PHB在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用探究

1、phb在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用探究1phb藥物緩釋載體材料的研究1. 1phb藥物緩釋微球的研究phb用作藥物緩釋載體材料的最早文獻(xiàn)是荷蘭器官中 心1985年中請(qǐng)的phb中空纖維用于藥物控釋專(zhuān)利3j。此外, sandow等人4用溶劑揮發(fā)法制備出phb緩釋微球控釋多膚 類(lèi)藥物布舍瑞林（buserelinacetate）,并于1985年相繼在 多國(guó)申請(qǐng)了專(zhuān)利。在此之后，phb微球或微膠囊制備的工藝 研究得到重視。koosha等,利用zeta 電勢(shì)、靜態(tài)二級(jí) 離 子質(zhì)譜（statieseeondaryionmassspeetrometry）等方法 研究了用溶劑揮發(fā)法制備的phb微球表面性質(zhì)，并探討了微 球吸附的

2、表面活性劑的清除方法。發(fā)現(xiàn)用一般透析和超過(guò)濾 方法難以清除微球吸附的對(duì)人體有害物質(zhì)（例如一些表面活 性劑），可以用凝膠滲透色譜法（gpc）進(jìn)行有效地去除。embleton等6j首次利用乳液溶劑揮發(fā)法制備了 phb和聚輕基丁酸一輕基戊酸共聚物（phbv）微膠囊，并研究了材料分子 量、化學(xué)組成對(duì)所制備微膠囊的結(jié)構(gòu)形態(tài)影響：發(fā)現(xiàn)用低分 子量phb（分子量:43000）僅能制備表面褶皺的密實(shí)型膠囊; 而用高分子量phb（分子量:540000）可以制得表面光滑且具 有微孔結(jié)構(gòu)的膠囊。當(dāng)phbv用作膠囊材料時(shí)，phbv中輕基戊酸組成(ih)的含量愈高，得到膠囊的表面愈光滑、孔隙度 愈??；而低分子量的phb

3、v僅可以制備出表面凹凸不平的無(wú)規(guī) 則膠囊。利用乳液溶劑揮發(fā)法,embleton等:還制備了以phb一聚(* 己內(nèi)醋)(pcl), phbvpcl共混物為囊材的微膠囊,發(fā)現(xiàn)這些共混物微膠囊的表面形態(tài)與上述以phb或phbv為 單一囊材的微膠囊表面形態(tài)有很大差異，且hv、pcl含量對(duì)所制得微膠囊的表面形態(tài)也有很大的影響。例如，在pcl含量為0緯50%區(qū)間內(nèi),微膠囊孔隙度隨pcl含量的增加而增加；當(dāng)pcl含量達(dá)50%時(shí)，所得微膠囊為高孔隙度的骨架結(jié)構(gòu)微膠囊的(skeletalstructure)；當(dāng) pcl 的含量超過(guò) 70%時(shí),孔隙開(kāi)始消失;pcl含量80%時(shí)，所得微膠囊為表面光滑的密實(shí)型結(jié)構(gòu)。很

4、顯然,微膠囊孔隙度的差異,直接影響著微膠囊對(duì)藥物釋放的速度。saito等閉通過(guò)靜脈注射，用“c同位素標(biāo)記法對(duì)直接從微生物細(xì)胞中獲取的phb微粒在動(dòng)物大鼠體內(nèi)的分布進(jìn)行了測(cè)定，并對(duì)phb的生物相容性進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)phb微粒在不同器官中的富集水平因微粒粒度不同而不同。例如粒徑0.5 一 0.8件的微粒主要富集于肝臟；而 粒徑1 一 12協(xié)的微粒主要為肺部所捕集。這些phb微粒具 有優(yōu)良的生物相容性，在體內(nèi)不會(huì)引起周?chē)M織的炎癥發(fā) 生。這些研究預(yù)示了 phb微球在靶向給藥方面的應(yīng)用價(jià)值。doi等9 一川進(jìn)行了將phb微球(小20150的作為抗癌藥物 lastet緩釋載體的應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)lastet

