尖端扭轉(zhuǎn)性室速

1、藥物性長藥物性長QT和尖端扭轉(zhuǎn)性室速和尖端扭轉(zhuǎn)性室速規(guī)范診斷和治療的必要性規(guī)范診斷和治療的必要性現(xiàn)代重要的概念現(xiàn)代重要的概念l1966年年,法國學(xué)者法國學(xué)者Dessertenne根據(jù)心電圖特征而首先提出扭轉(zhuǎn)性根據(jù)心電圖特征而首先提出扭轉(zhuǎn)性室速室速 ( Torsade de Pointes， TDP)的概念的概念l尖端扭轉(zhuǎn)性室速是一種特殊類型的多形室速尖端扭轉(zhuǎn)性室速是一種特殊類型的多形室速l一般多形性室速與尖端扭轉(zhuǎn)性室速的根本區(qū)別：一般多形性室速與尖端扭轉(zhuǎn)性室速的根本區(qū)別： 是否伴有是否伴有QTQT間期延長，并有間歇依賴現(xiàn)象間期延長，并有間歇依賴現(xiàn)象 不伴有不伴有QTQT間期延長者診斷為多性室速

2、間期延長者診斷為多性室速 伴有伴有QTQT延長者診斷為扭轉(zhuǎn)性室速延長者診斷為扭轉(zhuǎn)性室速病例病例2竇性心律的心電圖竇性心律的心電圖Tdp短陣發(fā)作短陣發(fā)作Tdp持續(xù)發(fā)作持續(xù)發(fā)作間歇依賴現(xiàn)象間歇依賴現(xiàn)象lQT間期，異常間期，異常u波隨前一次波隨前一次RR間期不等出現(xiàn)規(guī)律的變化間期不等出現(xiàn)規(guī)律的變化，即所謂短，即所謂短長長短周期變化短周期變化 長間歇后長間歇后QT更長，更長，T,u波異常更明顯波異常更明顯 間歇越長，其后發(fā)生室早或間歇越長，其后發(fā)生室早或Tdp的可能越大的可能越大 產(chǎn)生這種間歇依賴現(xiàn)象的最常見原因是早搏后的代償產(chǎn)生這種間歇依賴現(xiàn)象的最常見原因是早搏后的代償間歇，也可由竇停搏，甚至竇性心

3、律不齊所致間歇，也可由竇停搏，甚至竇性心律不齊所致 細(xì)小的細(xì)小的RR變化可引起很明顯的變化可引起很明顯的T，u異常異常間歇依賴現(xiàn)象間歇依賴現(xiàn)象長間歇長間歇長間歇后的長間歇后的Tu波波短間歇短間歇短間歇后的短間歇后的Tu波波長間歇長間歇長間歇后長間歇后Tu，并誘發(fā)，并誘發(fā)TdpTdP發(fā)作發(fā)作間歇依賴性間歇依賴性T波波QT延長的原因延長的原因l先天性先天性QT延長綜合征延長綜合征 為遺傳性疾病，由基因突變所致為遺傳性疾病，由基因突變所致 在人類的在人類的12個有關(guān)長個有關(guān)長QT的易感基因中發(fā)現(xiàn)了約的易感基因中發(fā)現(xiàn)了約1000中不同的基因突變中不同的基因突變 主要涉及鉀通道，但也有晚鈉通道主要涉及鉀

4、通道，但也有晚鈉通道l獲得性獲得性QT延長：延長： 有誘發(fā)因素有誘發(fā)因素 部分也與基因表達(dá)有關(guān)：部分也與基因表達(dá)有關(guān)：hERG基因表達(dá)的抑制基因表達(dá)的抑制 獲得性長獲得性長QT綜合征的原因綜合征的原因l心源性心源性 心律失常（完全心臟阻滯，嚴(yán)重心動過緩性心律失常），心肌缺血 ，心肌炎，低體溫l代謝性代謝性 電解質(zhì)紊亂（ 低鉀血癥, 低鎂血癥, 低鈣血癥），可卡因或有機(jī)磷化合物中毒，酗酒，神經(jīng)性厭食癥或貪食癥，甲狀腺功能低下，液體蛋白飲食l神經(jīng)源性神經(jīng)源性 腦血管意外，腦炎，蜘蛛膜下腔出血，創(chuàng)傷性腦損傷，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物性藥物性QT延長延長可引起可引起QTQT延長的藥物延長的藥物抗驚厥藥抗驚

