濾泡性淋巴瘤一線治療新策略ppt課件

1、 濾泡性淋巴瘤 典型免疫表型：典型免疫表型：CD10+,CD23CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,CD20+,CD43-,CD5-,周期周期素素D1-D1- 分子遺傳學(xué)檢測(cè)分子遺傳學(xué)檢測(cè): : 抗原受體抗原受體; bcl-2; bcl-2重排重排 細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH/FISH檢測(cè)檢測(cè): t(14:18): t(14:18)Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.患者患者 (%)年年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530 無(wú)論怎樣

2、改動(dòng)化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存, 緣由： 濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療不能徹底去除骨髓中腫瘤細(xì)胞 化療不能使bcl-2/IgH+細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學(xué)緩解 80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療戰(zhàn)略：張望等待(watch&wait)，直至疾病進(jìn)展免疫化療治療濾泡性淋巴瘤 能否可以提高臨床療效？ # 緩解率, 尤其是完全緩解率 # 無(wú)進(jìn)展生存/無(wú)事件生存, 總生存 能否可以獲得分子學(xué)緩解？ 能否有治愈的能夠? 一線治療 環(huán)磷酰胺 CHOP+利妥昔單抗 CVP+利妥昔單抗 F/FND+利妥昔單抗 利妥昔單抗維持治療免疫化療可以顯著延伸初治FL患者的總生存M39021研討

3、: R-CVP vs.CVP GLSG(德國(guó)低度淋巴瘤研討組)2000研討: R-CHOP vs. CHOPM39023研討R-MCP vs. MCPM39021研討:CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :研討設(shè)計(jì)l321321位濾泡性位濾泡性 NHL NHL (IWF B, C, D)(IWF B, C, D)l IIIIV IIIIV期期l平均平均5353歲歲l未接受過(guò)治療未接受過(guò)治療l可丈量病灶可丈量病灶l組織學(xué)回想組織學(xué)回想隨隨機(jī)機(jī)CVP x 4 CVP x 4 周期周期( (每每3 3周周) ) 利妥昔單抗利妥昔單抗+ CVP + CVP x 4x 4周期周期 ( (每每3 3周周

4、) )再再分分期期CVP x 4 CVP x 4 周期周期( (每每3 3周周) ) 利妥昔單抗利妥昔單抗+ CVP + CVP x 4 x 4 周期周期 ( (每每3 3周周) )SD, PDSD, PD退出退出CR, PRCR, PR利妥昔單抗利妥昔單抗 375mg/m2 i.v. day 1 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 750mg/m2 i.v. day 1長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2 i.v. day 1 1.4mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)的松強(qiáng)的松40mg/m2 p.o. days 15 40mg/m2

5、p.o. days 15 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:患者分析CVP (n=158) R - CVP (n=162)平均年齡平均年齡 5352IIIIV期期 (%)9999 濾泡性濾泡性 (%)1/2度度89903 度度89 LDH 升高升高 (%)2626B病癥病癥 (%)3240宏大包塊宏大包塊 (%)4639結(jié)外病灶結(jié)外病灶 1 (%)1717IPI 1 (%)5452骨髓受累骨髓受累(%)6464緩解率緩解率CVP, %(n=159)

6、R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350probabilityprobabilityR-CVP: R-CVP: 中位中位 27 27 月月CVP: CVP: 中位中位 6.6 6.6 月月p0.00011.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.

7、20.10.10 00 06 6121218182424303036364242484854546060月月 CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時(shí)間(TTF(隨訪42月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350延伸延伸2020月月 probabilityprobability1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 006121824303642485460月月 CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存率 (OS) (隨訪42月)Solal-Cel

8、igny, et al. Blood 2005;106:Abs.350p=0.03p=0.03CVP: 71CVP: 71R-CVP: 83R-CVP: 83CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:平安性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)發(fā)生例數(shù)發(fā)生例數(shù)(%) CVP (n=158) 利妥昔單抗利妥昔單抗CVP (n=162)血紅蛋白減少血紅蛋白減少3 (1.9)1 (0.6)粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少23 (14.5)39 (24.0)血小板減少血小板減少02 (1.2)白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少14 (8.8)19 (12.0)感染感染7 (4.