5、從phb微球中的 釋放相當(dāng)緩慢，當(dāng)載藥濃度在5% 10%范圍時(shí)，藥物連續(xù)釋放 時(shí)間達(dá)100d以上，且微球粒徑愈大，藥物釋放速度愈慢。 這可能是由于phb微球的高結(jié)晶度所致。如在微球中添加諸 如硬脂酸甘油三脂、硬脂酸甘油單醋類(lèi)物質(zhì)作為增塑劑，則 可以很大程度地加快lastet的釋放，并且通過(guò)調(diào)節(jié)這些增 塑劑的用量，可以將lastet的完全釋放控制在10d以?xún)?nèi)。 體內(nèi)降解試驗(yàn)中，通過(guò)掃描電鏡(sem)對(duì)微球表面形態(tài)觀察 發(fā)現(xiàn)：一些酶可以加快phb的降解，促進(jìn)藥物的釋放。有人 報(bào)道t用phb微球緩釋抗癌藥物5 一 fluoro 一 2 deoxyuridine的前體藥物研究。不同分子量phb微球?qū)Σ?/p>

6、同物理性質(zhì)的前體藥物控釋 試驗(yàn)結(jié)果表明：低分子量p唾ib微球具有更快的藥物釋放速 度；而高分子量phb微球釋藥速度雖較慢，卻具有更好的治 療效果。在與非控釋型藥物的對(duì)比試驗(yàn)中，一次性注射此高 分子量phb抗癌緩釋微球比連續(xù)注射sd非控釋型藥物的療 效還好。動(dòng)物試驗(yàn)表明：此phb控釋微球安全無(wú)毒、生物相 容性好。含蔥醒結(jié)構(gòu)的抗癌藥物aclarubicin在phb微球中 的控釋研究也有報(bào)道。在微球中添加肉豆落異丙酷、脂肪酸 乙醋、脂肪酸丁酷類(lèi)物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。這些 有機(jī)酸酷在微球中的含量以及藥物在這些酷中的溶解性是 影響藥物釋放的重要因素。通過(guò)x衍射測(cè)試發(fā)現(xiàn)，加入這 些有機(jī)酸醋對(duì)微球的

7、晶體結(jié)構(gòu)沒(méi)有任何影響，因此認(rèn)為這類(lèi) 藥物從phb微球的釋放屬于滲透控制型將phb. phbv微球 作為避孕藥物孕街酮的控釋載體研究發(fā)現(xiàn)15),制備phb微 球的不同溶劑和載藥量的不同都會(huì)影響微球的結(jié)構(gòu)形態(tài)：用 二氯甲烷作溶劑制得的微球比用氯仿作溶劑所制得微球的 表面更光滑；當(dāng)載藥量超過(guò)5%時(shí)，可以觀察到藥物在微球表 面形成結(jié)晶。當(dāng)phbv中hv組分含量為9%時(shí)，所得微球孔隙度最低, 孕幽酮釋放速度最慢。除此之外，微球的制備溫度也會(huì)影響 到微球結(jié)構(gòu)。氣相色譜分析還發(fā)現(xiàn)微球中有殘留溶劑存在。 phb微球用作麻醉劑丁卡因(tetracaine)的緩釋劑時(shí)，其局 部麻醉的維持藥效時(shí)間達(dá)30d以上。對(duì)不

8、同分子量phb微球 的載藥試驗(yàn)表明：隨phb分子量的增加，所得微球的載藥濃 度下降，藥物的釋放速度增大。但崩釋現(xiàn)象(bursteffect) 是有待解決的問(wèn)題:在最初的崩釋中，有40%- 60%的藥物在 短時(shí)內(nèi)釋放。也有將載有藥物磺胺甲唾二哇(sulfameth忱 ole)的phb. phbv材料通過(guò)研磨的方法制得控釋毫微球(nan 叩articles) 117,如果將聚乳酸浸涂在此微球表面，可以 減小藥物的初始崩釋程度并減慢藥物釋放速度。一些生物活 性物質(zhì)(例如維生素e)通過(guò)這些降解高分子微球緩釋?zhuān)梢?減少活性物質(zhì)對(duì)皮膚的刺激作用。這些結(jié)果可望在醫(yī)藥、化 妝品方面得到應(yīng)用(日。有人研制一些

