人類疾病的動物模型(2)(20141209)

1、人類疾病的人類疾病的動物模型動物模型 Animal Models Representing Human Diseases第一節(jié)第一節(jié) 人類疾病動物模型的概述人類疾病動物模型的概述一一、概、概念念 人類疾病的動物模型人類疾病的動物模型(animal models of (animal models of human diseases)human diseases)：指：指醫(yī)學研究中建立的具有醫(yī)學研究中建立的具有人類疾病人類疾病模擬表現模擬表現的動物實驗對象和相關材料的動物實驗對象和相關材料借助動物復制出類似人類借助動物復制出類似人類的疾病的疾病及某些生命現及某些生命現象的模型進行研究象的模型進行

2、研究將研究結果推論到人類，闡明生命將研究結果推論到人類，闡明生命的奧秘；認的奧秘；認識識人類疾病的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，以人類疾病的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，以有效防治之有效防治之 二、分類二、分類 ( (一一) )按產生原因分類按產生原因分類 自發(fā)性、誘發(fā)性、抗疾病、生物醫(yī)學動物模型自發(fā)性、誘發(fā)性、抗疾病、生物醫(yī)學動物模型 1 1自發(fā)性疾病動物模型自發(fā)性疾病動物模型(spontaneous animal (spontaneous animal models)models)： 指指實驗動物未經任何有意的人工處理，實驗動物未經任何有意的人工處理，在自然情況下動物自然發(fā)生的疾病，或由于基因突變在自然情況下動物自然

3、發(fā)生的疾病，或由于基因突變的異常表現通過遺傳育種保留下來的動物模型的異常表現通過遺傳育種保留下來的動物模型自發(fā)性疾病動物模型以自發(fā)性疾病動物模型以遺傳病遺傳病和和腫瘤腫瘤居多居多例如例如: :自發(fā)性自發(fā)性高血壓大鼠，中國地高血壓大鼠，中國地鼠自鼠自發(fā)性真性糖尿病，裸發(fā)性真性糖尿病，裸鼠、小鼠和大鼠各種自發(fā)腫瘤，鼠、小鼠和大鼠各種自發(fā)腫瘤，肥胖癥小鼠肥胖癥小鼠，腦中風，腦中風大鼠大鼠 優(yōu)點優(yōu)點：減少：減少了人為因素，更接近自然的人類疾病了人為因素，更接近自然的人類疾病 缺點：疾病種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，自然發(fā)病率缺點：疾病種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，自然發(fā)病率低，發(fā)病周期長，不可能大量應用，如山

4、羊家族性甲低，發(fā)病周期長，不可能大量應用，如山羊家族性甲狀腺腫、牛免疫缺狀腺腫、牛免疫缺陷病毒陷病毒(BIV)(BIV)所致者所致者2 2誘發(fā)性疾病動物模型誘發(fā)性疾病動物模型(experimental artificial (experimental artificial or induced animal models) or induced animal models) 指使指使用物理、化學、生用物理、化學、生物等致病手段，人為地造成動物組織、器官或全身形物等致病手段，人為地造成動物組織、器官或全身形成類似人類疾病的動物模型，又稱為成類似人類疾病的動物模型，又稱為實驗性動物模型實驗性動物模

5、型，即人工地誘發(fā)出特定的疾病，以供即人工地誘發(fā)出特定的疾病，以供研究研究bacteria,viruses; carcinogenic chemicals, oncogenic viruses, rays優(yōu)點優(yōu)點：可短：可短期內復制出期內復制出大量的疾病大量的疾病動物模型動物模型，能，能嚴格嚴格控制各種條件控制各種條件，適，適合研究目的合研究目的，醫(yī)，醫(yī)學研學研究中常究中常用用缺點缺點：其和：其和自然產生的疾病模型在某些方面存自然產生的疾病模型在某些方面存在差異；在差異；有有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來出來(1)(1)物理因素誘發(fā)動物疾病模型物理因素誘發(fā)動物疾病模