9、4)7 (4.3)CVP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:小 結(jié) 顯著提高緩解率顯著提高緩解率 顯示生存益處顯示生存益處 美羅華美羅華+CVP方案毒性低方案毒性低,且出現(xiàn)的時(shí)間短且出現(xiàn)的時(shí)間短 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位無(wú)失敗生存中位無(wú)失敗生存時(shí)間時(shí)間27月月6.8月月 p0.0001中位總生存時(shí)間中位總生存時(shí)間34月月15月月=0.03隨機(jī)隨機(jī)4-6 x CHOP4-6 x CHOP

10、 4-6 x 4-6 x 利妥昔單抗利妥昔單抗 + CHOP+ CHOPCR, PRCR, PRCR, PRCR, PR隨隨機(jī)機(jī)干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植 2xCHOP(+2xCHOP(+美羅華美羅華) ) + +規(guī)范干擾素維持治療規(guī)范干擾素維持治療 2xCHOP(+ 2xCHOP(+美羅華美羅華)+ )+ 強(qiáng)化干擾素維持治療強(qiáng)化干擾素維持治療2xCHOP(+2xCHOP(+美羅華美羅華)+ )+ 規(guī)范干擾素維持治療規(guī)范干擾素維持治療60 60 歲歲 60 60 歲歲 GLSG2000研討: CHOP利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤:研討設(shè)計(jì)Hiddemann W, et al.Blood 2005;

11、106:Abs.3725-32 CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOPCHOP (n=272) (%)(n=272) (%) R R - - CHOP CHOP (n=28(n=284 4) (%) (%) p p value value CRCR完全緩解完全緩解 1717 2020 PRPR 部分緩解部分緩解 7474 7777 MRMR 微小緩解微小緩解 3 3 1 1 SDSD 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 2 2 1 1 PDPD 疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展 3 31 1 O OR R 總緩解總緩

12、解 9191 97 97 0.0050.005 R-CHOP: 中位中位 - 未到達(dá)未到達(dá)CHOP: CHOP: 中位中位 - 29 - 29月月p0.0001p0.0001CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時(shí)間(TTF (隨訪2年)1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 0ProbabilityProbability0 01 12 23 3年年Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 : 生存率(OS)

13、(隨訪2年)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.2年年R-CHOP (272/285): 95%CHOP (249/272): 90%0 01 12 23 34 45 5p=0.016p=0.016Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532ProbabilityProbability隨隨機(jī)機(jī)化化CHOP MCP GLSG 1996研討研討GLSG 2000研討研討381 148 272 284 初治初治FL患者數(shù)患者數(shù)隨隨機(jī)機(jī)化化6-8 CHOP 6-8 CHOP +利妥昔單抗利妥昔單抗 Hiddemann W, et al. AS

14、H2006;Abstract483初治FL 患者數(shù)CR + PR%MR + SD%MCP148845CHOP381897CHOP 272916R-CHOP284963G L S G 19962000緩解率對(duì)比緩解率對(duì)比Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483治療無(wú)失敗時(shí)間對(duì)比治療無(wú)失敗時(shí)間對(duì)比Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483總生存時(shí)間對(duì)比總生存時(shí)間對(duì)比Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483CHOP 利妥昔單抗治療初治濾泡性淋巴瘤 :小結(jié)Hiddemann W, et al

15、.Blood 2005;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值值ORR96900.005CR2017中位無(wú)失敗生存時(shí)中位無(wú)失敗生存時(shí)間間未到達(dá)未到達(dá)29月月 p0.00012年總生存率年總生存率95%90%=0.016 利妥昔單抗CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢(shì)德國(guó)的低度淋巴瘤研討組(GLSG)引薦利妥昔單抗CHOP 是一線治療FL的首選方案利妥昔單抗利妥昔單抗 375mg/m2 IV d1 375mg/m2 IV d1米托蒽醌米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2 8 mg/m IV d1 + 2氮芥氮芥 3 x 3mg/m PO d15 3 x 3mg/m PO d15強(qiáng)的松強(qiáng)

16、的松 25 mg/m PO d15 25 mg/m PO d15 晚期晚期FL, IC FL, IC 和和MCL MCL 1875 1875 歲歲 初治患者初治患者隨隨機(jī)機(jī)MCP x 6 MCP x 6 周期周期( (每每 4 4 周周 1 1次次) ) 利妥昔單抗利妥昔單抗+ + MCPx 6 MCPx 6 周期周期 ( (每每 4 4 周周 1 1 次次) )再再分分期期MCP x 2 MCP x 2 周期周期( (每每 4 4 周周 1 1次次) ) 利妥昔單抗利妥昔單抗+ + MCPx 2 MCPx 2 周期周期 ( (每每 4 4 周周 1 1次次) )SD, PD SD, PD 退