9、具有特殊構(gòu)造的phb 微球19)。例如雙層結(jié)構(gòu)的phb微球，即微球的表層和內(nèi)層 具有不同的孔隙度結(jié)構(gòu)，通過(guò)調(diào)節(jié)這些內(nèi)外層孔隙度，可以 在較大范圍內(nèi)改變微球的控釋速度，這些特殊的性能使微粒 具有更廣泛的應(yīng)用前途。除phb微球用作藥物緩釋載體外， phb藥物緩釋骨架片劑、緩釋薄膜以及緩釋中空纖維也有研 究。1. 2phb緩釋骨架片劑研究gould等zo對(duì)有關(guān)多種藥物在phbv骨架片劑 (matrix)中的控釋進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：藥物裝載濃度、 骨架孔隙度，特別是致孔劑(微晶纖維、乳糖等)的加入是影 響藥物釋放的主要因素。用不同分子量phb制備的控釋骨架 片劑緩釋藥物cehprolol 一 hci

10、和甲氧胺福林(mklodrine) 的研究也有報(bào)道2。th肚hnigg等卿，利用控制phb水解 度的方法，在90 - 100°c,甲、乙酸等酸性介質(zhì)中，將高分 子量phb降解成分子量為3又1護(hù)5又105道爾頓的低分子 量phb,用這種低分子量phb制備出了甲氧胺福林的緩釋片 劑研究表明：當(dāng)分子量在3又103 - 1又1護(hù)范圍時(shí)，phb 對(duì)甲氧胺福林的緩釋效果最佳。korsatko 一 wabness等, &bull；曾報(bào)道：用phb粉末、藥物甲氧胺福林以及崩解劑 primojel壓制成口服緩釋片劑，可以達(dá)到增長(zhǎng)療效的目的。 試驗(yàn)表明：用phb和聚乳酸混合材料壓制出的口服片劑比

11、用 單一phe壓制出的口服片劑具有更好的緩釋效果。也有用phb 控釋片緩釋四環(huán)素應(yīng)用于口腔疾病治療的報(bào)道25):例如將 載有四環(huán)素的phb控釋片粘固在牙齒表面，對(duì)治療各種牙周 疾病具有好的療效，其藥物有效期可以維持在10d以上。1. 3phb緩釋薄膜和中空纖維研究phb薄膜用作藥物緩釋載體的報(bào)道主要有:kelly等 26)用phbv薄膜為載體用于藥物紅霉素(erythromycin)的 控釋。結(jié)果表明如果在制備薄膜時(shí)加入糊精、明膠等作為致 孔劑，可以在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。有人將強(qiáng)的 松(prednisolone)、甲氧胺福林藥芯表面浸涂上一層phb和 半纖維素混合薄膜以達(dá)到緩釋目的，

12、并發(fā)現(xiàn)半纖維素含量、 薄膜厚度是控制藥物釋放速度的主要因素。用以上這種浸涂 方法制備的phb控釋薄膜系統(tǒng)也在農(nóng)業(yè)上得到了應(yīng)用。例如 在化肥顆粒表面浸涂一層phb和聚乙烯醇(pva)的混合薄膜, 可達(dá)到緩慢釋放肥效，提髙化肥利用率的功效28)。除此之 外，phb中空纖維用于藥物緩釋載體以及一些用phb制備的 其它埋植型藥物控釋系統(tǒng)也有研究。如將兩端封口的phb中 空纖維(外徑簇1.3mm,長(zhǎng)10 20mm)用于皮下埋植型控藥 系統(tǒng)，能將一些生物活性物質(zhì)(如多膚類(lèi))定位，并達(dá)到保持 其生物活性和緩釋的功效閉。由phb制備的其它埋植型控藥 系統(tǒng)也用于多膚類(lèi)藥物布舍瑞林的控釋(29. 30。 gang

13、rade31)報(bào)道了用phbv制備的埋植型控釋藥丸或微球 應(yīng)用于避孕藥孕幽酮的緩釋?zhuān)赏_(dá)到長(zhǎng)期避孕的效果，還 可以消除二次手術(shù)的痛苦。2phb用作其它生物醫(yī)學(xué)材料除藥物控釋載體外，phb作為其它生物醫(yī)學(xué)材料的應(yīng) 用與開(kāi)發(fā)研究也有所進(jìn)展。自phb手術(shù)針和縫合線(xiàn)報(bào)道以來(lái), 醫(yī)用phb薄膜的研究得到廣泛重視，已制備出諸如“透水不 透氣”之類(lèi)特殊性質(zhì)的特殊薄膜材料，從而賦于phb薄膜在 生物醫(yī)學(xué)中的特殊功能。此外，醫(yī)用phb無(wú)紡布、phb人造 骨骼和假肢等醫(yī)學(xué)制品的研制也有報(bào)道。kamata等32, ” 曾報(bào)道了 phb多孔膜的制備方法；將phb和聚甲基丙烯酸甲 酷(pmma)溶解在氯仿中，再浸涂在

