急性再生障礙性貧血治療進(jìn)展

1、急性再生障礙性貧血治療進(jìn)展發(fā)表時(shí)間：2010-05-18發(fā)表者：王茂生（訪問人次：626）再生障礙 性貧血是由于物理、化學(xué)、生物及其他原因不明因素引起的骨髓造血干細(xì) 胞和微環(huán)境損傷導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭，引起全血細(xì)胞減少的一組綜合 癥。其中，急性再牛障礙性貧血，即重型再生障礙性貧血i型（saai）, 以其發(fā)病急，進(jìn)展迅速，出血感染重，死亡率高為特點(diǎn)，自然病程6個(gè)月 左右。近20余年來隨著免疫、生物工程等學(xué)科的發(fā)展，該病的治療方法 不斷更新，療效逐漸提高，1年生存率已從20世紀(jì)80年代的低于10%上 升至70%左右，現(xiàn)將其臨床治療進(jìn)展介紹如下。1免疫抑制劑（1st）：急性再障病情危重，單用雄激素

2、治療療效差，有效率僅25%30近年來異常免疫介導(dǎo)在再障的發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視, 采用免疫抑制劑治療，已使急性再障療效明顯提高。常用的免疫抑制劑有: 抗胸腺細(xì)胞球蛋白（atg） /抗淋巴細(xì)胞球蛋白（alg）、環(huán)孑但菌素a（csa）、 大劑量環(huán)磷酰胺（hd-ctx）.大劑量甲強(qiáng)龍（hd-mp）o1.1 atg/alg是用人胸腺細(xì)胞/淋巴細(xì)胞免疫動(dòng)物后獲得的免疫球蛋 白復(fù)合物，是一種對免疫活性細(xì)胞及造血細(xì)胞具有多種作用的多克隆抗淋 巴細(xì)胞血清，屬于免疫調(diào)節(jié)劑。atg/alg能通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解途徑 直接殺傷t淋巴細(xì)胞，1使外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目在短時(shí)間內(nèi)迅速減少到治療前的10%以下；還 可以

3、刺激t淋巴細(xì)胞釋放造血生長因子。atg在體內(nèi)可以降低再障骨髓中 cd34+細(xì)胞fas抗原的表達(dá)，低劑量的atg還可引發(fā)活化t細(xì)胞的調(diào)亡并 誘導(dǎo)免疫無反應(yīng)性的發(fā)生4,5,6o自從mathe于1979年首次應(yīng)用alg治 療急性再障以來，atg/alg己成為缺乏合適供髓者急性再障病人的主耍治 療措施。常用劑量為1540mg/(kg d)連續(xù)靜滴410天，通常為15 mg/(kg - d),連續(xù)5天，因易發(fā)生過敏反應(yīng)，用藥前須皮試，對兔或馬蛋 白過敏者和有急性病毒感染時(shí)，不宜使用此藥品。為了預(yù)防血清病樣反應(yīng)， 在停用atg/alg后第7天每日口服潑尼松lmg/(kg切，約1周。單用atg/alg 治療

4、，其有效率達(dá)40%70% ,可使40%80%的急性再障病人脫離輸 血。paquet治療146例aa,其6年牛存率n-saa為71%±9%； saa組 為48% ±7% ； vsaa組為38% ± 7%。有些急性再障病人對第一療程的atg 治療無反應(yīng)，可重復(fù)使用，約50%63%的病人可能對第二療程或更多 療程atg起反應(yīng)8。但重復(fù)使用要注意少數(shù)病例在治療后數(shù)月至數(shù)年可發(fā) 展為骨髓增生異常綜合征、急性白血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。 atg/alg常見副作用為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭疼、血小板計(jì)數(shù)減少、出血趨勢加 重、肝功能異常、無菌性骨壞死等。21.2 csa是從土壤里真菌屬

5、提取的抗真菌代謝產(chǎn)物。治療再障的機(jī)制為: 調(diào)節(jié)t細(xì)胞亞群比例；抑制t細(xì)胞表達(dá)il-2r牛成il-2及t細(xì)胞對il-2 的反應(yīng)性；抑制了 t細(xì)胞生成ifn-丫對造血的負(fù)調(diào)節(jié)；間接促進(jìn)cfugm生長10o csa的治療劑量以每日37mg/kg為佳，增加劑量并不 增效，用藥時(shí)間至少4個(gè)月，但3個(gè)月多可起效，血象穩(wěn)定后再維持3個(gè) 月左右然后逐漸減量及停用。作為特異性免疫抑制劑，csa單用治療aa 的療效為40%50%,與其他免疫抑制劑合用可明顯提高急性再障的治療 有效率與生存率。即使是atg治療無效者，用本藥仍有效。csa具有不抑 制骨髓、不增加感染機(jī)會(huì)、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，但具有肝腎功能損害、牙齦 增生

6、、多毛、手震顫、皮膚色素沉著等副作用11,多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)。1.3 ctx是一種烷化劑，對dna鏈產(chǎn)生多種化學(xué)作用，能降低外周血 淋巴細(xì)胞數(shù)量，減少igg、igm抗體生成，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，對免疫效 應(yīng)細(xì)胞在質(zhì)和量上均有影響12o 1996年brodskyul報(bào)告用 hd-ctx45mg/(kg d)共4天治療10例saa,長期隨訪結(jié)果,除3例無效 外,7例獲長期持續(xù)性緩解，無復(fù)發(fā)和發(fā)展為克隆性疾病otisdaleu2 (2000) 將24例初治saa病人隨機(jī)抽樣分組,ctx50mg/(kg t)或atg40mg/(kg 連用4天，兩者均合用6個(gè)月的csa治療，結(jié)果兩組有效率無明顯差別，

7、 但接受ctx治療的病人3需要更強(qiáng)有力的支持治療。這表明ctx是一種有治療前景的藥物，但 運(yùn)用這種毒性大的藥物是否合理，尚需大量的抽樣試驗(yàn)和長期隨訪來決定。1.4hdmp的作用可能與抑制t淋巴細(xì)胞增殖，降低t細(xì)胞和總淋巴細(xì) 胞數(shù)有關(guān)。另外，它也可減輕或消除atg所引起的過敏及血清病反應(yīng)。 bacigalupou3等(1980)首先報(bào)道hdmp治療saa, 般劑量為20mg/(kg d),靜脈輸注，每隔34天半量遞減，療程為3045天，療 效不及atg/alg或csa。副作用較明顯，可引起高血壓、低血鉀、激素性 糖尿、柯興氏征，精神癥狀等，且易并發(fā)肺炎、敗血癥等嚴(yán)重感染，目前多與其他藥物組成聯(lián)合

