愛愛醫(yī)資源-彌散性血管內(nèi)凝血【39頁(yè)】

1、1第九章第九章 彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血v概述概述 彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC）:由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強(qiáng)，導(dǎo)致出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血的病理過程。2血液凝固和纖溶蛋白溶解過程血液凝固和纖溶蛋白溶解過程v一、血液凝固過程一、血液凝固過程 第一階段：凝血酶原激活物的形成（一）外源性凝血系統(tǒng)（一）外源性凝血系統(tǒng) 組織因子（組織因子（tissue

2、 factor，TF）：分子量為47KD的跨膜糖蛋白，由263個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。作為細(xì)胞表面抗原命名為CD142。又稱為組織凝血活酶或凝血因子。它即是凝血因子或活化的因子a在細(xì)胞表面的受體，又是或a的輔助因子。3生理情況下 正常時(shí)不表達(dá)TF，但在各種感染或炎癥介質(zhì)如ET IL-1、TNF等刺激下能夠表達(dá)TF，引起凝血反應(yīng)。平滑肌細(xì)胞成纖維細(xì)胞外外組織細(xì)胞組織細(xì)胞 周細(xì)胞星形細(xì)胞足狀突細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞與血液接與血液接 觸細(xì)胞觸細(xì)胞可恒定表達(dá)TF ，以備止血4 血液中的凝血因子（、）都以酶原形式存在，其分子中含有帶負(fù)電荷的-羧基谷氨酸（-Carboxyglutamate,G

3、La）,由于GLa是Ca2+結(jié)合氨基酸，凝血因子通過Ca2+可與TF形成復(fù)合物，同時(shí)因子被激活為a，成為a-TF復(fù)合物。 Ca2+ TF aa-TF 此外活化的凝血因子a ，a， a (凝血酶)也可使因子激活為a,因而具有正反饋效應(yīng)。a a、a、a5 a-TF復(fù)合物即可激活因子，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)。也可激活因子，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動(dòng)凝血反應(yīng)。 a-TF復(fù)合物激活了因子，活化的a，a通過Ca2+再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，共同形成凝血酶原激活物，完成外源性凝血反應(yīng)。 總之，損傷的組織，細(xì)胞釋放TF入血，a與TF形成復(fù)合物，激活因子，由傳統(tǒng)通路激活外源性凝血系統(tǒng)，

4、也可激活因子，經(jīng)選擇通路激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，啟動(dòng)凝血反應(yīng)。6afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路78 2、因子、因子的激活的激活a激活因子使其變成活化的a，a，a所含的GLa與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物激因子，使其變成活化的a。 3、凝血酶原激活物的形成、凝血酶原激活物的形成 活化的a.a所含GLa通過Ca2+與血小板表面帶負(fù)電荷磷酯表面結(jié)合，形成凝血酶原激活物。凝血酶原激活物的形成是內(nèi)源性和外源性凝血途徑中的共同環(huán)節(jié)。9afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路10 第二階段：凝血酶的形成第二階段：凝血酶的形成

5、 在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原變成凝血酶。 第三階段：纖維蛋白的形成第三階段：纖維蛋白的形成，在凝血酶的作用下，纖維蛋白裂解出A肽和B肽，變成纖維蛋白單體。 許多纖維蛋白單體通過氫鍵互相聚合，形成可溶性纖維蛋白多聚體。凝血酶還能激活因子，a在Ca2+參與下使可溶性纖維蛋白多聚體變成不溶性的穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體，即纖維蛋白。纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白單體A肽、B肽11 二、纖維蛋白溶解過程二、纖維蛋白溶解過程 纖溶系統(tǒng)的組成 纖維蛋白溶解過程大致分兩個(gè)階段：纖溶酶原的激活和纖維蛋白（原）的溶解。纖溶酶原激活物抑制物纖溶酶原激活物纖溶酶原纖溶酶纖溶酶抑制物12（一）纖溶酶原的激活（一）纖溶酶

6、原的激活 1、組織型纖溶酶原激活物（、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：存在很多組織中，其中以子宮，甲狀腺，前列腺，肺等組織中含量較高。當(dāng)組織損傷或發(fā)生變性壞死時(shí)，t-PA大量釋放入血。 2、尿激酶型纖溶酶原激活、尿激酶型纖溶酶原激活物（物（u-PA）：血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生，分泌u-PA和t-PA。激活的蛋白C（APC）可使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌這兩型激活物增加。此外，u-PA也可由腎臟產(chǎn)生。 3、依賴因子、依賴因子的激活物：激肽釋放酶的激活物：激肽釋放酶13 纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下變成纖溶酶。凝血酶同樣可激活纖溶酶原變成纖溶酶。纖溶酶原纖溶酶凝血酶（a）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）尿激

