愛愛醫(yī)資源-彌散性血管內凝血【39頁】

1、1第九章第九章 彌散性血管內凝血彌散性血管內凝血v概述概述 彌散性血管內凝血彌散性血管內凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC）:由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質入血，微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強，導致出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血的病理過程。2血液凝固和纖溶蛋白溶解過程血液凝固和纖溶蛋白溶解過程v一、血液凝固過程一、血液凝固過程 第一階段：凝血酶原激活物的形成（一）外源性凝血系統(tǒng)（一）外源性凝血系統(tǒng) 組織因子（組織因子（tissue

2、 factor，TF）：分子量為47KD的跨膜糖蛋白，由263個氨基酸殘基構成。作為細胞表面抗原命名為CD142。又稱為組織凝血活酶或凝血因子。它即是凝血因子或活化的因子a在細胞表面的受體，又是或a的輔助因子。3生理情況下 正常時不表達TF，但在各種感染或炎癥介質如ET IL-1、TNF等刺激下能夠表達TF，引起凝血反應。平滑肌細胞成纖維細胞外外組織細胞組織細胞 周細胞星形細胞足狀突細胞內皮細胞單核細胞嗜中性粒細胞巨嗜細胞與血液接與血液接 觸細胞觸細胞可恒定表達TF ，以備止血4 血液中的凝血因子（、）都以酶原形式存在，其分子中含有帶負電荷的-羧基谷氨酸（-Carboxyglutamate,G

3、La）,由于GLa是Ca2+結合氨基酸，凝血因子通過Ca2+可與TF形成復合物，同時因子被激活為a，成為a-TF復合物。 Ca2+ TF aa-TF 此外活化的凝血因子a ，a， a (凝血酶)也可使因子激活為a,因而具有正反饋效應。a a、a、a5 a-TF復合物即可激活因子，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)。也可激活因子，經選擇通路激活內源性凝血系統(tǒng)，從而啟動凝血反應。 a-TF復合物激活了因子，活化的a，a通過Ca2+再與血小板表面帶負電荷的磷酯結合，共同形成凝血酶原激活物，完成外源性凝血反應。 總之，損傷的組織，細胞釋放TF入血，a與TF形成復合物，激活因子，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)，

4、也可激活因子，經選擇通路激活內源性凝血系統(tǒng)，啟動凝血反應。6afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路78 2、因子、因子的激活的激活a激活因子使其變成活化的a，a，a所含的GLa與Ca2+結合，再與血小板表面帶負電荷的磷酯結合形成復合物，此復合物激因子，使其變成活化的a。 3、凝血酶原激活物的形成、凝血酶原激活物的形成 活化的a.a所含GLa通過Ca2+與血小板表面帶負電荷磷酯表面結合，形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物的形成是內源性和外源性凝血途徑中的共同環(huán)節(jié)。9afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路10 第二階段：凝血酶的形成第二階段：凝血酶的形成

5、 在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原變成凝血酶。 第三階段：纖維蛋白的形成第三階段：纖維蛋白的形成，在凝血酶的作用下，纖維蛋白裂解出A肽和B肽，變成纖維蛋白單體。 許多纖維蛋白單體通過氫鍵互相聚合，形成可溶性纖維蛋白多聚體。凝血酶還能激活因子，a在Ca2+參與下使可溶性纖維蛋白多聚體變成不溶性的穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體，即纖維蛋白。纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白單體A肽、B肽11 二、纖維蛋白溶解過程二、纖維蛋白溶解過程 纖溶系統(tǒng)的組成 纖維蛋白溶解過程大致分兩個階段：纖溶酶原的激活和纖維蛋白（原）的溶解。纖溶酶原激活物抑制物纖溶酶原激活物纖溶酶原纖溶酶纖溶酶抑制物12（一）纖溶酶原的激活（一）纖溶酶

6、原的激活 1、組織型纖溶酶原激活物（、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：存在很多組織中，其中以子宮，甲狀腺，前列腺，肺等組織中含量較高。當組織損傷或發(fā)生變性壞死時，t-PA大量釋放入血。 2、尿激酶型纖溶酶原激活、尿激酶型纖溶酶原激活物（物（u-PA）：血管內皮細胞能產生，分泌u-PA和t-PA。激活的蛋白C（APC）可使血管內皮細胞分泌這兩型激活物增加。此外，u-PA也可由腎臟產生。 3、依賴因子、依賴因子的激活物：激肽釋放酶的激活物：激肽釋放酶13 纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下變成纖溶酶。凝血酶同樣可激活纖溶酶原變成纖溶酶。纖溶酶原纖溶酶凝血酶（a）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）尿激