8、方案作用。1.5免疫抑制劑聯(lián)合治療。由于各種免疫抑制劑的作用機(jī)制不盡相同， 而但再障免疫介導(dǎo)致病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，應(yīng)用單一免疫抑制劑治療急性再障 難以獲得理想療效。多藥聯(lián)合有利于提高臨床療效，其優(yōu)點(diǎn)有：各種藥 物作用機(jī)制不同，聯(lián)合免疫治療時(shí)藥理作用范圍明顯大于單藥治療，各藥 協(xié)同和互補(bǔ)作用可顯著增加is的治療效應(yīng)。例如，atg/alg對淋巴細(xì)胞的 毒性作用及csa對t淋巴細(xì)胞的功能性阻斷作用強(qiáng)化抑制了 t淋巴細(xì)胞異 常免疫13,延長csa使用，可持久解除t淋巴細(xì)胞對造血的負(fù)調(diào)控。 聯(lián)合治療更有利于is治療的順利進(jìn)行。例如，atg/alg除免疫抑制外，還 有直接或4間接刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化的作用

9、，csa能減輕atg的血清病程度14,15。2可與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的藥物單純應(yīng)用免疫抑制劑治療急性再生障礙性貧血，毒副反應(yīng)大，患者耐 受度低，聯(lián)合英它藥物可減輕毒副作用，增強(qiáng)療效。常用的藥物有：雄激 素、大劑量丙種球蛋白、造血因子(hgf)等。2.1雄激素單用對于急性再障效果不佳，有效率僅達(dá)25%3。它與免疫抑制劑合用，可起到增效作用。目前使用的雄激素有康力龍、安雄、大 力補(bǔ)、達(dá)那畔、丙酸睪丸酮等，其中以康力龍最為常用?？盗堉委熢僬?主耍通過在體內(nèi)還原成5。及50雙氫睪丸酮(dht)兩種活性物質(zhì)發(fā)揮作用, 5 adht可使內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(epo)增加而刺激紅系造血，5 b -dht

10、也可直接作用于造血干/祖細(xì)胞，使三系造血增加。2.2大劑量丙種球蛋白治療急性再障的作用機(jī)制為：清除入侵骨髓 干細(xì)胞及微循環(huán)并造成干細(xì)胞牛長抑制的有關(guān)病毒；通過免疫介導(dǎo)機(jī)制 殺傷某些抑制干細(xì)胞生長的淋巴細(xì)胞克??；與y干擾素等一類淋巴因子 相結(jié)合，以去除英對干細(xì)胞生長的抑制作用16o治療劑量為0.5 1.0g/(kg - d)靜脈輸注，療程35天。治療初始加用大劑量丙球靜滴，除 有免疫調(diào)節(jié)，還有抗病毒、抗感染及提高血小板的功能，5為發(fā)揮其它藥物的治療作用以及骨髓功能的恢復(fù)贏得了時(shí)間。2.3造血因子gm-csf或g-csf合并epo可刺激去除負(fù)調(diào)控后的骨髓 殘留造血干/祖細(xì)胞，縮短造血恢復(fù)所需要的吋

11、間，特別是前3個(gè)月還可加 強(qiáng)殘留中性粒細(xì)胞的功能，減少早期感染，使患者有機(jī)會(huì)獲得充分的免疫 抑制治療而提高療效17,18； g-csf也可促使其它hgf如il3、干細(xì)胞生 長因子(scf)等釋放19； epo在刺激紅系造血祖細(xì)胞增殖的同時(shí)，也有促 進(jìn)血小板生成作用20ochamplin等17也進(jìn)一步提出將作用于早期造血干 細(xì)胞的hgf (如il3、il-1> il6等)與主要起促分化作用的hgf (如epo、 gm-csf>g-csf和促血小板生成素)聯(lián)合應(yīng)用，可提高免疫抑制療法在難治性 aa患者中的療效。3單克隆抗休melenhorst等發(fā)現(xiàn)急性再障患者骨髓活檢標(biāo)本的造血組織殘留

12、區(qū)屮 cd3+t細(xì)胞顯著高于對照組，而且cd4+與cd8+細(xì)胞均增高，比例接近1, cd4+thl細(xì)胞也數(shù)量增多，有明顯的細(xì)胞毒作用，共同引起造血功能衰竭 21,22o因此設(shè)計(jì)了 cd4、cd8和cd3單克隆抗體。cd4、cd8單抗治療急 性再障有效的原因可能和如下機(jī)制有關(guān):恢復(fù)cd4+/cd8+淋巴細(xì)胞的比例， 尤其cd4+thl/cd8+細(xì)胞的比例，減少細(xì)胞毒t細(xì)胞的數(shù)量。cd3單抗可直 接與cd3分子結(jié)合，通過阻斷和調(diào)6變t細(xì)胞受體(tcr)而影響tcr-cd3復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及抗原信號(hào)向胞內(nèi)的 傳遞，從而也就抑制了 t細(xì)胞的功能23。單抗與相應(yīng)t淋巴細(xì)胞膜表面 抗原結(jié)合后，也可通過補(bǔ)體依賴

13、的細(xì)胞毒作用而清除部分t淋巴細(xì)胞24, 使t淋巴細(xì)胞的總數(shù)有一定程度的減少。衣旭華等25采用單克隆抗體cd4、 cd8聯(lián)合csa(治療組胎療saa21例(cd4、cd8單抗治療劑量為各5 10mg/d,靜滴2h,連用5d,用藥前給予地塞米松5mg/d靜注)，并與alg 聯(lián)合csa(對照組)治療saa20例進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總有效率分別為 76 2%與 65 0%(p>o 05),但早期血象的恢復(fù)快于對照組(p<oo5),早期感染率低于對照組 (p<o 05)o而發(fā)熱反應(yīng)、血清病反應(yīng)等副作用則顯著少于對照組(p<o 01)o 郭成山等2