17、出退出CR, PRCR, PRFLFL予以干擾素維持治療予以干擾素維持治療M39023研討 MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤 :研討設(shè)計(jì)Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤 :患者分析R-MCP (181)MCP (177)平均年齡平均年齡60 (3378)57 (3176) 濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤105例例96例例 套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤44例例46例例其他亞型其他亞型31例例32例例III/IV期期10097Herold M, et al.Ann Onco

18、l 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :緩解率 R-MCP MCP p值值FL患者患者 n=105n=96ORR (%) 92.4 750.0001CR (%) 49.5 250.0001Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS)(隨訪48月1.01.00.750.750.50.50.250.250 00 100 10 20 20 30 30 40 40 50 60 50 60( (月月

19、) ) R-MCP 3年年 77.4%MCP MCP 3 3年年 44% 44%R-MCP: R-MCP: 中位中位 PFS PFS 未到達(dá)未到達(dá)MCP: MCP: 中位中位PFS 29PFS 29月月p0.0001p0.0001probabilityprobabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 4年年 71%MCP MCP 4 4年年 40% 40%MCP利妥昔單抗治療初治 濾泡性淋巴瘤 :總生存率 (OS)(隨訪37月1.01.00.750.750.50.50.250.250 0 0

20、0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 (月月)R-MCP: R-MCP: 中位生存未到達(dá)中位生存未到達(dá)MCP: MCP: 中位生存未到達(dá)中位生存未到達(dá)P=0.014P=0.014 R-MCP R-MCP 3 3年年88%88%MCP MCP 3 3年年74%74%probabilityprobabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP R-MCP 3 3年年87%87%MCP MCP 3 3年年74%74%MCP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :小結(jié) M3902

21、3(M39023(利妥昔單抗利妥昔單抗+MCP)+MCP)實(shí)驗(yàn)再度證明了利妥昔單實(shí)驗(yàn)再度證明了利妥昔單抗抗+ +化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研討結(jié)果化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研討結(jié)果 M 39021- M 39021- 利妥昔單抗利妥昔單抗+CVP, Marcus et al +CVP, Marcus et al GLSG2000 GLSG2000 利妥昔單抗利妥昔單抗+CHOP ,Hiddemann et al +CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔單抗利妥昔單抗+ MCP+ MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線規(guī)范方案作為濾泡性淋巴瘤的一線規(guī)范方案 可使老年患者更加受害可使老年患者更加

22、受害( (以米托恩醌替代阿霉素以米托恩醌替代阿霉素) )Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研討方案研討方案隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間中位中位TTFOS R-CVP vs CVP42月月27月月: 6.6月月(p0.0001)(預(yù)估預(yù)估3年年) 89% : 81%(p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月月未到達(dá)未到達(dá): 29月月(p0.0001)(預(yù)估預(yù)估2年年) 95% : 90%(p=0.016) 2R-MCP vs MCP37 月月54月：月：25月月(PFS)(p0.0001)(3年年) 88% :

23、 74%(p=0.014) 33個(gè)顯示免疫化療改善濾泡性淋巴瘤的長(zhǎng)期生存 的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 FL無(wú)規(guī)范話療方案，但利妥昔單抗結(jié)合各種化療無(wú)規(guī)范話療方案，但利妥昔單抗結(jié)合各種化療方案都顯示長(zhǎng)期生存益處方案都顯示長(zhǎng)期生存益處 歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延伸總生存，利妥昔單抗歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延伸總生存，利妥昔單

24、抗結(jié)合結(jié)合CVP/CHOP/MCP 初初次顯示免疫化療可以突破化療的局限次顯示免疫化療可以突破化療的局限 利妥昔單抗結(jié)合各種化療方案是利妥昔單抗結(jié)合各種化療方案是FL一線治療的首一線治療的首選選 一線免疫化療治療濾泡性淋巴瘤 : 總 結(jié) 患者假設(shè)要獲得治愈，必需獲得真正的完全緩解患者假設(shè)要獲得治愈，必需獲得真正的完全緩解 既往既往2020年年, ,開(kāi)展了更為敏感的技術(shù)以檢測(cè)少量的剩余腫瘤細(xì)胞開(kāi)展了更為敏感的技術(shù)以檢測(cè)少量的剩余腫瘤細(xì)胞 能否如今需求改動(dòng)能否如今需求改動(dòng)CRCR的定義，將分子學(xué)緩解包含在內(nèi)的定義，將分子學(xué)緩解包含在內(nèi)? ? 能否治療目的是獲得能否治療目的是獲得“分子學(xué)分子學(xué)CRC