7、酶型纖溶酶原激活物（u-PA）依賴因子激活物：激肽釋放酶（K）14（二）纖維蛋白溶解（二）纖維蛋白溶解纖溶酶產生后，可水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（ Fbn）纖維蛋白原（Fbg）纖溶酶A B C D E X YFgDP纖維蛋白（ Fbn）纖溶酶D E X YFDPFDP凝血過程凝血過程纖溶過程纖溶過程凝血凝血出血出血血液四大蛋白酶系統(tǒng)：凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)。15第一節(jié)第一節(jié) DIC的原因和發(fā)病機制的原因和發(fā)病機制 一、組織或細胞損傷一、組織或細胞損傷 大手術、外傷、感染、產科意外（胎盤早剝，宮內死胎，羊水栓塞）、惡性腫瘤或實質性臟器

8、壞死等情況下，損傷組織或細胞表面暴露出組織因子并釋放入血，凝血因子通過Ca2+與組織因子形成復合物同時因子被激活為活化的a。a-TF復合物即可激活因子，通過傳統(tǒng)通路啟動外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子，通過選擇通路啟動內源性凝血系統(tǒng)，從而啟動凝血反應。16二、血管內皮損傷二、血管內皮損傷 細菌、病毒、螺旋體、高熱、持續(xù)的缺氧、酸中毒、抗原抗體復合物以及內毒素等，在一定的條件下，均可損傷血管內皮細胞 。內皮細胞損傷，一方面，使帶負電荷的膠原暴露，與血液中因子接觸，激活 a因子，啟動內源性凝血系統(tǒng)。另一方面，內皮細胞損傷，暴露組織因子或表達組織因子，也同時啟動外源性凝血系統(tǒng)。 羊水、轉移的腫瘤細胞及其

9、他異物顆粒在血液中通過表面接觸，激活X因子，可啟動內源性凝血系統(tǒng)，導致DIC。 a和f還可相繼激活纖溶、激肽、補體系統(tǒng)，進一步促進DIC的發(fā)展。17 三、血小板被激活，血細胞大量破壞三、血小板被激活，血細胞大量破壞 （一）（一）血小板被激活血小板被激活 膜糖蛋白的種類和功能 血小板質膜是一種典型的雙層磷酯結構，在內層與外層磷酯間散布著膜糖蛋白（glucoprotein,GP）， 按其分子量和電泳特點分為GP：b、b、a、b、類。這些GP多數(shù)是血小板的受體。血小板的聚集和粘附是通過GP介導的。血小板質膜外層磷酯膜糖蛋白內層磷酯分類命名GP： b b a b 國際命名GP： 18 膜糖蛋白b（GP

10、b）：是血管性假血友病因子（vWF）的受體，參與血小板與內皮下膠原的粘附。vWF在巨噬細胞，血管內皮細胞的產生，它可能是血小板表面受體糖蛋白與內皮下膠原的橋梁。vWF通過一特異部位與膠原結合，再與作為受體GPIb結合，介導血小板與內皮下膠原粘附。 膠原vWF GPIb 膜糖蛋白ba復合物（GPb/a）：纖蛋白原受體膜糖蛋白b（GPIVb）：功能不明膜糖蛋白V（GPV）：凝血酶的底物19血小板被激活引起血小板被激活引起DIC的機制的機制 1、粘附粘附：當外傷等原因導致血管內皮細胞損傷，暴露出膠原后，血小板20 4、搭橋搭橋：激活劑與血小板膜相應受體結合后，使血小板膜糖蛋白GPb/a復合物激活?；?/p>