5、厥藥磷苯妥英磷苯妥英 非氨酯非氨酯抗組胺藥抗組胺藥氮卓斯汀氮卓斯汀 克立馬丁克立馬丁 阿司米唑阿司米唑抗感染藥抗感染藥金剛烷胺金剛烷胺 克拉仙霉素克拉仙霉素 氯奎氯奎 瞵甲酸瞵甲酸 紅紅霉素霉素 氯氟菲醇氯氟菲醇 甲氟奎甲氟奎 莫西沙星莫西沙星 噴他噴他瞇瞇 施帕沙星施帕沙星 奎寧奎寧 SMZ 酮康唑酮康唑 依曲康依曲康唑唑抗腫瘤藥抗腫瘤藥三苯氧胺三苯氧胺心血管：抗心律失常藥心血管：抗心律失常藥胺碘酮胺碘酮 溴芐胺溴芐胺 丙壁胺丙壁胺 氟卡胺氟卡胺 依布利依布利特特 普魯卡因胺普魯卡因胺 奎尼丁奎尼丁 索他洛爾索他洛爾 多非多非利特利特鈣離子通道阻斷劑鈣離子通道阻斷劑芐普地爾芐普地爾l Isr

6、apidine 尼卡地平尼卡地平消化系統(tǒng)用藥消化系統(tǒng)用藥西沙比利西沙比利藥物性藥物性QT延長延長可引起可引起QTQT延長的藥物延長的藥物利尿藥利尿藥吲達(dá)帕胺吲達(dá)帕胺 莫西普利莫西普利l/HCTZ激素激素善得定善得定 Vasopressine免疫抑制劑免疫抑制劑他克莫司他克莫司周期性偏頭痛：周期性偏頭痛：5-羥色胺受體激動劑羥色胺受體激動劑Zolmitriptar 那拉曲坦那拉曲坦 舒馬曲坦舒馬曲坦肌肉松弛劑肌肉松弛劑替扎尼定替扎尼定麻醉性去毒劑麻醉性去毒劑Levomethadyl精神治療藥物：精神治療藥物：抗抑郁劑抗抑郁劑抗精神分裂癥藥抗精神分裂癥藥抗焦慮劑抗焦慮劑抗躁狂藥抗躁狂藥阿米替林阿米

7、替林 地昔帕明地昔帕明 氟西汀氟西汀 米帕明米帕明 文拉法辛文拉法辛氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 匹莫其特匹莫其特 喹硫平喹硫平 利哌利酮利哌利酮 甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪多慮平多慮平鋰劑鋰劑呼吸：擬交感神經(jīng)藥呼吸：擬交感神經(jīng)藥沙美特羅沙美特羅鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜/催眠藥催眠藥水合氯醛水合氯醛藥物性藥物性QT延長延長l從上世紀(jì)從上世紀(jì)90年代起先后有多個非心血管系統(tǒng)藥物因年代起先后有多個非心血管系統(tǒng)藥物因TDP撤出市場撤出市場 抗組織胺制劑特非那?。菇M織胺制劑特非那?。═erfenadine）：英國有）：英國有21死亡死亡 ( (51% 為心臟死亡為心臟死亡) )。1997撤市撤市 抗抑郁藥舍吲哚（抗抑郁藥舍

8、吲哚（Sertindole）：美國有）：美國有 27 27 死亡死亡 ( (59% 為為心臟死亡）。心臟死亡）。1998廠家自動撤出廠家自動撤出 西沙比利：西沙比利： 美國美國19931996有有3434例扭轉(zhuǎn)性室速，例扭轉(zhuǎn)性室速，23例例QT延延長長, ,4例死亡，例死亡，16例心肺復(fù)蘇。例心肺復(fù)蘇。2000年年7月自動撤出月自動撤出藥物性長藥物性長QTl抗心律失常藥的發(fā)生率最高，抗心律失常藥的發(fā)生率最高，l能夠延長能夠延長QT間期阻滯鈉通道和鉀通道的老藥（比如奎尼丁、丙間期阻滯鈉通道和鉀通道的老藥（比如奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺）和鉀通道阻滯劑（索他洛爾、多非利特、伊吡胺和普魯卡因胺）和鉀