14、6用cd3單抗5mg加入100ml生理鹽水中快速靜滴,1次/d , 連用10 d為一療程，前后加用糖皮質(zhì)激素。結(jié)果13例患者有11例取得了 明顯的臨床效果,不僅骨髓象、血象顯著好轉(zhuǎn)，而但t淋巴細(xì)胞總數(shù)在短時(shí) 間內(nèi)有所下降，特別是t淋巴細(xì)胞亞群cd4/cd8比例失衡得以糾正。經(jīng)過 隨訪觀察，目前未發(fā)現(xiàn)單克隆抗體有肝、腎功能損害及嚴(yán)重黏膜潰瘍等副 作用，未出現(xiàn)繼發(fā)性腫瘤等遠(yuǎn)期嚴(yán)重副作用。但關(guān)于單抗的研究，樣本數(shù) 較小，缺少隨機(jī)對比觀察，而且長期療效、遠(yuǎn)期不良作用等方煩尚需進(jìn)一步觀察。4造血干細(xì)胞移植7hsct是治療急性再障的主要方法之一，其供者主要為異體供者，按與 患者的關(guān)系分為同基因、有血緣關(guān)系

15、的異基因、無血緣關(guān)系的異基因移植。 陳瑤等研究發(fā)現(xiàn)移植物來源與agvhd的發(fā)生無顯著相關(guān)性27,故本文把 骨髓移植與外周血干細(xì)胞移植病例并為一組分析。異基因hsct治療急性 再障的作用有：正常的造血干細(xì)胞作為骨髓造血的種子細(xì)胞在患者體內(nèi) 重建造血功能；提供與患者體內(nèi)殘余的骨髓細(xì)胞同時(shí)生長的“樹林樣” 作用的造血細(xì)胞，保護(hù)患者自身骨髓造血功能的重建；移植過程中使用 的大劑量免疫抑制劑，同時(shí)可以抑制t淋巴細(xì)胞。傳統(tǒng)清髓性異基因hsct的預(yù)處理方法是采用大劑量全身放療和化療, 盡可能地清除患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，使其造血功能和免疫功能完全由供者 替代。但英危險(xiǎn)性大、移植相關(guān)死亡率較高。2000年以后采用

16、fbc方案磷 酸氟達(dá)拉濱30mg/(kg d)靜滴,共5天;馬利蘭0.6mg/(kg d) 口服，每6 小時(shí)1次，共3天;ctx30mg/(kg d)靜滴，共2天是加用具有強(qiáng)效免疫 抑制作用的磷酸氟達(dá)拉濱，減少常規(guī)骨髓清掃性預(yù)處理放、化療劑量，成 功植入造血干細(xì)胞，且wbc、plt±升時(shí)間提前，使用抗生素及血制品較 傳統(tǒng)方法明顯減少，副作用亦明顯減少。由于預(yù)處理方法改進(jìn)，hsct的適 用年齡上升到65歲左右28,安全性明顯提高。5中醫(yī)中藥8我院經(jīng)過三十余年的臨床研究，總結(jié)提出：急性再障發(fā)病急，貧血呈 進(jìn)行性加劇，屬“急勞”；因造血之源腎精枯竭乂稱“髓枯”；常伴有嚴(yán)重 的感染及內(nèi)臟出血

17、傾向又屬“溫?zé)帷保士筛爬椤凹眲谒杩轀責(zé)帷?。認(rèn)為 該病乃因外感溫?zé)嵝岸?，?nèi)陷營血，侵及骨髓所致，全身造血組織迅速而 廣泛地遭到破壞，呈現(xiàn)造血z源腎髓急性枯竭，即為急勞髓枯z證，臨床呈現(xiàn)迅猛之勢的貧血、出血及發(fā)熱之象。依據(jù)病因病機(jī)在疾病初期采用清熱涼血解毒法診治，梁冰2認(rèn)為外感 溫?zé)嵝岸臼侵虏≈?，乃?biāo)證，而急勞髓枯系病本，此為因病致虛。在治 療上，針對病人常表現(xiàn)的上焦外感溫?zé)嶂C，以蒼耳子散以疏散風(fēng)熱邪毒; 以犀角地黃湯以清熱涼血；以三才封髓丹加味以補(bǔ)腎降火。三方加味組成 涼血解毒方以涼血止血、散風(fēng)清熱、滋陰補(bǔ)腎，乃扶正祛邪、標(biāo)本兼治的 新法。涼血解毒湯基本方含羚羊角粉，丹皮，赤芍，生地，麥

18、冬，茜草, 黃苓，貫眾，蒼耳子，辛夷，生龍牡，三七粉等。楊淑蓮u4等在體外研 究中亦發(fā)現(xiàn)涼血解毒湯可抑制骨髓單個(gè)核細(xì)胞（主要為淋巴細(xì)胞）分泌ifn y，sil-2r,從而推測涼血解毒湯在涼血、止血、清熱、解毒的同時(shí)還可以 部分通過下調(diào)造血負(fù)調(diào)控因子來起到治療急再的作用。待癥狀平穩(wěn)后，即由急勞髓枯溫?zé)嵝娃D(zhuǎn)為腎陰虛型、腎陽虛型或腎陰 陽兩虛型，應(yīng)以補(bǔ)腎填精益髓z參罠仙補(bǔ)湯方(太9子參/黨參/人參、黃罠、仙靈脾、補(bǔ)骨脂等)加減治療，使余毒盡去，氣血得生，則疾病得愈。6小結(jié)綜上所述，目前急性再障的治療效果較過去有明顯提高，其預(yù)后不但 與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，還取決于治療的選擇。多數(shù)國外學(xué)者贊同的治療 原

19、則是：w20歲的病人不論英粒細(xì)胞數(shù)多少，建議采用hsct ； 4150 歲的病人或中性粒細(xì)胞大于0.5x109/l的老年病人，首選1st； 21-40歲 的病人，以上兩種治療方法療效差別不明顯，但有條件者應(yīng)選擇hsct作 為一線治療方案。國內(nèi)急性再障的治療因受條件所限，多數(shù)采用1st之間 或其它藥物聯(lián)合的治療方案。針對我國國情，傳統(tǒng)醫(yī)藥有其獨(dú)特的優(yōu)勢, 在西醫(yī)治療急性再障的基礎(chǔ)上，加用中陜治療，可減輕發(fā)熱岀血的臨床癥 狀，提高療效再生障礙性貧血臨床治療進(jìn)展作者:佚名來源:本站原創(chuàng)更新時(shí)間:2008年08月01日10再生障礙性貧血(aplasticanemic, aa)為造血干細(xì)胞病是由于骨髓造