25、R, ,最終經(jīng)過(guò)實(shí)現(xiàn)臨床與分子最終經(jīng)過(guò)實(shí)現(xiàn)臨床與分子學(xué)學(xué) 的雙重緩解以到達(dá)最終治愈的雙重緩解以到達(dá)最終治愈? ?分子學(xué)緩解 B細(xì)胞淋巴瘤中PCR可檢測(cè)的標(biāo)志物B B細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)的染色體易位細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)的染色體易位t(14;18) t(14;18) 濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤bcl-2+bcl-2+t(11;14) t(11;14) 套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)PCRPCR擴(kuò)增，進(jìn)展檢測(cè)擴(kuò)增，進(jìn)展檢測(cè) 濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤PCRPCR可檢測(cè)的分子靶可檢測(cè)的分子靶bcl-2/IgH: 6580%bcl-2/IgH: 6580%無(wú)標(biāo)志無(wú)標(biāo)志: 1015%: 1015%VDJ+: 1020%

26、VDJ+: 1020%染色體染色體18q2118q21 (bcl-2(bcl-2基因基因) )染色體染色體14q3214q32 (IgH (IgH基因基因) )MBRMBRt(14;18)t(14;18)bcl-2bcl-2JHJHmcrmcrVH DH JHVH DH JH14/18染色體易位-產(chǎn)生交融基因-導(dǎo)致bcl-2+Freedman A et al. Blood 1999;94:332533PCR陰性患者可獲得長(zhǎng)期生存1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0ProbabilityProbability0 02 24 46 68 8101012121414年年

27、PCR PCR PCR +PCR +BMBMPBPB7676AtAtdiagnosisdiagnosis6666AfterAfterCHOPCHOPBcl-2/IgH + cellsBcl-2/IgH + cellsper million normal cellsper million normal cellsN N6767AtAtdiagnosisdiagnosis6565AfterAfterCHOPCHOP3737AfterAfterrituximabrituximab3737AfterAfterrituximabrituximabp0.0001p0.0001106106105105104

28、104103103102102101101100100101101106106105105104104103103102102101101100100101101p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001分別在診斷,CHOP治療后,利妥昔單抗治療后的bcl-2/IgH+細(xì)胞的數(shù)量利妥昔單抗與分子學(xué)緩解 定量檢測(cè)定量檢測(cè)bcl-2/IgH+ bcl-2/IgH+ 細(xì)胞是評(píng)價(jià)療效與判別能否可以到達(dá)治愈細(xì)胞是評(píng)價(jià)療效與判別能否可以到達(dá)治愈的預(yù)測(cè)要素的預(yù)測(cè)要素 利妥昔單抗對(duì)于利妥昔單抗對(duì)于BMBM中中bcl-2/IgH+ bcl-2/IgH+ 較高的患者能夠尤

29、其有效。較高的患者能夠尤其有效。定量評(píng)價(jià)可協(xié)助定量評(píng)價(jià)可協(xié)助 明確能否患者適宜以大劑量化療作為起始治療明確能否患者適宜以大劑量化療作為起始治療 獲得臨床和分子學(xué)緩解獲得臨床和分子學(xué)緩解, ,是濾泡性淋巴瘤治療的主要目的是濾泡性淋巴瘤治療的主要目的 濾泡性淋巴瘤為什么要開(kāi)展維持治療概念 濾泡性淋巴瘤的自然病程濾泡性淋巴瘤的自然病程 反復(fù)復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期不緩解反復(fù)復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期不緩解 治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短 維持治療的目的維持治療的目的 隨時(shí)間的延出息步療效隨時(shí)間的延出息步療效(PR (PR CR) CR) 堅(jiān)持并延伸緩解形狀，提高總生存時(shí)間堅(jiān)持并延伸緩解形狀，提高總生存時(shí)間(OS) 1(OS) 13 3 徹底去除微小病灶徹底去除微小病灶(MRD),(MRD),延伸無(wú)病生存時(shí)間延伸無(wú)病生存時(shí)間(DFS)(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:94273Montoto S, et al. Ann O