7、酶型纖溶酶原激活物（u-PA）依賴因子激活物：激肽釋放酶（K）14（二）纖維蛋白溶解（二）纖維蛋白溶解纖溶酶產(chǎn)生后，可水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（ Fbn）纖維蛋白原（Fbg）纖溶酶A B C D E X YFgDP纖維蛋白（ Fbn）纖溶酶D E X YFDPFDP凝血過程凝血過程纖溶過程纖溶過程凝血凝血出血出血血液四大蛋白酶系統(tǒng)：凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)。15第一節(jié)第一節(jié) DIC的原因和發(fā)病機(jī)制的原因和發(fā)病機(jī)制 一、組織或細(xì)胞損傷一、組織或細(xì)胞損傷 大手術(shù)、外傷、感染、產(chǎn)科意外（胎盤早剝，宮內(nèi)死胎，羊水栓塞）、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性臟器

8、壞死等情況下，損傷組織或細(xì)胞表面暴露出組織因子并釋放入血，凝血因子通過Ca2+與組織因子形成復(fù)合物同時(shí)因子被激活為活化的a。a-TF復(fù)合物即可激活因子，通過傳統(tǒng)通路啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，也可激活因子，通過選擇通路啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而啟動(dòng)凝血反應(yīng)。16二、血管內(nèi)皮損傷二、血管內(nèi)皮損傷 細(xì)菌、病毒、螺旋體、高熱、持續(xù)的缺氧、酸中毒、抗原抗體復(fù)合物以及內(nèi)毒素等，在一定的條件下，均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞 。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面，使帶負(fù)電荷的膠原暴露，與血液中因子接觸，激活 a因子，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露組織因子或表達(dá)組織因子，也同時(shí)啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。 羊水、轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞及其

9、他異物顆粒在血液中通過表面接觸，激活X因子，可啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致DIC。 a和f還可相繼激活纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)DIC的發(fā)展。17 三、血小板被激活，血細(xì)胞大量破壞三、血小板被激活，血細(xì)胞大量破壞 （一）（一）血小板被激活血小板被激活 膜糖蛋白的種類和功能 血小板質(zhì)膜是一種典型的雙層磷酯結(jié)構(gòu)，在內(nèi)層與外層磷酯間散布著膜糖蛋白（glucoprotein,GP）， 按其分子量和電泳特點(diǎn)分為GP：b、b、a、b、類。這些GP多數(shù)是血小板的受體。血小板的聚集和粘附是通過GP介導(dǎo)的。血小板質(zhì)膜外層磷酯膜糖蛋白內(nèi)層磷酯分類命名GP： b b a b 國(guó)際命名GP： 18 膜糖蛋白b（GP

10、b）：是血管性假血友病因子（vWF）的受體，參與血小板與內(nèi)皮下膠原的粘附。vWF在巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，它可能是血小板表面受體糖蛋白與內(nèi)皮下膠原的橋梁。vWF通過一特異部位與膠原結(jié)合，再與作為受體GPIb結(jié)合，介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原粘附。 膠原vWF GPIb 膜糖蛋白ba復(fù)合物（GPb/a）：纖蛋白原受體膜糖蛋白b（GPIVb）：功能不明膜糖蛋白V（GPV）：凝血酶的底物19血小板被激活引起血小板被激活引起DIC的機(jī)制的機(jī)制 1、粘附粘附：當(dāng)外傷等原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞損傷，暴露出膠原后，血小板20 4、搭橋搭橋：激活劑與血小板膜相應(yīng)受體結(jié)合后，使血小板膜糖蛋白GPb/a復(fù)合物激活。活