20、血 干細(xì)胞質(zhì)的異常、免疫和造血微環(huán)境的異常所造成的骨髓造血功能衰竭的 異質(zhì)性疾病。并與化學(xué)、物理、生物因素的誘發(fā)有關(guān)。部分再障可最終演 變?yōu)楣撬璁惓Ｔ雠＞C合征(myelodysplasticsydrome. mds咸陣發(fā)性睡眠性 血紅蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria. pnh)。臨床上,絕大多數(shù) 再障屬后天獲得、原因不明的原發(fā)性再障。大多數(shù)再障患者表現(xiàn)全血細(xì)胞 減少、發(fā)熱、出血等癥狀，骨髓表現(xiàn)增生低下，造血細(xì)胞減少或缺失，非 造血細(xì)胞增多。也有部分患者發(fā)病初期僅表現(xiàn)12系的細(xì)胞減少。按目 前國內(nèi)再障診斷分型標(biāo)準(zhǔn)分為重型再障(severeaplastic

21、anemia, saa)i 型，又稱 aaa；非重型再障(non severeaplasticanemia, nsaa),又稱chronicaa(caa)o其中nsaa病情加重達(dá)到saai型標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱為saa一 ii型。本文就當(dāng)前治療進(jìn)展做一綜述。1基礎(chǔ)治療盡早尋找和去除病因，屮斷接觸，恢復(fù)骨髓造血功能。血紅蛋白<60g/i可以輸血或成分輸血。中性粒細(xì)胞<o 5xloo /i應(yīng)采取隔離措施， 并做好皮膚、口腔及肛周護(hù)理。一旦發(fā)生感染，及早尋找感染源，同時(shí)開 始規(guī)范化的抗生素治療。嚴(yán)重岀血者可考慮輸注血小板及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。 < p> 11

22、2saa的治療2. 1造血干細(xì)胞移植目前臨床對于saa的造血干細(xì)胞移植主要分為人類白細(xì)胞抗mfhumanleukocyteantigen, hia)相合同胞問的異基因骨髓移植(allo一bonemarrowtransplantatjon, allo一bmt)> 無關(guān)供者的異基因骨 髓移植(matchedunrelateddonorbmt, mudbmt)、外周血造血干細(xì)胞移 植(peripheralbloodstemcelltransplantation, pbsct)和臍血移植。對于 saa 的一線治療，是對有hla相合同胞供體的年青患者，進(jìn)行異基因造血干細(xì) 胞移植。hla相合同胞供者

23、骨髓移植為目前最為理想的治療方案，治愈率 可達(dá)75，理想的患者條件應(yīng)為年齡<20歲，無高危排斥因素(如移植 前多次輸血史等)。年齡&肛;30歲的移植效果差，適應(yīng)證年齡要求為<50 歲,對于免疫抑制治療(immunosuppressivetherapy, ist)無效的saa、極重 型再障患者的allobmt年齡可放寬至5060歲2。hla相合無關(guān)供者 骨髓移植治療saa的療效較差，有效率僅3040 口, 5年牛存率約為56, 但近期的報(bào)道顯示，隨著一些改良的預(yù)處理方案的臨床應(yīng)用，mudbmt患者的長期生存率正逐步提高n。對無關(guān)供者的去t細(xì)胞 移植在保證足夠造

24、血干細(xì)胞的數(shù)量的情況下療效也能有所提高，并且移植 物抗宿主病(graftversushostdisease, gvhd)發(fā)病很輕。由于供者對骨 12髓干細(xì)胞移植的恐懼心理和便利性的考慮，目前約50的saa患者采 用的是pbsct6,歐洲bmt和國際bmt登記處比較了 hia相合同胞bmt 和pbsct治療saa的效果(其中bmt722例，pbsct151例廠7,結(jié)果顯示 pbsct的造血恢復(fù)快，但急、慢性gvhd的發(fā)生率較高，2年生存率67, 低于bmt的80o也有人認(rèn)為pbsct不僅能完全替代severeaplasticanemia(bmhsct)治療saa,并具有一定的優(yōu)勢，如骨髓、免疫功

25、能恢復(fù)快，cd34細(xì)胞含量高等8,對此，仍需做進(jìn)一步的研究和 觀察。臍血移植由于來源有限、所含干細(xì)胞數(shù)量少，療效不理想，目前主 耍用于較小體重的兒童，在成人患者的應(yīng)用較為困難。2. 2免疫抑制治療目前i臨床對于老年患者和缺乏hla兀供者的saa患者采用1st。常用的有效免疫抑制劑包括抗胸腺球蛋白(atg)/抗淋巴細(xì) 胞球蛋口(aig)、環(huán)抱霉素a(csa)和甲基潑尼松龍(mp)、環(huán)磷酰胺(ctx)、大 劑量靜注免疫球蛋白等，atg與alg為多克隆抗t細(xì)胞抗體，可解除活化 的抑制性t細(xì)胞對bm造血細(xì)胞的抑制，并能誘導(dǎo)t細(xì)胞合成與釋放造血 因子、白介素，csa通過抑制白介素一 2(il 2)、干擾

26、素等負(fù)性調(diào)控因子的合成與釋放，阻斷免疫細(xì)胞的活化與繁 殖，誘導(dǎo)和維持saa緩解。單用alg / atg治療saa的有效率約45,起效 時(shí)間多在用藥后12個(gè)月。單用csa治療saa的有效率約40,血象改善 至少在用藥后39個(gè)月，13部分患者需長期小劑量維持，同時(shí)csa對50的aig / atg耐藥患者有 效。由于alg / atg和csa通過不同的機(jī)制起作用，聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同 作用，提高療效，降低用藥劑量，減少不良反應(yīng)，marsh等多中心隨機(jī)研 究認(rèn)為atg和csa聯(lián)合治療nsaa在早期病死率、血液學(xué)反應(yīng)等方面優(yōu)于 單用csao臨床開展聯(lián)合應(yīng)用aig / atg、csa強(qiáng)化1st,有效率達(dá)70

27、左右。 所以，aig / atg+csa是目前saa非移植治療的一線方案。但在療效提高 的同時(shí)，國內(nèi)外報(bào)道約10的1st患者在隨訪7年之后演變?yōu)榭寺⌒约膊』?出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常o brodsky等于1996年用大劑量環(huán)磷酰胺(hdctx)治療 了 24例對一般1st無效的難治性再障患者，9例(53)獲得緩解，其中4例 完全緩解，5例部分緩解，5例死于感染。美國nih隨后也開展了 hdctx 的治療研究，但因?yàn)閔dctx的早期感染率和病死率高而提前終止。結(jié)果提 示，hdctx可能也是一種治療難治性再障的有效療法。但是，由于hdctx 的毒性作用而使治療再障的i臨床風(fēng)險(xiǎn)很大，接受ctx治療的患者往