11、化的GPb/a是血小板膜上的纖維蛋白原受體，纖維蛋白原為二聚體可與兩個相鄰的血小板膜GPb/a相結合，產生“搭橋”作用，使血小板聚集。 5、血栓血栓：活化血小板表面出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸或肌醇磷脂等帶負電荷磷脂，凝血因子、X、凝血酶原等所含-羧基谷氨酸（GIa）與Ca2+結合，再與血小板表面帶負電荷的磷酯結合，使這些凝血因子在血小板磷脂表面被濃縮、局限，從而產生大量凝血酶。進而形成纖維蛋白網，網絡其它血細胞，形成血栓。21（二）血細胞破壞（二）血細胞破壞 1、血液中單核細胞、中性粒細胞 2、白血病細胞 3、血液中紅細胞 四、促凝物質入血四、促凝物質入血 1、急性壞死性胰腺炎2、蛇毒 斑蝰蛇毒、鋸磷蝰

12、蛇毒凝血酶原胰蛋白酶凝血酶鋸鱗蝰蛇毒22第二節(jié)第二節(jié) 影響影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 一、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損一、單核吞噬細胞系統(tǒng)功能受損 單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）具有吞噬、清除血液中的凝血酶， 纖維蛋白原及其他促凝物質，也可清除纖溶酶、FDP及內毒素等。 全身性施瓦茨蔓反應 （generalized shwartzman reaction，GSR） rabbit 第一次 iV 間隔24h 第二次 iV ET ET 發(fā)生DIC23二、血液凝固的調控失調二、血液凝固的調控失調 血液內壁主要存在兩種抗凝機制：以蛋白C為主體

13、的蛋白酶類凝血抑制機制。以抗凝血酶-（AT-）為首的蛋白酶抑制物類凝血抑制機制。 1、蛋白酶類抗凝物質、蛋白酶類抗凝物質 （1）蛋白）蛋白C（PC）：蛋白C是在肝臟合成后分泌入血，以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質。由凝血酶把它激活，激活的蛋白C（APC）可水解活化的凝血因子a、a使其滅活而達到抗凝作用。 PC抗凝機制：使血管內皮細胞分泌t-PA和u-PA增加。肝臟合成肝臟合成PC 分泌入血分泌入血 酶原形式酶原形式存在血液存在血液 a-TM APC （激活（激活） PSa、a使其滅活使其滅活24afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路25 （2）蛋白）蛋白S（PS）：是

14、血管內皮細胞或血小板膜上一種含-羧基谷氨酸的蛋白質。蛋白S作為 細胞膜上APC受體或者與 APC協(xié)同，促進APC清除a、a使其滅活。 PS 是作為APC的輔酶而起作用。 肝臟合成肝臟合成PC 分泌入血分泌入血 酶原形式酶原形式存在血液存在血液 a-TM APC （激活（激活） PSa、a使其滅活使其滅活（3）血栓調節(jié)蛋白（）血栓調節(jié)蛋白（TM）：是內皮細胞膜上凝血酶受體之一，與凝血酶結合，形成a-TM復合物后，降低凝血酶活性，卻大大加強了凝血酶 激活蛋白C的作用。因此，TM是是使凝血酶由促凝轉向抗凝的重要的血管內凝血抑制成分。262、蛋白酶抑制物類抗凝物質、蛋白酶抑制物類抗凝物質 （1）抗凝血

15、酶）抗凝血酶-（AT-）：是絲氨酸蛋白酶抑制物，絲氨酸蛋白酶的活性部位是絲氨酸殘基。由于許多凝血因子a、a、a、a等。均屬絲氨酸蛋白酶。因此，AT-具有明顯的抗凝作用。 （2）組織因子途徑抑制物（）組織因子途徑抑制物（TFPI）：屬于蛋白酶抑制物類抗凝物質，其主要作用抑制活化的凝血因子a、a。 如果上述蛋白酶類抗凝物質及蛋白酶抑制物類抗凝物質缺乏或活性下降，使血液凝固與抗凝機制失調，則容易引起DIC。27 三、肝功能嚴重障礙三、肝功能嚴重障礙 四、血液高凝狀態(tài)四、血液高凝狀態(tài) 1、妊娠期 2、酸中毒 3、抗磷酯抗體（antiphospholipid antibody,APA）， APA是目前所