9、通道阻滯劑（索他洛爾、多非利特、伊布利特）誘發(fā)布利特）誘發(fā)TdP的概率為的概率為1%- 10% l長期應(yīng)用胺碘酮會明顯延長長期應(yīng)用胺碘酮會明顯延長QT，但卻很少誘發(fā)，但卻很少誘發(fā)TdP 胺碘酮使各層心肌細(xì)胞復(fù)極均一性延長。因而只有胺碘酮使各層心肌細(xì)胞復(fù)極均一性延長。因而只有QT間期間期延長而沒有跨室壁復(fù)極不一致，沒有引起折返性心律失常必要的延長而沒有跨室壁復(fù)極不一致，沒有引起折返性心律失常必要的基礎(chǔ)。基礎(chǔ)。 抑制了最終引發(fā)心律失常的生理性晚鈉電流抑制了最終引發(fā)心律失常的生理性晚鈉電流 藥物性長藥物性長QTl除奎尼丁外，幾乎所有的除奎尼丁外，幾乎所有的QT間期延長藥物，均會因藥物劑量，間期延長藥

10、物，均會因藥物劑量，特別是血漿藥物濃度的增加而增大危險性特別是血漿藥物濃度的增加而增大危險性l藥物代謝器官功能障礙或與其它藥物相互作用引起藥物異常積藥物代謝器官功能障礙或與其它藥物相互作用引起藥物異常積聚所致聚所致 多非利特和索他洛爾由腎臟清除，在腎衰患者中使用常規(guī)多非利特和索他洛爾由腎臟清除，在腎衰患者中使用常規(guī)劑量的此類藥物會使誘發(fā)劑量的此類藥物會使誘發(fā)TdP的危險增加的危險增加 硫利達(dá)嗪由硫利達(dá)嗪由CYP2D6酶滅活，使用酶滅活，使用CYP2D6抑制藥物比如抑制藥物比如奎尼丁、氟西汀或帕羅西汀會有較高的血藥濃度奎尼丁、氟西汀或帕羅西汀會有較高的血藥濃度藥物性長藥物性長QTl對于過量使用對

11、于過量使用QT間期延長藥物到急診室就診的患者，間期延長藥物到急診室就診的患者，都應(yīng)進(jìn)行都應(yīng)進(jìn)行TdP危險的評估危險的評估l由于通常對患者使用的藥物和聯(lián)合用藥不清楚，因而對由于通常對患者使用的藥物和聯(lián)合用藥不清楚，因而對所有藥物過量的患者應(yīng)評估是否存在心電圖的所有藥物過量的患者應(yīng)評估是否存在心電圖的QT間期間期延長、延長、QT-U形態(tài)異常和其它出現(xiàn)形態(tài)異常和其它出現(xiàn)TdP的征兆的征兆 l與口服相比，同等劑量的靜脈用藥通常血藥濃度較高，與口服相比，同等劑量的靜脈用藥通常血藥濃度較高，心臟暴露更大。靜脈用藥是心臟暴露更大。靜脈用藥是TdP的危險因素之一的危險因素之一藥物誘發(fā)藥物誘發(fā)TdP的危險因素的

12、危險因素 l老年老年l女性女性l心臟疾病心臟疾病l電解質(zhì)紊亂（尤其是低血鉀和低血鎂）電解質(zhì)紊亂（尤其是低血鉀和低血鎂）l肝腎功能異常肝腎功能異常l心動過緩或伴長間歇的心律失常心動過緩或伴長間歇的心律失常l使用了一種以上的使用了一種以上的QTQT間期延長藥間期延長藥l遺傳易感性：既可能是遺傳性長遺傳易感性：既可能是遺傳性長QTQT（少數(shù)）（少數(shù)）, ,也可能是也可能是功能性的基因多態(tài)性所致功能性的基因多態(tài)性所致 藥物相互作用導(dǎo)致長藥物相互作用導(dǎo)致長 QT基因異常與藥物性長基因異常與藥物性長QTl藥物作用造成的藥物作用造成的QT延長主要是阻斷延長主要是阻斷HERG編碼的鉀通道編碼的鉀通道l機(jī)制機(jī)制