28、往需 要強(qiáng)有力的支持治療，其有效性也尚未能夠最終得到明確。因此，對于是 否應(yīng)該推廣此種療法，目前仍然存在著一定的爭議。采用大劑量免疫球蛋 白(hdig)治療再障多與csa和/或atg / aig聯(lián)合應(yīng)用，成人療效不如 atg+csa,約50；兒童療效可達(dá)761。但hdig不良反應(yīng)少，對于伴嚴(yán) 重感染、肝腎功能損害的saa患者，尤其是對病毒性肝炎相關(guān)的saa, 14hdig還有抗病毒作用，可考慮使用?？倆,對于saa宜采用多種免 疫抑制劑的聯(lián)合治療。但是，無效、部分有效、療效延遲、復(fù)發(fā)和早期死 亡仍然是上述1st顯著存在的問題。2. 3 造血生長因子(hematopoieticgrowthfac

29、tor, hgfs)現(xiàn)多數(shù)主張?jiān)?1st 的前3個(gè)月加用hgfs,通過刺激骨髓殘存造血干細(xì)胞，可以縮短造血恢復(fù) 時(shí)間，減少早期感染，增強(qiáng)1st的作用；能發(fā)揮各系hgfs的協(xié)同作用，使 患者有機(jī)會(huì)獲得充分的isto粒細(xì)胞集落刺激因子(g-csf)還具有調(diào)節(jié)t細(xì) 胞因子平衡的作用。歐洲bmt協(xié)作組以aig+csa+gcsf治療saa患者100 例，有效率達(dá)80, 5年生存率達(dá)98d3o fl本進(jìn)行了多中ii,前瞻性治療研 究，以ist+gcsf治療118例aa患者，所冇極重型再障患者使用gcsf, g-csf組的早期完全緩解率高于無g-csf組中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血研 所開展了不同hgfs方案+lst

30、治療saa的前瞻性隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)hgfs 組的有效率、生存率均高于對照組，早期感染率和感染相關(guān)病死率也低于 對照組；研究表明hgfs對atg耐藥的患者有效率達(dá)40dso但由于單用 hgfs療效不佳，且影響下一步的治療，目前不贊成單用hgfs。locasciulli 等-1報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺球蛋白、環(huán)抱霉素a和粒細(xì)胞集落刺激因子5rag / (kgd)治療重型再障，収得良好的療效。他們曾將gcsf的劑量從5mg / (kg d)提高到10mg / (kg d),試圖使聯(lián)合免疫治療的療效有所提高。但結(jié)果顯15示，增加gcsf劑量并未能夠降低早期病死率，也沒有改善外周血 細(xì)胞計(jì)數(shù)和患者長期存活率

31、i。值得注意的是，有報(bào)道認(rèn)為hgfs與1st 的聯(lián)合使用會(huì)增加saa患者發(fā)生克隆性疾病的幾率，日本兒童再障研究組 的研究者對133例aa患兒，進(jìn)行有關(guān)mds和急性白血病的研究。所有113 例患兒在被診斷患有aa時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查都正常?；純航邮芸剐叵偌?xì) 胞球蛋白、環(huán)泡素和達(dá)那卩坐（加或不加gcsf）治療。113例患兒中的12例 于診斷aa后981個(gè)月發(fā)生了 mds,累計(jì)發(fā)病率為（137±3. 9）。當(dāng)英 中12例患兒被診斷患mds時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查發(fā)生了異常改變?nèi)?號(hào)染 色體單體（6例）、7單體/ 21三體（1例）、11三體（1例）、染色體（基因）缺失 和（基因）插入等。3nsaa的

32、治療對于nsaa,多應(yīng)用較為緩和的促進(jìn)造血的治療方案，如雄激素和支 持治療，也適用給予csa、生長因子的治療。但是，這些治療可能僅僅改 善全血細(xì)胞減少的程度，但并不影響造血祖細(xì)胞的恢復(fù)。31雄性激素治療慢性（非重型）aa,雄性激素仍為一線藥物，可促使 腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（epo）,使干細(xì)胞自g。期進(jìn)入epo反應(yīng)期而恢復(fù) 造血。以康力龍最為常用，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用如血寶、再障生血片、 復(fù)方皂磯丸、環(huán)砲素a等。有效率達(dá)80左右，也可加用造血細(xì)胞生長因 子以提高療效163. 2興奮神經(jīng)藥物一葉秋堿、硝酸士的寧通過興奮自主神經(jīng)系統(tǒng)，改善造血微環(huán)境，刺激和滋養(yǎng)殘存的造血細(xì)胞，萇若堿類藥物有類似作用

33、, 均用于nsaa。3. 3正性造血生長因子hgfs可用于aa的輔助治療,對于hgfs治療 有反應(yīng)的aa患者，可以提高粒細(xì)胞水平，有利于預(yù)防感染，減少感染相 關(guān)死亡，改善預(yù)后。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于aa的治療，單用hgfs是無效的。3. 4ist對于非重型再障是否需耍接受1st,爭論較多。有學(xué)者認(rèn)為， 對于輕度aa患者的治療，如不依賴輸血和血小板維持牛理功能，繼續(xù)臨 床觀察；如依賴輸血和血小板，則給予atg / alg聯(lián)合csa治療。有文獻(xiàn) 報(bào)道，慢性再障患者可能對輕微的1st就有反應(yīng)。而nsaa有>50的患 者可能在疾病的演變過程中進(jìn)展為saa ii型，提示1st在nsaa中的應(yīng)

34、用有一定的意義。國內(nèi)涂傳清等以csa聯(lián)合司坦哇醇治療nsaa62例，同 時(shí)檢測治療前t細(xì)胞亞群的改變，結(jié)果顯示，總有效率達(dá)80. 6,治療前 患者cd4 / cd8t者療效明顯優(yōu)于cd4 / cd8&gt；l者，提示cd4 / cd8比 值可作為聯(lián)合用藥的一個(gè)指標(biāo)。陳協(xié)群等以相同的方法治療了 14例aa病 例，其中4例為nsaa。結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例nsaa患者，經(jīng)csa與康力龍聯(lián)合治 療后，其血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板均有明顯上升，提示聯(lián)用免疫抑制劑 較單用雄性激素更有益于部分nsaa的白細(xì)胞和血小板的恢復(fù)。大量的文 獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，雄性激素與csa 17聯(lián)合應(yīng)用治療nsaa能顯著提高療效達(dá)80,

