析計劃應(yīng)明確說明主要分析，以及一個或多個敏感性分析，以評價結(jié)果的可靠性。雖然所有含缺失數(shù)據(jù)的分析都存在一定問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。評價中應(yīng)該包括長期失訪患者的死亡人數(shù)。這類死亡會造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導(dǎo)致PFS的測定產(chǎn)生偏倚。由于可以從多個時間、多種來源獲得病情進展數(shù)據(jù)（包含計劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描），因此每次評價隨訪進行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時間內(nèi)進行。在較長時間內(nèi)收集數(shù)據(jù)時，難以確定

18、事件日期和刪失日期。建議：如果之前不存在缺失的評價，將最早觀察到病情進展的時間標(biāo)記為進展日期，并將確定無進展的末次影像學(xué)評價日期確定為截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，建議在期臨床試驗結(jié)束后與SFDA討論PFS數(shù)據(jù)的收集和分析計劃，在專門的方案評估中進行核實。3.客觀緩解率 客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實出現(xiàn)腫瘤進展的這段時間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗中進行評價。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組

19、成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進程，而腫瘤縮小則是直接療效。同樣，疾病穩(wěn)定可通過TTP或PFS分析進行更精確的評價。如果可能，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗開始前的方案中提前定義。客觀緩解率的評估包括緩解程度、緩解持續(xù)時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤）。4.治療失敗時間 治療失敗時間（TTF）是一個復(fù)合的終點指標(biāo)，即從隨機化開始到無論何種原因（包括疾病進展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時間。一個合理的支持審批的終點指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進行充分區(qū)分。因此，不建議將T

20、TF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點。（三）基于癥狀評估的臨床試驗終點癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗的療效評價指標(biāo)。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點時，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失?；颊咦栽u結(jié)果（Patient Reported Outcome ,PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評價方法。但有一定局限性，研究者和受試患

21、者報告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時間點也會有影響，語言因素也會導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評估。生活質(zhì)量評分（Quality of Life, QOL）也可以用來評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。設(shè)計適宜的詳細的評估量表是準(zhǔn)確評估藥物作用的基礎(chǔ)，不應(yīng)僅僅提供“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的數(shù)據(jù)。用于抗腫瘤藥物臨床試驗效果評價的量表必須經(jīng)信度（reliabitlity）和效度（validity）分析，且是學(xué)術(shù)界認(rèn)可的。量表中各項目的評價應(yīng)盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未

22、出現(xiàn)”這樣的二分類數(shù)據(jù)。由于毒性或腫瘤進展而終止對受試者的評價，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在抗腫瘤藥物臨床試驗中較為常見。數(shù)據(jù)的丟失會導(dǎo)致評價的困難。因此，在試驗方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。1.特定癥狀終點 與“疾病進展時間（TTP）”相似，“癌癥癥狀進展時間（Time to progression of cancer symptoms）”是臨床獲益的直接測量指標(biāo)而不是替代終點。如上文所述，疾病進展測量中存在的問題（例如評估缺失）同樣存在于“癥狀進展時間”的評估中。在非盲的試驗中可能導(dǎo)致評價偏倚。其次，腫瘤的發(fā)展和腫瘤相關(guān)癥狀開始之間會出現(xiàn)間隔。往往在達到癥狀終點前，治療就進行

23、了調(diào)整，從而混淆了分析結(jié)果。此外，許多抗腫瘤藥物的試驗中采用的是腫瘤相關(guān)癥狀很輕的患者。而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開。 復(fù)合癥狀終點的中的某一癥狀指標(biāo)應(yīng)當(dāng)具有相似的臨床重要性，并且其結(jié)果不應(yīng)當(dāng)僅僅歸因于一個指標(biāo)。例如，基于復(fù)合終點批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。 選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀方面獲益的關(guān)鍵。對于在研究基線時即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評價。對于在基線時無癥狀的患者，應(yīng)分析“首次發(fā)生癥狀的時間”。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評價癥狀的進展。

24、2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題 數(shù)據(jù)缺失以及評價不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評價更復(fù)雜，特別是對于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細說明必要的統(tǒng)計學(xué)修正。（四）生物標(biāo)志物 (Biomarker)盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進展的監(jiān)測指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評價。但尚需要做進一步的研究證實現(xiàn)有測試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測臨床獲益。因此

