第一章 逆向合成分析

1、1第一章第一章 逆合成分析法逆合成分析法 2上上課課咯咯3有機合成設計有機合成設計合成路線設計是有機合成的關鍵1、有機合成：利用化學反應，將簡單的有機化合物制成比較復雜的有機物的過程。對于同一目標化合物目標化合物（Target Molecule，TM）可以有多條合成路線，不同路線在合成效率上（反應步數(shù)、總產(chǎn)率、反應條件、原料來源、反應時間、中間體和產(chǎn)物純度等）存在明顯的差別，這些路線都是合理的，但不一定是適用的，適用的路線須根據(jù)實際情況確定。然而，適用的路線必須來自合理的路線。4合成設計的必要性：有機化學早期，有機物的合成，主要依靠經(jīng)驗，采用簡單類比方法進行，這對于簡單有機物是行之有效的。隨著

2、有機合成化學的發(fā)展，TM越來越復雜，依靠經(jīng)驗和簡單類比法，難以達到目的，這就要求在制備TM前，進行合成設計。1976年，哈佛大學的Corey提出合成的概念和原則（合成子synthon；切斷法disconnection）；1978年，劍橋大學的Warrer發(fā)表“Designing organic synthesis”。后來，Tunner 等對合成設計從不同角度進行了進一步闡述，使有機合成設計自成體系，成為有機化學中的重要分支。合成設計（路線設計）5 合成設計，又稱有機合成的方法論，即在有機合成中，對擬采用的種種方法進行評價和比較，從而確定一條最經(jīng)濟有效的合成路線。對已知合成方法進行歸納、演繹、分

3、析和綜合等邏輯思維形式；在學術研究中的創(chuàng)造性思維形式。包括6有機反應是合成的基礎，路線設計是合成的關鍵Eg. 顛茄酮的合成方法一：1901年， R. Willstatter的合成，總步數(shù)21，總收率0.75%（著眼于分子骨架，通過變換官能團達到目的）方法二：1917年， R . Robinson的方法，路線如下（三步)：CHOCHOCO2CO2O+H2NMe +-2H2ONMeCO2-OCO2-H+,-2CO2NMeO7反應混合物在PH57下放置數(shù)日，先生成顛茄酮二羧酸鈣，加熱得TM，收率40%。改進： C. Schpof etal 用緩沖法將PH保持為5，產(chǎn)率提升到90%。逆合成法（Retr

4、osynthesis）1、逆合成法：在設計合成路線時，從產(chǎn)物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目標分子 中間體 原料 TM intermediate starting material(SM) 8在設計合成路線時，為什么要采用逆合成法呢？理由很簡單，因為此時所面對的僅僅是TM，除了由產(chǎn)物逆推出原料外，沒有其他辦法采用。2、逆向合成法中常用術語a.合成子與合成等效劑合成子與合成等效劑合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通過切斷（ disconnection ）化學鍵而拆開TM分子后，得到的各個組成結(jié)構(gòu)單元。 C2H5CC6H5OHCH3C2H5 +C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成

5、子d:donora:acceptor(還有-合成子，e-合成子)9 合成等效劑合成等效劑（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的試劑。eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;C6H5+CCH3OHC6H5CCH3O10一一 切斷與逆合成分析法切斷與逆合成分析法抗癌抗生素抗癌抗生素FR901464(1)的的逆合成分析逆合成分析目標分子的前體，亞目標分子 Corey的逆合成分析法的逆合成分析法 通過切斷等操作，從比較復雜的目標分子推導出簡單易得起始原料的過程。 逆合成分析通常包含(鍵的)切斷、官能團轉(zhuǎn)變、官能團添加和(鍵的)重接四種基本操作。

6、11一) 切斷與合成子切斷與合成子碳碳單鍵的形成與切斷(1) 由一個碳原子提供兩個電子作為共享電子(2) 每個碳原子貢獻一個電子以形成共享的電子對表示合成反應 逆推得到 合成子(synthon) 合成等效體(syntheticequivalent)12常見合成子及相應的試劑或合成等效體常見合成子及相應的試劑或合成等效體132) 官能團轉(zhuǎn)變官能團轉(zhuǎn)變 官能團轉(zhuǎn)變(FGI，functional group interchange)指在逆合成分析中，通過取代、加成、消去、氧化、還原等反應，把一個官能團轉(zhuǎn)變成另一官能團的操作。14153)官能團添加官能團添加在逆合成分析中，需要添加官能團的情況:1)當

7、分子或分子中特定的位置不含官能團時；2)當反應需要進行選擇性控制時。16帶有側(cè)鏈的芳環(huán)化合物的逆合成分析中，需添加(羰基)官能團酮的切斷需要預先添加官能團烷氧羰基(一COOR)174) 重接重接 重接(reconnection)指在逆合成分析中，為了達到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內(nèi)進行鍵的連接(而非切斷)的操作。對應于合成路線中的碎裂化反應 18二、逆合成分析步驟與指南二、逆合成分析步驟與指南 1)逆合成分析步驟逆合成分析步驟 (1)根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)特點對某一化學鍵進行切斷產(chǎn)生合成子； (2)找出對應于合成子的試劑或合成等效體； (3)按照逆合成分析寫出合成路線及各步的反應條件。1苯基丁醇的