16、知道的直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體。 APA可能作用于凝血過程的幾個環(huán)節(jié)：APA可損傷血小板和內皮細胞膜，使帶負電荷的磷脂暴露出胞膜表面，從而促進凝血酶原激活物的形成，導致凝血；抑制蛋白C的活性或抑制活化蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，這些均使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。 五、微循環(huán)障礙五、微循環(huán)障礙 1. 2. 3. 此外不恰當?shù)貞美w溶抑制劑-6-氨基已酸 28第三節(jié)第三節(jié) DIC的分期和分型的分期和分型一、分期一、分期 1、高凝期： 2、消耗性低凝期： 3、繼發(fā)性纖溶亢進期：二、分型二、分型（一）按DIC發(fā)生速度分型 1、急性型： 2、亞急性型： 3、慢性型29（二）按（二

17、）按DIC的代償情況分型的代償情況分型 根據凝血因子和血小板的消耗和代償性生成的情況可將DIC分為三型： 凝血因子、血小板 1、代償型 消耗=生成 輕度DIC 2、失代償型 消耗生成 急性型DIC 3、過渡代償型 消耗生成 慢性型DIC DIC恢復期 局部型DIC：局限某一臟器的多發(fā)性微血栓癥。30第四節(jié)第四節(jié) DIC的功能代謝變化及臨床表現(xiàn)的功能代謝變化及臨床表現(xiàn) 一、出血一、出血 DIC引起出血的機制引起出血的機制： （一）凝血物質被消耗而減少（一）凝血物質被消耗而減少 在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，消耗了大量凝血因子和血小板，肝和骨髓代償性生成不足，則使凝血因子和血小板明顯減少。 （二）纖溶系

18、統(tǒng)激活（二）纖溶系統(tǒng)激活 1、血液中因子激活為a的同時，激肽系統(tǒng)也被激活，產生激肽釋放酶，激肽釋放酶使纖溶酶原變成纖溶酶。 31 2、有些富含纖溶酶原激活物的器官，如子宮、前列腺、肺等，當其微血管內形成大量微血栓，導致缺血、缺氧，變性壞死時，可釋放大量t-PA，激活纖溶系統(tǒng)。 3、應激時，SAMS興奮，腎上腺素等引起血管內皮細胞合成釋放纖溶酶原激活物增多。 4、缺氧等原因使血管內皮細胞損傷，釋放纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，從而激活纖溶系統(tǒng)，生成大量纖溶酶。 纖溶酶除可使纖維蛋白（原）降解外，還能水解凝血因子、a、a等，使之進一減少。32（三）（三）FDP的形成的形成 纖維蛋白（原

19、）在纖溶酶的作用下產生FDP，可通過強烈地抗凝作用而引起出血。 1、X、Y、D片段可妨礙纖維蛋白單體聚合。 2、Y、E片段有抗凝血酶作用。 3、多數(shù)碎片可與血小板膜結合，降低血小板的粘 附、聚集，釋放等功能。這些均使患者出血傾向進 一步加重。33二、休二、休 克克 急性DIC常伴發(fā)休克。急性急性DIC伴發(fā)休克的機制伴發(fā)休克的機制： 1、由于微血管內大量微血栓形成，使回心血量明顯減少。 2、廣泛出血使血容量減少。 3、心肌損傷，使心輸出量減少。 4、在DIC形成過程中，凝血因子的激活，可相繼激活纖溶，激肽和補體系統(tǒng)，產生一些血管活性物質： C3a、C5a可使嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺。34

20、激肽、組胺可使微血管平滑肌舒張，通透性增高，使外周阻力降低，回心血量減少。 FDP的某些成分（A、B、C片段）有增強組胺、激肽的作用，促進微血管舒張。這些均可使全身微循環(huán)障礙，促進休克的發(fā)生、發(fā)展。 急性DIC常伴發(fā)休克，重度晚期休克又可促進DIC的發(fā)展，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。急性DIC休克（重度、晚期）35三、器官功能障礙三、器官功能障礙 微血栓形成阻塞局部的微循環(huán)，造成缺血，局灶性壞死，嚴重或持續(xù)時間較長可導致受累臟器功能衰竭。 1、腎：雙側腎皮質壞死及急性腎功能衰竭。 2、肺：呼吸困難，肺出血，呼吸衰竭。 3、肝：黃疸，肝功能衰竭 4、消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉，消化道出血。36 5、腎上腺：腎上腺皮質出血、壞死，急性腎上