14、玻璃板上形成薄膜，爾后 用二甲基甲駄胺(dmf)作溶劑浸泡除去pmma,得到的多孔膜 具有優(yōu)良的血液相容性。也可以將phb的氯仿溶液直接浸涂 在玻璃板上得到水分子可透性的多孔膜。dobrovolskaya等 陽(yáng))的研究表明：使用不同溶劑制備出的phb薄膜會(huì)有不同 的微孔結(jié)構(gòu)，例如用氯仿作溶劑可以得到孔徑大而結(jié)晶度高 的多孔膜，用二氯甲烷作溶劑則得到孔徑小、結(jié)晶度低的多 孔膜 dof等as)也通過(guò)溶液浸涂的方法制備出透水性的phb 多孔膜，其生物相容性良好，可用于醫(yī)療制品的制造。 rheimer36)報(bào)道了由聚氨酷一 phb復(fù)合材料制備的多孔膜 作為人工心包材料，可以減少感染的發(fā)生。用phb -

15、聚苯乙 烯復(fù)合材料制備孔徑均勻的多孔膜也有研究川。clarotti 等嘟)還報(bào)道了用全氟烷煙和氫等的等離子體對(duì)phb薄膜進(jìn) 行改性，可以改進(jìn)其表面性能而不影響氣體透過(guò)性。webb等 39）用phb制備出了燒傷衣（wounddressing）,此燒傷衣具 有水分子可透過(guò)而氧分子不透的特性。他們將phb溶解在氯仿中，制備成10%的溶液或凝膠, 然后直接覆涂在皮膚上，形成約10件厚的薄膜，此膜對(duì)傷 口有好的粘附性，也容易剝離。除此之外，用phbv制備的 燒傷衣比用phb制備的燒傷衣具有更好的柔順性。icl公司 曾將phb纖維制備成無(wú)紡布，并在外科手術(shù)以及埋植型醫(yī)療 器件方面得到了應(yīng)用，此無(wú)紡布有好的

16、生物相容性，不會(huì)引 起不良反應(yīng)，能完全被人體吸收。icl公司還曾推出了無(wú)味、 無(wú)菌的phb外科手套涂粉。在外科手術(shù)中，這種涂粉與硬脂 酸鈣、乳酸鈣等一起作為外科縫線(xiàn)手涂覆物，且在干燥或潮 濕條件下均有很好的效果，此粉末可以用加熱（高于ij10c） 或丫一射線(xiàn)來(lái)消毒11）。有人將phb與其它材料（如輕基磷 灰石等）復(fù)合，制造出人工骨骼或其它假肢等醫(yī)學(xué)制品。據(jù) 報(bào)道：這種材料的粗糙表面可以促進(jìn)人體組織生長(zhǎng)，當(dāng)新的 組織長(zhǎng)出后，phb會(huì)逐漸降解消失，其孔隙可供滲透和交換 之用，分解出的產(chǎn)物可被人體吸收，不會(huì)引起不良反應(yīng)。這 些特點(diǎn)決定了這些材料的良好應(yīng)用前景。phb也用于其它醫(yī) 學(xué)制品的改性處理。例

17、如將phbv浸涂在由聚乙交醋制成的 縫合線(xiàn)上，可以改進(jìn)其纏結(jié)性能45。willliams等還發(fā)現(xiàn), 由川b、phbv制成的單纖維（monofilament）經(jīng)丫射線(xiàn)預(yù)降解, 可以克服該纖維在生理?xiàng)l件下降解速度極緩慢的缺點(diǎn)。3結(jié)束語(yǔ)綜上所述，phb作為新型的生物可降解材料，在生物 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用性研究開(kāi)發(fā)才剛起步不久。作為新的生物 醫(yī)學(xué)材料，phb除具有安全無(wú)毒、可完全生物降解、生物相 容性好、有良好的理化性能等特點(diǎn)外，與目前開(kāi)發(fā)和使用較 廣泛的生物可降解材料，如乳酸、乙交醋聚合物、蛋白質(zhì)等 相比，phb還具有價(jià)廉、易純化和材料中無(wú)殘留催化劑等優(yōu) 點(diǎn)，相信phb在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用性研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)都具有 廣闊的前景.由于phb的高結(jié)晶度