8、逆合成分析PhC鍵的切斷合成路線合成路線19合成路線合成路線CH鍵鍵的切斷的切斷 202) 指導切斷的指南指導切斷的指南w (1)導向最大程度的簡化；w (2)導向具有合理(常規(guī))反應性的合成子，以便找到 相應的試劑或合成等效體；w (3)對應于已知的合成反應；w (4)充分利用官能團的特征，以利用特殊的反應；w (5)導向更簡單、更易得的前體；w (6)合理利用分子的內(nèi)在對稱性或潛在對稱性；w (7)合理利用碳雜原子鍵(CX)易于形成的特點， 對其進行切斷；w (8)通過共用原子法及在支鏈處切斷，指導多環(huán)分子 的切斷。21官能團的特征對應于特定的反應官能團的特征對應于特定的反應合成路線為 2

9、2合成路線：切斷繁瑣導向更簡單、導向更簡單、易得的前體易得的前體 23合理利用分子的內(nèi)在對稱性或潛在對稱性可導合理利用分子的內(nèi)在對稱性或潛在對稱性可導向有效的切斷向有效的切斷合成路線合成路線24碳碳雜原子鍵雜原子鍵(CX)的切斷的切斷常見含碳常見含碳雜原子鍵的官能團雜原子鍵的官能團25內(nèi)酯的切斷內(nèi)酯的切斷 合成路線合成路線26 通過共用原子法在支鏈處切斷通過共用原子法在支鏈處切斷27三三.典型化合物的切割典型化合物的切割1、芳香族化合物的切割烷基芳烴烷基芳烴28芳香醛芳香醛29（3 3）取代酚）取代酚30（4）取代芳胺）取代芳胺31（5）芳酮）芳酮32（6 6）多取代芳香化合物）多取代芳香化合

10、物33（6）芳香酸）芳香酸34352、碳雜鍵的切斷、碳雜鍵的切斷（1）一基團碳雜鍵）一基團碳雜鍵A、酯、酯36B、酰胺、酰胺37C、醚、醚38（2）二基團碳雜鍵）二基團碳雜鍵A、1，1-二碳雜鍵二碳雜鍵3940B、1，2-二碳雜鍵二碳雜鍵41C、1，3-二碳雜鍵二碳雜鍵42433、C-C鍵的切斷鍵的切斷（1）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,1-C-C化合物化合物 4445（2）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,2-C-C化合物化合物 4647（3）羰基化合物的）羰基化合物的1,1-C-C化合物化合物 48（4）羰基化合物的）羰基化合物的1,2-C-C化合物化合物 49（5）羰基化合物的）羰基

11、化合物的1,3-C-C化合物化合物 5051（1）1，2-二官能團化合物二官能團化合物4、 雙官能團分子的切割雙官能團分子的切割52535455(2) 1，3-二氧化碳胳二氧化碳胳OHOCH3CH3O+CH3CH3OR1R2OOR1CO+CH2OR2CH2OR2R1COClCH3R2O56-羥基羰基化合物羥基羰基化合物58 ， -不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物NO2CHONO2CHOOHCHONO2+CH3CHO3、1，4-二羰基化合物二羰基化合物R2R1OOR2XOCH2-R1O+OCOOEtOOBrOCOOEtOOOOOEtOOHOOEtOO+OOOCH3BrCH2OCH3O+ONHN1

12、) BrCH2COCH32)H3O+OOCH3OH-T.M.62（4）1，5-二羰基化合物二羰基化合物6364655、1，6-二羰基化合物二羰基化合物R1R2OOR1R2OOCOOEtOCNOOTsOOHOCOOEtOCOOEtOCOOEtCOOEtCOOEtO+67二二 極性的顛倒極性的顛倒w1 鍵的極性及其傳遞w C-Xw X: O，N，Br，Cl，I等wC+ - X-wX: Si，Sn，Mg，Li，K等 wC- - X+w誘導效應 68 鍵的極化效應傳遞鍵的極化效應傳遞負電性用(-)或d(donor)表示；正電性(+)或a(acceptor)表示通過通過共共軛體系軛體系通過飽和通過飽和烷烴體系烷烴體系692 極性顛倒極性顛倒 極性顛倒:任何改變親核(d)親電(a)反應性的過程 通過直接或間接方法，潛在官能團或合成等效體的方法 7071例子723 極性顛倒的基本原理極性顛倒的基本原理1)改變兩相連原子(AB)的相對電負性差異732) 親核中心變成親電中心 只需在原來的親核中心原子上或其共軛位置上引入吸電子因素，即引入好的離去基團(LG)或使之變成不飽和體系.743) 親電中心變成親核中心 需要在原來的親電中心原子上引入吸電子基團(EWG)，然后用堿去質(zhì)子化形成負離子754) 通過引入隱蔽的、具有相反反應性基團實現(xiàn)通過引入隱蔽的、具有相反反應性基團實