13、l少數(shù)可能與晚鈉通道電流異常有關(guān)少數(shù)可能與晚鈉通道電流異常有關(guān)直接抑制直接抑制HERG編碼的鉀通道編碼的鉀通道間接抑制間接抑制HERG的運輸?shù)鞍椎倪\輸?shù)鞍缀铣蓮亩种柒浲ǖ篮铣蓮亩种柒浲ǖ?藥物導(dǎo)致藥物導(dǎo)致TdP的機(jī)制的機(jī)制這種復(fù)極的異常主要在中層心肌細(xì)胞，導(dǎo)致復(fù)極的不一致這種復(fù)極的異常主要在中層心肌細(xì)胞，導(dǎo)致復(fù)極的不一致，易于產(chǎn)生折返等心律失常，易于產(chǎn)生折返等心律失常藥物性長藥物性長QTl雖然存在誘發(fā)TdP的危險，但經(jīng)過全面的風(fēng)險-效益評估，還是可以有明確的使用指證。 住院患者住院患者QT/QTc的監(jiān)測的監(jiān)測lQTQT間期監(jiān)測的指征間期監(jiān)測的指征 開始使用已知可誘發(fā)開始使用已知可誘發(fā)TdP

14、TdP的藥物進(jìn)行治療的藥物進(jìn)行治療 可能致心律失常的藥物過量可能致心律失常的藥物過量 新發(fā)緩慢性心律失常新發(fā)緩慢性心律失常 重度低鉀血癥和低鎂血癥重度低鉀血癥和低鎂血癥 住院患者住院患者QT/QTc的監(jiān)測的監(jiān)測l需采用一致的方法對同一患者進(jìn)行需采用一致的方法對同一患者進(jìn)行QTQT間期監(jiān)測間期監(jiān)測 QTQT間期的測量方法：手工測量，電子分規(guī)，間期的測量方法：手工測量，電子分規(guī)，全自動全自動QT/QTcQT/QTc監(jiān)測監(jiān)測 使用相同的檢測設(shè)備、使用相同的檢測設(shè)備、ECGECG導(dǎo)聯(lián)、測量方法導(dǎo)聯(lián)、測量方法（自動或手工）和心率（自動或手工）和心率- -校正公式校正公式 QTc延長的定義延長的定義推薦當(dāng)

15、推薦當(dāng)QTc超過超過99百分位百分位應(yīng)認(rèn)為屬于異常延長應(yīng)認(rèn)為屬于異常延長QTc 99百分位值為男性百分位值為男性470 ms和女性和女性480ms不論女性或男性，不論女性或男性，QTc500ms都屬于明顯的異常都屬于明顯的異常。TdP的前兆的前兆ECG表現(xiàn)表現(xiàn)lQTcQTc比用藥前增加比用藥前增加 60ms 60mslQTQT間期延長間期延長500ms500msl在心臟間歇后出現(xiàn)顯著的在心臟間歇后出現(xiàn)顯著的T-UT-U波形態(tài)異常波形態(tài)異常l宏觀宏觀T T波交替波交替l新發(fā)室性早博、成對早搏和心臟間歇后的非持續(xù)性新發(fā)室性早博、成對早搏和心臟間歇后的非持續(xù)性多形性室性心動過速多形性室性心動過速Td

16、PTdP可預(yù)防！可預(yù)防！問題：我們是否意識到了需要監(jiān)測這些問題：我們是否意識到了需要監(jiān)測這些前兆表現(xiàn)，是否認(rèn)識到這些前兆的意前兆表現(xiàn)，是否認(rèn)識到這些前兆的意義？義？首要處理首要處理: :停用一切可能延長停用一切可能延長QT的藥物的藥物2006年指南：年指南：I類推薦類推薦A級證據(jù)級證據(jù)l詢問患者最近用藥的病史：窮追不舍詢問患者最近用藥的病史：窮追不舍l審查患者現(xiàn)在正在使用的藥物審查患者現(xiàn)在正在使用的藥物 所有藥物都要問：是否有延長所有藥物都要問：是否有延長QT的作用的作用 對不了解的藥物，需要查閱說明書對不了解的藥物，需要查閱說明書l要考慮藥物清除半衰期的作用：至長要考慮藥物清除半衰期的作用：

17、至長QT的作用可能很長的作用可能很長l考慮藥物與代謝因素的協(xié)同：如胺碘酮與低血鉀考慮藥物與代謝因素的協(xié)同：如胺碘酮與低血鉀急診處理：補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂急診處理：補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂l推薦靜脈注射硫酸鎂推薦靜脈注射硫酸鎂（IIaIIa類，證據(jù)級別：類，證據(jù)級別：B B級）級）l無論血鎂水平如何，靜脈注射無論血鎂水平如何，靜脈注射2g2g硫酸鎂均是終止硫酸鎂均是終止TdPTdP的一的一線藥物，必要使可重復(fù)注射線藥物，必要使可重復(fù)注射l除非合并高血鉀，否則都應(yīng)補(bǔ)鉀除非合并高血鉀，否則都應(yīng)補(bǔ)鉀lTdPTdP患者，血鉀應(yīng)補(bǔ)至患者，血鉀應(yīng)補(bǔ)至4.54.55.0 mmol/L 5.0 mmol/L （IIbIIb類，證據(jù)級類，證