11、化的GPb/a是血小板膜上的纖維蛋白原受體，纖維蛋白原為二聚體可與兩個(gè)相鄰的血小板膜GPb/a相結(jié)合，產(chǎn)生“搭橋”作用，使血小板聚集。 5、血栓血栓：活化血小板表面出現(xiàn)磷脂酰絲氨酸或肌醇磷脂等帶負(fù)電荷磷脂，凝血因子、X、凝血酶原等所含-羧基谷氨酸（GIa）與Ca2+結(jié)合，再與血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯結(jié)合，使這些凝血因子在血小板磷脂表面被濃縮、局限，從而產(chǎn)生大量凝血酶。進(jìn)而形成纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)絡(luò)其它血細(xì)胞，形成血栓。21（二）血細(xì)胞破壞（二）血細(xì)胞破壞 1、血液中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞 2、白血病細(xì)胞 3、血液中紅細(xì)胞 四、促凝物質(zhì)入血四、促凝物質(zhì)入血 1、急性壞死性胰腺炎2、蛇毒 斑蝰蛇毒、鋸磷蝰

12、蛇毒凝血酶原胰蛋白酶凝血酶鋸鱗蝰蛇毒22第二節(jié)第二節(jié) 影響影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素發(fā)生發(fā)展的因素 一、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損一、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclear phagocyte system，MPS）具有吞噬、清除血液中的凝血酶， 纖維蛋白原及其他促凝物質(zhì)，也可清除纖溶酶、FDP及內(nèi)毒素等。 全身性施瓦茨蔓反應(yīng) （generalized shwartzman reaction，GSR） rabbit 第一次 iV 間隔24h 第二次 iV ET ET 發(fā)生DIC23二、血液凝固的調(diào)控失調(diào)二、血液凝固的調(diào)控失調(diào) 血液內(nèi)壁主要存在兩種抗凝機(jī)制：以蛋白C為主體

13、的蛋白酶類凝血抑制機(jī)制。以抗凝血酶-（AT-）為首的蛋白酶抑制物類凝血抑制機(jī)制。 1、蛋白酶類抗凝物質(zhì)、蛋白酶類抗凝物質(zhì) （1）蛋白）蛋白C（PC）：蛋白C是在肝臟合成后分泌入血，以酶原形式存在于血液中的蛋白酶類物質(zhì)。由凝血酶把它激活，激活的蛋白C（APC）可水解活化的凝血因子a、a使其滅活而達(dá)到抗凝作用。 PC抗凝機(jī)制：使血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌t-PA和u-PA增加。肝臟合成肝臟合成PC 分泌入血分泌入血 酶原形式酶原形式存在血液存在血液 a-TM APC （激活（激活） PSa、a使其滅活使其滅活24afaaaa2+aaa2+a2+ aaa2+傳統(tǒng)通路傳統(tǒng)通路25 （2）蛋白）蛋白S（PS）：是

14、血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上一種含-羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)。蛋白S作為 細(xì)胞膜上APC受體或者與 APC協(xié)同，促進(jìn)APC清除a、a使其滅活。 PS 是作為APC的輔酶而起作用。 肝臟合成肝臟合成PC 分泌入血分泌入血 酶原形式酶原形式存在血液存在血液 a-TM APC （激活（激活） PSa、a使其滅活使其滅活（3）血栓調(diào)節(jié)蛋白（）血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）：是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一，與凝血酶結(jié)合，形成a-TM復(fù)合物后，降低凝血酶活性，卻大大加強(qiáng)了凝血酶 激活蛋白C的作用。因此，TM是是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制成分。262、蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)、蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì) （1）抗凝血

15、酶）抗凝血酶-（AT-）：是絲氨酸蛋白酶抑制物，絲氨酸蛋白酶的活性部位是絲氨酸殘基。由于許多凝血因子a、a、a、a等。均屬絲氨酸蛋白酶。因此，AT-具有明顯的抗凝作用。 （2）組織因子途徑抑制物（）組織因子途徑抑制物（TFPI）：屬于蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)，其主要作用抑制活化的凝血因子a、a。 如果上述蛋白酶類抗凝物質(zhì)及蛋白酶抑制物類抗凝物質(zhì)缺乏或活性下降，使血液凝固與抗凝機(jī)制失調(diào)，則容易引起DIC。27 三、肝功能嚴(yán)重障礙三、肝功能嚴(yán)重障礙 四、血液高凝狀態(tài)四、血液高凝狀態(tài) 1、妊娠期 2、酸中毒 3、抗磷酯抗體（antiphospholipid antibody,APA）， APA是目前所