35、大于兩藥單用的療效，同 時(shí)可提高csa的血藥濃度，加強(qiáng)免疫治療效果。根據(jù)目前國內(nèi)的治療經(jīng)驗(yàn)， 筆者認(rèn)為，對于部分常規(guī)方法療效不好的nsaa,可以根據(jù)t細(xì)胞亞群等 免疫指標(biāo)的檢測結(jié)果，積極采用以csa為主的1st治療，也可以選擇應(yīng)用 大劑量免疫球蛋白、甲基潑尼松龍。atg / aig治療中會(huì)引起血小板及中性 粒細(xì)胞減少，血小板輸注需求量增加，易發(fā)嚴(yán)重感染，所以支持療法是atg /aig治療過程屮不可忽視的重耍環(huán)節(jié)，否則會(huì)增加治療過程中的病死率。 在支持治療條件較好的醫(yī)院，也可以選擇應(yīng)用atg / alg治療nsaa,無條 件的基層醫(yī)院似乎選擇csa更妥當(dāng)。由于hdctx的早期毒性作用較大，用 于

36、nsaa的治療應(yīng)慎重。再障的治療是一個(gè)綜合、期的治療過程，經(jīng)過合理的治療，大多數(shù)患 者可以達(dá)到相對平穩(wěn)的療效或緩解，少數(shù)可治愈，但仍有復(fù)發(fā)可能，停藥 時(shí)應(yīng)逐漸進(jìn)行，完全停藥后最好定期隨訪。目前對于saa以1st, atg, csa 合用為標(biāo)準(zhǔn)方案，有條件可作造血干細(xì)胞移植；nsaa以雄性激素為基礎(chǔ)， 聯(lián)合csa、中藥。不主張作造血干細(xì)胞移植；造血生長因子可用于aa的 輔助治療。18再生障礙性貧血的診斷和治療進(jìn)展劉曉帆，鄭以州.國際輸血及血液學(xué)雜志.2007； 30 (1)：5-10【病理機(jī)制】近年來有關(guān)aa病理機(jī)制研究的不斷深入為其診斷水平的提高，以及 治療方案的選擇提供了新的理論依據(jù)。近年來

37、的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示t淋巴 細(xì)胞介導(dǎo)的造血干細(xì)胞(hsc)免疫損傷是aa發(fā)生的病理基礎(chǔ)。介導(dǎo)異常免 疫的t淋巴細(xì)胞分泌可溶性的造血負(fù)調(diào)控因子干擾素(lfn)-r,并激活thl 型細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)一步分泌ifn r、白細(xì)胞介素(1l) 2、腫瘤壞死因子(tnf) -a等細(xì)胞因子，上述造血負(fù)調(diào)控因子能夠誘導(dǎo)hsc表面fas抗原表達(dá)增 強(qiáng)，在促凋亡因子的協(xié)同作用下通過fas / fasl途徑導(dǎo)致hsc凋亡，ifng 在aa病理生理過程屮發(fā)揮關(guān)鍵性作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗ifn-g的單克隆抗 體能有效阻止活化的t淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)aa的發(fā)生；另有研究發(fā)現(xiàn)cd84-t細(xì) 胞內(nèi)ifn-r水平的變化與1st的療效顯著相關(guān)，

38、并為aa復(fù)發(fā)的可靠預(yù)測指 標(biāo)z 。免疫抑制治療(1st),如抗胸腺細(xì)胞球蛋白(atg)、環(huán)抱霉素a(csa)、 或atg聯(lián)合csa治療aa的良好臨床療效進(jìn)一步證實(shí)了本病發(fā)生的異常免 疫損傷理論。有關(guān)t淋巴細(xì)胞受體(tcr)的研究發(fā)現(xiàn)許多aa患者存在tcr 可變區(qū)b亞家族的特異性擴(kuò)增，說明其體內(nèi)存19在抗原觸發(fā)的異常免疫反應(yīng)，觸發(fā)異常免疫反應(yīng)的因子包括已知的化 學(xué)、物理、生物因素和某些其他的未知因素，上述因素啟動(dòng)免疫反應(yīng)的確 切機(jī)制尚未明了。端粒是染色體末端的一段正常結(jié)構(gòu)，它對于維持染色體 的正常結(jié)構(gòu)和延緩其衰老具有重要作用。新近研究顯示某些個(gè)體存在aa 易患的遺傳學(xué)異常，如端粒酶terc基因和

39、反轉(zhuǎn)錄酶tert基因的突變。來 自美國國立_衛(wèi)生研究院(nih)的研究發(fā)現(xiàn)約1/3的獲得性aa患者白細(xì)胞存 在因terc和tert基因突變所致的端?？s短，由此推斷端粒酶基因的復(fù)合 突變可能是骨髓造血功能衰竭的遺傳性危險(xiǎn)因子，由于端粒的進(jìn)行性縮短, 最終導(dǎo)致hsc的衰老，并因此易受外界環(huán)境損傷因素的攻擊，這與腫瘤形 成理論中的“二次打擊學(xué)說”不謀而合?！精@得性aa的診斷要求】%1 符合現(xiàn)行的aa診斷標(biāo)準(zhǔn)；%1 排除其他的骨髓衰竭性疾患，如pnh；%1 排除先天性aa；%1 明確獲得性aa的可能病因，如病毒性肝炎；明確或排除是否 同時(shí)合并克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異?；騪nh克隆。20【獲得性aa的診斷標(biāo)準(zhǔn)

40、】大量臨床資料充分證明屮性粒細(xì)胞絕對值(anc)和嚴(yán)重的屮性粒細(xì)胞 減少的持續(xù)時(shí)間與患者預(yù)后密切相關(guān)。國際上根據(jù)外周血細(xì)胞水平和疾病 發(fā)展的嚴(yán)重程度將獲得性aa分為重型aa(saa)與非重型aa(nonsaa)o獲得性aa外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)符合下列三項(xiàng)中的兩項(xiàng)： 血紅蛋白<10g / dl；%1 anc <1.5x10/ l；%1 血小板<50x10/ lo患者外周血三系減少但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)不能診斷為aa。saa：骨髓細(xì) 胞構(gòu)成<25%,或25% 50%伴有&t;30%殘留的造血細(xì)胞數(shù)，夕卜周血 細(xì)胞計(jì)數(shù)必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)：%1