18、據(jù)級別：別：C C級）級）急診處理：提高心率急診處理：提高心率l臨時起搏：竇性心動過緩，高度或臨時起搏：竇性心動過緩，高度或III度房室阻滯（度房室阻滯（I類推類推薦薦A級證據(jù)）級證據(jù)） ，或合并長間歇依賴，合并，或合并長間歇依賴，合并Tdp（IIa類推類推薦薦B級證據(jù)）級證據(jù)）l臨時起搏，頻率超過臨時起搏，頻率超過70次次/分，可能需要分，可能需要110120次次/分分連續(xù)起搏連續(xù)起搏l在等待起搏的過程中，可以使用提高心率的藥物如阿托在等待起搏的過程中，可以使用提高心率的藥物如阿托品，異丙腎上腺素。后者品，異丙腎上腺素。后者 不宜使用過久，一旦有起搏不宜使用過久，一旦有起搏就停用就停用TdP

19、可治！可治！問題：我們的診斷是否正確？是否使用了正問題：我們的診斷是否正確？是否使用了正確的治療措施？確的治療措施？藥物性藥物性TDP的發(fā)生率的發(fā)生率十分低，與藥物本身的特性和患者的易感性有關(guān)在非易感人群中較多引起在非易感人群中較多引起TDP的藥物，的藥物，如奎尼丁，如奎尼丁，1 TdP / 10-30 暴露暴露目前引起管理當(dāng)局注意的目前引起管理當(dāng)局注意的“閾值閾值”大約在大約在1個個TdP / 105-106 暴露暴露僅在單獨個體和易感患者中引起TDP,如非索非那定，只報告了1例可重復(fù)出現(xiàn)的TDPFDA關(guān)于藥物臨床前試驗的指導(dǎo)原則關(guān)于藥物臨床前試驗的指導(dǎo)原則：S7BFDA關(guān)于藥物臨床試驗的指

20、導(dǎo)原則關(guān)于藥物臨床試驗的指導(dǎo)原則：E14我國對新藥開發(fā)的要求我國對新藥開發(fā)的要求l我國尚無正式文件要求新藥的申報必須考察對我國尚無正式文件要求新藥的申報必須考察對QT間期間期的作用，目前參照的作用，目前參照S7B和和E14執(zhí)行執(zhí)行l(wèi)凡文獻(xiàn)或國內(nèi)外有報道的同類品種，已經(jīng)要求進(jìn)行對凡文獻(xiàn)或國內(nèi)外有報道的同類品種，已經(jīng)要求進(jìn)行對QT間期作用的考察。間期作用的考察。l我國自行研制的喹諾酮類抗菌素已經(jīng)要求進(jìn)行全面我國自行研制的喹諾酮類抗菌素已經(jīng)要求進(jìn)行全面QT研究研究l新藥開發(fā)的必然過程新藥開發(fā)的必然過程扭轉(zhuǎn)性室速的臨床現(xiàn)狀扭轉(zhuǎn)性室速的臨床現(xiàn)狀l屬于危重癥，需要十分及時的診斷和正確治療屬于危重癥，需要十分及時的診斷和正確治療l處理程序與其他心律失常有相當(dāng)大的區(qū)別處理程序與其他心律失常有相當(dāng)大的區(qū)別l基本沒有對長基本沒有對長QT的進(jìn)行危險分層，預(yù)防和監(jiān)測前兆異常的概念，多的進(jìn)行危險分層，預(yù)防和監(jiān)測前兆異常的概念，多是出現(xiàn)了是出現(xiàn)了TdP后匆忙應(yīng)付后匆忙應(yīng)付l醫(yī)生對扭轉(zhuǎn)性室速的認(rèn)識不足，在多形室速和扭轉(zhuǎn)性室速的診斷中醫(yī)生對扭轉(zhuǎn)性室速的認(rèn)識不足，在多形室速和扭轉(zhuǎn)性室速的診斷中出現(xiàn)錯誤，采取了錯誤的治療措施，患者沒有得到有效的搶救治療出現(xiàn)錯誤，采取了錯誤的治療措施，患者沒有得到有效的搶救治療l藥物性長藥物性長QT致扭轉(zhuǎn)性室速涉及到