25、，目前生物標(biāo)志物不能單獨作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點的一個指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進展。此外，生物標(biāo)志物還用于確定預(yù)后因素、患者選擇，以及在試驗設(shè)計中需要考慮的分層因素。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進行相關(guān)標(biāo)志物的研究檢查。三、臨床試驗設(shè)計考慮 新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個對照組進行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機對照試驗中，顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義終點指標(biāo)的改善。下面我

26、們將討論幾個關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗設(shè)計的問題。（一）單臂試驗 在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗藥物，SFDA有時會接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點指標(biāo)，因為在這些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。因為各種類型腫瘤的自然進程變異性很大，單臂試驗不能充分體現(xiàn)時間-事件終點，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時間-事件終點指標(biāo)時,需要進行隨機對照研究。（二）非劣效性研究 非劣效性（Non-inferiority）試驗的目的是通過

27、一個預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽性對照藥的效果。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。 非劣效性試驗是基于外部（歷史性）數(shù)據(jù)確定陽性對照藥物的療效大小。在抗腫瘤藥物試驗中，通常沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)描述該療效。非劣效性試驗還依賴于一個恒定的假設(shè)。該假設(shè)包括：歷史研究和當(dāng)前研究中陽性對照藥的療效是恒定的。陽性對照藥的有效性來源于歷史數(shù)據(jù)和當(dāng)前試驗，這一假設(shè)包括兩者均具有同樣的患者人群特點、支持治療方法、評價方法。陽性

28、對照藥療效的估計值應(yīng)基于對歷史研究進行全面的薈萃分析。這些研究應(yīng)重新證實與安慰劑相比陽性對照藥的有效性。實施非劣效性試驗的困難包括如何評估陽性對照藥療效大小以及確定需要保留的效應(yīng)值（非劣效界值）。與優(yōu)效性試驗相比，非劣效性試驗通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗結(jié)果的重現(xiàn)性。此外，后續(xù)治療和交叉到陽性對照藥組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點的非劣效性試驗，對結(jié)果的解釋是存有疑問的。（三）放療保護劑和化療保護劑的試驗設(shè)計 放療保護劑和化療保護劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗評價通常有兩個目標(biāo)。一是評價保護劑是否達到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護

29、劑是否危及抗腫瘤療效?？刹捎锰娲K點檢驗第二個目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進展時間(TTP)，而非總生存期。四、結(jié)語 本指導(dǎo)原則的總體原則是幫助申請人選擇上市申請的終點，同時鼓勵申請人在申報支持新藥上市方案的之前和SFDA進行討論，以探討用于支持藥物上市申請的終點和方案設(shè)計的可行性。 最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗設(shè)計，還取決于藥物上市申請中所有研究結(jié)果和數(shù)據(jù)。附1：腫瘤測量數(shù)據(jù)采集以下是有關(guān)腫瘤測量數(shù)據(jù)的重要注意事項。 CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時鑒定的靶病灶。這類病灶的回顧性鑒定是不可靠的。 腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識。這樣的標(biāo)識可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個

30、腫瘤，并可對基線和隨訪期觀測的腫瘤作配對比較。 要有一套機制確保隨訪期間關(guān)鍵時間點的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時對受試者所有靶病灶進行評估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測量方法完成所要求的全部檢測。 CRF包括的數(shù)據(jù)應(yīng)顯示每次隨訪中是否進行了影像學(xué)掃描檢查。 當(dāng)病灶完全治愈時，應(yīng)標(biāo)記為“0”。否則，病灶消失不能與缺失值區(qū)別。 隨訪期檢查應(yīng)對在病灶的原發(fā)部位以及新發(fā)部位出現(xiàn)的新發(fā)病變進行及時檢測。新發(fā)病變的出現(xiàn)和部位應(yīng)記錄在CRF表中，并以電子數(shù)據(jù)提交。附2：PFS分析中需考慮的問題 研究方案和統(tǒng)計分析計劃應(yīng)能詳細地體現(xiàn)無進展生存期（PFS）的主要分析。其中包括終點的詳細描述

31、，評價腫瘤的方法，評價腫瘤進展情況時使偏倚最小化的方法，例如建立獨立終點評審委員會（independent endpoint review committee，IRC）。通過一兩次的次要分析評價臨床實驗中預(yù)期的問題以及評價結(jié)果是否可靠。以下列舉一些需要考慮的重要因素。l 進展日期的定義。生存分析使用確切的死亡日期進行分析。但是在PFS分析中，確切的進展日期往往不可知。以下是在PFS分析中用來定義已記錄進展日期（PDate）的兩種方法。1.一個方法是將能夠證明進展的第一時間定為PDate： 以新病灶的出現(xiàn)作為進展的標(biāo)準(zhǔn)，PDate指的是首次觀察到可測定的新病灶的日期。 如果在不同的時間進行多次基