41、 anc <0.5x10/ l；血小板<20x10/ l；網(wǎng)織紅細(xì)胞(ret)<40x10/ l或依賴輸血；其中anc<0.2x10/ l者稱為超重型 aa(vsaa) ononsaa：未達(dá)到saa或vsaa標(biāo)準(zhǔn)者。【獲得性aa診斷的注意事項(xiàng)】21 999999%1 aa患者不合并感染時(shí)通常無肝脾腫大；%1 <35歲，尤其伴身材矮小和骨骼發(fā)育異常的兒童和青少年aa患 者應(yīng)常規(guī)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查以排除先天性aa（fanconi貧血，fa）,必耍時(shí)行口發(fā)的或絲裂霉素c誘導(dǎo)的染色體斷 裂試驗(yàn)；%1 骨髓穿刺和活檢結(jié)果對于aa患者具有

42、重要的診斷價(jià)值，骨髓無網(wǎng) 狀纖維組織增生，不伴異常細(xì)胞浸潤；%1 大多數(shù)aa患者外周血呈典型的全血細(xì)胞減少，但于病程的早期階 段或不典型病例，其外周血可僅呈一系血細(xì)胞的減少，特別是血小板（和 ret）的減少；%1 部分aa患者可出現(xiàn)一定程度的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常，如成熟紅細(xì)胞 的大小不等，屮性粒細(xì)胞顆粒增粗，以及血小板體積的改變；%1 應(yīng)常規(guī)行自身抗體，特別是ana和抗dsdna抗體的檢測以除外 繼發(fā)于結(jié)締組織病的全血細(xì)胞減少患者；%1 應(yīng)常規(guī)檢測維生素b1：和葉酸水平以排除巨幼細(xì)胞性貧血。22【幾種特殊類型獲得性aa的診斷】一、病毒性肝炎相關(guān)性再障（haaa）haaa為病毒性肝炎罕見且嚴(yán)重的并發(fā)

43、癥之一，常發(fā)生于肝炎恢復(fù)期 或治愈后。肝炎病毒遺傳物質(zhì)可整合到宿主（人類）dna中，對宿主細(xì)胞增 殖及分化產(chǎn)生負(fù)調(diào)控效應(yīng)，全部或大部分hsc可被破壞，從而導(dǎo)致骨髓造 血功能衰竭。haaa在我國尤為常見，因此臨床實(shí)踐屮針對所有的獲得性 aa患者應(yīng)常規(guī)行如下檢查以排除haaa：追問患者過去612個(gè)月內(nèi)有無病壽性肝炎史； 肝 功能檢查;肝炎病毒抗原或抗體檢測，但已知的肝炎病毒的檢測通常是陰性。二、aa伴pnh克隆鑒于aa與pnh間的密切關(guān)聯(lián)或重疊，診斷獲得性aa時(shí)應(yīng)常規(guī)行ham' s試驗(yàn)、血細(xì)胞糖基磷脂酰肌醇錨鏈蛋白(gpi-ap)表達(dá)水平及尿rous試驗(yàn) 以排除pnh。流式細(xì)胞術(shù)檢測血細(xì)胞

44、gpiap,如cd55及cd59,發(fā)現(xiàn)至 少20% 25%的獲得性aa患者存在pnh小克隆，但ham's試驗(yàn)(一)， 這種小克隆多見于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞并具不確定性，其規(guī)23模既可能較長時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定地保留，也可能逐漸增加，減少甚或消失, 故其臨床意義有待進(jìn)一步確認(rèn)。三、初診aa患者伴細(xì)胞遺傳性異常有報(bào)道約4% 15%初診aa伴異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆，改變了出現(xiàn)細(xì) 胞遺傳學(xué)異常則傾向診斷mds的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。無論診斷獲得性或先天性aa, 如有條件應(yīng)盡可能行自發(fā)的或絲裂霉素c誘導(dǎo)的染色體斷裂試驗(yàn)，以及染 色體核型檢測；若分裂中期細(xì)胞數(shù)不足以進(jìn)行常規(guī)染色體核型，可采用染 色體熒光原位雜交(f

45、ish)分析方法。對于兒童患者，特別應(yīng)注意其有無5 及7染色體核型異常，若出現(xiàn)一 7,應(yīng)注意與mds相鑒別【獲得性aa的鑒別診斷】獲得性aa應(yīng)注意與下列疾病相鑒別。一、pnh為一種伴有全血細(xì)胞減少的溶血性貧血，臨床上易與aa混淆。但pnh患者可有輕度溶血性黃疸，ret常輕度增高，骨髓中紅系細(xì)胞 增生多活躍，ham's試驗(yàn)及尿rous試驗(yàn)常陽性，如有發(fā)作性血紅蛋 白尿則不難鑒別。但對于受累紅細(xì)胞<10%的pnh,溶血檢查常為陰性， 不能檢測出pnh克隆的存在。補(bǔ)體敏感試驗(yàn)(mclst)提高了檢測pnh的靈 敏度,但mclst只局限于檢測受累紅細(xì)胞，對早期或紅細(xì)胞未受

46、累24的pnh仍無法憑其確定診斷。通過gpiap及其相應(yīng)的基因piga 的檢測，對pnh克隆形成有了較明確的認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為pnh克隆是從粒 細(xì)胞逐漸發(fā)展到紅細(xì)胞，首先受累的是造血祖細(xì)胞；當(dāng)外血細(xì)胞尚無gpi ap分子缺陷時(shí)，骨髓細(xì)胞可能己有g(shù)pi-ap分子缺陷，因此檢測骨髓細(xì) 胞比外周血細(xì)胞更有意義。二、低增生性mds低增牛性mds很難與aa相鑒別。但低增牛性mds周圍血單核細(xì)胞 往往增多，并可見幼稚細(xì)胞；骨髓兩系或三系細(xì)胞呈病態(tài)造血，部分患者 骨髓活檢顯示網(wǎng)硬蛋白增生及不成熟前體細(xì)胞異常定位(alip)現(xiàn)象。另外, 通過冇核紅細(xì)胞糖原染色、小巨核酶標(biāo)、cfu-l及染色體核型等實(shí)驗(yàn)室檢 查亦有