16、知道的直接誘發(fā)血液高凝狀態(tài)的唯一自身抗體。 APA可能作用于凝血過程的幾個(gè)環(huán)節(jié)：APA可損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，使帶負(fù)電荷的磷脂暴露出胞膜表面，從而促進(jìn)凝血酶原激活物的形成，導(dǎo)致凝血；抑制蛋白C的活性或抑制活化蛋白C的活性以及使蛋白S減少等作用，這些均使血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓形成。 五、微循環(huán)障礙五、微循環(huán)障礙 1. 2. 3. 此外不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用纖溶抑制劑-6-氨基已酸 28第三節(jié)第三節(jié) DIC的分期和分型的分期和分型一、分期一、分期 1、高凝期： 2、消耗性低凝期： 3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：二、分型二、分型（一）按DIC發(fā)生速度分型 1、急性型： 2、亞急性型： 3、慢性型29（二）按（二

17、）按DIC的代償情況分型的代償情況分型 根據(jù)凝血因子和血小板的消耗和代償性生成的情況可將DIC分為三型： 凝血因子、血小板 1、代償型 消耗=生成 輕度DIC 2、失代償型 消耗生成 急性型DIC 3、過渡代償型 消耗生成 慢性型DIC DIC恢復(fù)期 局部型DIC：局限某一臟器的多發(fā)性微血栓癥。30第四節(jié)第四節(jié) DIC的功能代謝變化及臨床表現(xiàn)的功能代謝變化及臨床表現(xiàn) 一、出血一、出血 DIC引起出血的機(jī)制引起出血的機(jī)制： （一）凝血物質(zhì)被消耗而減少（一）凝血物質(zhì)被消耗而減少 在DIC發(fā)生發(fā)展過程中，消耗了大量凝血因子和血小板，肝和骨髓代償性生成不足，則使凝血因子和血小板明顯減少。 （二）纖溶系

18、統(tǒng)激活（二）纖溶系統(tǒng)激活 1、血液中因子激活為a的同時(shí)，激肽系統(tǒng)也被激活，產(chǎn)生激肽釋放酶，激肽釋放酶使纖溶酶原變成纖溶酶。 31 2、有些富含纖溶酶原激活物的器官，如子宮、前列腺、肺等，當(dāng)其微血管內(nèi)形成大量微血栓，導(dǎo)致缺血、缺氧，變性壞死時(shí)，可釋放大量t-PA，激活纖溶系統(tǒng)。 3、應(yīng)激時(shí)，SAMS興奮，腎上腺素等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放纖溶酶原激活物增多。 4、缺氧等原因使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放纖溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多，從而激活纖溶系統(tǒng)，生成大量纖溶酶。 纖溶酶除可使纖維蛋白（原）降解外，還能水解凝血因子、a、a等，使之進(jìn)一減少。32（三）（三）FDP的形成的形成 纖維蛋白（原

19、）在纖溶酶的作用下產(chǎn)生FDP，可通過強(qiáng)烈地抗凝作用而引起出血。 1、X、Y、D片段可妨礙纖維蛋白單體聚合。 2、Y、E片段有抗凝血酶作用。 3、多數(shù)碎片可與血小板膜結(jié)合，降低血小板的粘 附、聚集，釋放等功能。這些均使患者出血傾向進(jìn) 一步加重。33二、休二、休 克克 急性DIC常伴發(fā)休克。急性急性DIC伴發(fā)休克的機(jī)制伴發(fā)休克的機(jī)制： 1、由于微血管內(nèi)大量微血栓形成，使回心血量明顯減少。 2、廣泛出血使血容量減少。 3、心肌損傷，使心輸出量減少。 4、在DIC形成過程中，凝血因子的激活，可相繼激活纖溶，激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生一些血管活性物質(zhì)： C3a、C5a可使嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺。34

20、激肽、組胺可使微血管平滑肌舒張，通透性增高，使外周阻力降低，回心血量減少。 FDP的某些成分（A、B、C片段）有增強(qiáng)組胺、激肽的作用，促進(jìn)微血管舒張。這些均可使全身微循環(huán)障礙，促進(jìn)休克的發(fā)生、發(fā)展。 急性DIC常伴發(fā)休克，重度晚期休克又可促進(jìn)DIC的發(fā)展，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。急性DIC休克（重度、晚期）35三、器官功能障礙三、器官功能障礙 微血栓形成阻塞局部的微循環(huán)，造成缺血，局灶性壞死，嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)可導(dǎo)致受累臟器功能衰竭。 1、腎：雙側(cè)腎皮質(zhì)壞死及急性腎功能衰竭。 2、肺：呼吸困難，肺出血，呼吸衰竭。 3、肝：黃疸，肝功能衰竭 4、消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉，消化道出血。36 5、腎上腺：腎上腺皮質(zhì)出血、壞死，急性腎上