32、于靶病灶測量值總和的評價，PDate是指對靶病灶進行最后一次觀察或影像學(xué)檢查的日期，可以顯示出靶病灶測量值總和的增加達到預(yù)定的閾值。2.另一個方法是將PDate定義為在所有影像學(xué)檢查完成后（綜合證明存在進展），即按方案計劃進行的臨床隨訪的日期。l 刪失/截尾日期的定義。刪失日期的定義適用于在數(shù)據(jù)截止或中途退出之前沒有進展記錄的患者。在這些患者中，刪失日期定義為有足夠證據(jù)證明進展情況的最終日期。一個可行的方法是采用最后評價的日期。也可以用多次影像學(xué)檢查來確定進展。另一個可行的方法是采用與影像學(xué)檢查相應(yīng)的臨床隨訪日期。l 充分的PFS評價的定義。對于無證據(jù)證明病情進展的病人，PFS的刪失通常取決于

33、最后對腫瘤進行充分評價的日期。充分的腫瘤評價的精確定義包括充分的靶病灶的評估及用于評價非靶病灶和尋找新病灶的充分的影像學(xué)檢查。l 部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析。當(dāng)在充分腫瘤評價隨訪期間出現(xiàn)數(shù)據(jù)部分缺失時，分析計劃應(yīng)當(dāng)描述計算進展?fàn)顟B(tài)的方法。l 腫瘤數(shù)據(jù)完全缺失。有時在出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失的隨訪之后緊隨著的是隨訪發(fā)現(xiàn)死亡或發(fā)現(xiàn)進展。另一種情況是后續(xù)評價顯示沒有進展。對于后一種情況，繼續(xù)治療和繼續(xù)監(jiān)測進展證據(jù)看起來是妥當(dāng)?shù)模翘幚砣笔?shù)據(jù)的方法因后續(xù)事件而不同，并能呈現(xiàn)信息的刪失。另一個可行的方法是包括來自后續(xù)PFS評價之后的數(shù)據(jù)。當(dāng)評價頻率較高并且僅有一次隨訪缺失時是可行的，但是當(dāng)有兩個或更多的隨訪缺失時，

34、應(yīng)在最后一次充分腫瘤評估后刪失可能更合理。為評價缺失數(shù)據(jù)的潛在影響，統(tǒng)計分析計劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。在確定刪失和進展?fàn)顟B(tài)的過程中應(yīng)綜合考慮脫落原因。例如就主要分析而言，因為未被證實的臨床進展、抗腫瘤治療的改變或體力狀況的惡化而退出研究的患者應(yīng)在最后充分的腫瘤評價時刪失。次要的敏感性分析會將這些脫落視為進展事件。盡管進展后的隨訪可能很困難，但應(yīng)盡全力保證能對發(fā)生疾病進展的患者進行隨訪，而不必在意缺失的隨訪次數(shù)。l 無法測量疾病的進展。如果可能，進展標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對每一個評價形態(tài)特征的方法進行描述（如CT掃描、骨掃描）。通過一個處于盲態(tài)的復(fù)審委員會，核查無法測量而影像學(xué)掃描證實進

35、展的疾病，并經(jīng)過SFDA的核實是非常重要。l 可疑病灶。在分析期間，對于指定的進展?fàn)顟B(tài)，應(yīng)對不明確的病灶提供評價和隨訪的計算方法。附3：PFS分析示范表 正如第二部分（二）2.4所討論的，敏感性分析有助于確定PFS分析是否可靠。但是，敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來確定。下表描述了不同的敏感性分析方法以說明如何指定進展日期以及進展數(shù)據(jù)的刪失日期。下列3個表分別描述了3種不同的敏感性分析方法：a.表A給出了對于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實的進展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。表A進展日期為： l 僅基于由獨立終點審查委員會（IRC）核實的放射性評價。臨床進展不能作為進展終點。l 第一次記錄腫瘤進展的時間。l 密切隨訪患者的死亡時間。但是，遺漏兩次或兩次以上隨訪后發(fā)生的死亡，在最后一次隨訪時被刪失。表APFS1（僅包括有記錄的進展）情況進展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評估隨機化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實有進展最初的