47、助于二者間的鑒別。三、其他此外，亦應(yīng)注意與急性造血功能停滯、骨髓纖維化、低增生急性白血 病、毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤及惡性組織細(xì)胞病等相鑒別?！綼a治療策略】一、aa治療幣體策略25對于整個(gè)aa患者群體，1st和bmt的長期生存率(63%比61%)并無差 異性；但小于20歲的saa患者bmt療效明顯優(yōu)于ist(64%比38%)；大于 20歲且anc0. 205x10, / lsaa患者，其1st療效優(yōu)于bmt； vsaa 患者傾向于接受bmt,因?yàn)閎mt可明顯縮短其中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí) 間；對于有匹配同胞供體的中年saa患者，其治療決策應(yīng)綜合考慮患者的 整體狀況、疾病的嚴(yán)重程度和患者愿望等。英國

48、和美國血液學(xué)會(huì)分別在 2003年和2004年提出自己的aa治療指南。二、nonsaa治療策略對于不依賴紅細(xì)胞(rbc)及血小板輸注的non saa患者，應(yīng)定期監(jiān)測 其外周血像，如果病情進(jìn)展為血制品輸注依賴，及時(shí)予以強(qiáng)化ist(11st, 即atg+csa)；依賴血制品的輸注的nonsaa患者應(yīng)及早接受atg+csa治 療，于3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)治療反應(yīng)的患者保留維持劑量csa>6個(gè)月，或外周 血細(xì)胞水平完全恢復(fù)后csa緩慢減量；如3個(gè)月時(shí)無治療反應(yīng)者，可考慮 行第二療程atg治療，如第二療程atg治療3個(gè)月時(shí)仍無治療反應(yīng)，或疾 病進(jìn)展為saa,則按saa治療。三、saa治療策略saa宜及

49、早行hla兀配同胞供體的異基因(allo)bmt或atg+csa的 iist：26%1 <30歲，選擇hla匹配同胞供體的allobmt；3040歲， 選擇atg+csa或hla匹配同胞供體的allobmt；>40歲，選擇atg+csa治療，后續(xù)治療同nonsaa,如第二療 程atg治療3個(gè)月時(shí)仍無治療反應(yīng)，h40歲患者可考慮替代供體的allo- bmt； >40歲患者可考慮行第三個(gè)療程atg治療、或其他處于臨床研究 的試驗(yàn)性療法、或支持治療維持?！綼a的造血干細(xì)胞移植(hsct)治療】一、同胞供者allobmthla匹配同胞供者allobmt是治愈s

50、aa的主耍手段，但僅30%患者 有機(jī)會(huì)接受這一治療手段。csa的應(yīng)用明顯減少和降低了排斥反應(yīng)和移植 物抗宿主病(gvhd)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，使得接受allo-bmt患者的長期生 存率明顯提高，目前多數(shù)資料顯示saa,尤其是兒童患者allo-bmt后長期 生存率可達(dá)80%o與1st相比，allobmt療效更為徹底，以及低復(fù)發(fā)和 低克隆性血液系統(tǒng)疾患發(fā)生率。影響allo-bmt療效的主耍因素包括患者年 齡、iiiv度急性gvhd以及預(yù)處理方案包含胸腹照射(tai)；法國st. louis 醫(yī)院的大宗病例報(bào)道證實(shí)移植前接受的任何1st治療都將對allo-bmt 27療效產(chǎn)生不同程度負(fù)面影響。目前較

51、為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為環(huán)磷酰胺(ctx) 聯(lián)合atg的預(yù)處理方案，以及csa聯(lián)合甲氨蝶吟(mtx)的gvhd預(yù)防方案 更適合saa患者。二、無關(guān)供者 allobmt(ubmt)早期horowitz等報(bào)告一組saa接受ubmt的療效，預(yù)處理方案為ctx、 atg和全身照射(tbi), w20歲組5年生存率44%, 2140歲組為35%, 本組患者主要死亡原因是gvhd、移植失敗和機(jī)會(huì)性感染。由于ubmt高 發(fā)的移植排斥率和嚴(yán)重的gvhd,其早期治療saa的3年生存率僅為26% 40%,故僅將其作為1st難治或復(fù)發(fā)病例的解救治療。但是，隨著移植和hla配型技術(shù)的發(fā)展、支持治療的改善，ubmt治療saa的

52、生存曲線已漸 接近同胞allo-bmto kojima等報(bào)道ubmt治療15例1st難治病例獲得良好 療效。全部病例年齡小于20歲，均為1st難治病例，依賴輸血，自診斷saa 至移植的時(shí)i'可為34個(gè)月（874個(gè)月），其中半數(shù)患者接受過多次血制品輸 注。預(yù)處理方案為ctx、atg和tbi,所有病例成功植活，5例發(fā)生iiiv 度急性gvhdo隨訪51個(gè)月（286個(gè)月），全部病例均存活，除1例發(fā)生 廣泛的慢性gvhd夕卜，其余14例?；钯|(zhì)量良好，一般狀況評分>90分， 結(jié)果令人鼓舞。另外需要指出的是，鑒于臨床上ubmt常用于1st無效的 saa,這就引出一個(gè)新的問題，即早期使

53、用ubmt是否可以改善患者28預(yù)后，其典型例子就是多療程atg后接受ubmt的兒童患者預(yù)后差于 一療程后應(yīng)用者。三、非清髓bmt非清髓bmt的治療優(yōu)勢在于通過降低預(yù)處理方案的強(qiáng)度，從而減少治 療相關(guān)死亡和移植排斥，這對于多數(shù)伴有大量血制品輸注史的難治性saa 患者具冇重要的意義，從而成為目前研究的熱點(diǎn)課題之一。最近歐洲骨髓 移植協(xié)作組（ebmt）和nih都報(bào)道了小樣本研究，顯示非清髓bmt適用于年 輕的1st難治saa病例，2年生存率70% 80%。aa 的 1st1st適用于以下患者：%1 nonsaa依賴血制品輸注；%1 年齡>3045歲saa或vsaa；%1 <30歲saa或vsaa但無hi+a兀配同胞供者。1st療效反應(yīng)率似不受病因?qū)W（如肝炎、病毒接觸史、pnh / aa綜合征啲影響，但atg 單用治療saa反應(yīng)率明顯低于atg+csa； atg+csa治療nonsaa反應(yīng)率明 顯高于csa單用。29atg十csa的聯(lián)合方案已成為目前