6、型 指常見的物理指常見的物理因素因素( (如機械損傷、放射線損傷、氣壓、手術如機械損傷、放射線損傷、氣壓、手術等等) )，使用物理方法復制的動物模型，使用物理方法復制的動物模型 比較直觀、簡便，常用比較直觀、簡便，常用外科手術外科手術大鼠肺水腫大鼠肺水腫, ,大鼠急性肝功能衰竭大鼠急性肝功能衰竭放射線損傷放射線損傷萎縮性胃炎萎縮性胃炎, ,大、小鼠和犬的放射病大、小鼠和犬的放射病機械損傷機械損傷骨折骨折(2)化學因素誘發(fā)動物疾病模型化學因素誘發(fā)動物疾病模型 指化學指化學因素如因素如化學藥致癌、化學毒物中毒、強酸強堿燒傷、化學藥致癌、化學毒物中毒、強酸強堿燒傷、某種有機成分的增加或減少導致營養(yǎng)性

7、疾病等某種有機成分的增加或減少導致營養(yǎng)性疾病等例如，用例如，用羥基乙胺復制大鼠急性十二指腸羥基乙胺復制大鼠急性十二指腸潰瘍、潰瘍、用用D-D-氨基半乳糖復制大鼠肝氨基半乳糖復制大鼠肝硬化，硬化，用缺碘飼料復用缺碘飼料復制大制大鼠缺碘性甲狀鼠缺碘性甲狀腺腫，腺腫，用膽固醇鹽、甲基硫氧用膽固醇鹽、甲基硫氧嘧啶及動嘧啶及動物油物油復制雞、兔、大復制雞、兔、大鼠動鼠動脈粥樣硬脈粥樣硬化癥化癥 劑量：不同品種的動物對化學藥物耐受量不同劑量：不同品種的動物對化學藥物耐受量不同 性質性質：某些：某些化學化學藥物的活性代謝物易藥物的活性代謝物易造成許多造成許多組織、器官損傷組織、器官損傷 預實驗預實驗(3)生

8、物因素誘發(fā)動物疾病模型生物因素誘發(fā)動物疾病模型 主要用于傳染病、寄生蟲病、微生物學和免疫主要用于傳染病、寄生蟲病、微生物學和免疫學等模型復制學等模型復制 生生物因物因素常見細素常見細菌、病毒、寄生蟲、菌、病毒、寄生蟲、生物毒素生物毒素 在人類疾病中，由生物因在人類疾病中，由生物因素引起的素引起的人畜共患病人畜共患病(傳染性或非傳染性傳染性或非傳染性)占很占很大比大比例例 例如，以柯薩奇病毒例如，以柯薩奇病毒(B組組)復制復制小鼠、大鼠、豬等心小鼠、大鼠、豬等心肌炎；肌炎；以福氏以福氏型痢疾桿菌或志賀桿菌復制猴的細菌性型痢疾桿菌或志賀桿菌復制猴的細菌性痢疾；痢疾；以以錐蟲病原體感染小鼠，復制錐錐

9、蟲病原體感染小鼠，復制錐蟲病；蟲病；以鉤端螺旋體感染豚以鉤端螺旋體感染豚鼠，復鼠，復制鉤制鉤端螺旋端螺旋體所致肺體所致肺出血動物模型出血動物模型Coxsachievirus為單股正鏈為單股正鏈小小RNARNA病毒病毒 椎蟲椎蟲椎蟲病病鉤端螺旋體鉤端螺旋體鉤體是唯一鉤體是唯一可用人工培可用人工培養(yǎng)基培養(yǎng)的養(yǎng)基培養(yǎng)的螺旋體螺旋體恢復期并恢復期并發(fā)癥之一發(fā)癥之一: : 眼葡萄膜眼葡萄膜炎炎(4)(4)復合因素誘發(fā)動物疾病模型復合因素誘發(fā)動物疾病模型 有些疾病模有些疾病模型必型必須使用多須使用多種因種因素誘導才能復制成功素誘導才能復制成功 成模時間較長，成模時間較長，方方法較法較繁瑣，但與人類疾病比較

10、相似繁瑣，但與人類疾病比較相似如復制大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動物模型可使用細菌加如復制大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動物模型可使用細菌加寒寒冷，或冷，或香煙加寒冷香煙加寒冷，或細，或細菌加菌加SOSO2 2等等方法方法以四氯化碳以四氯化碳(40%(40%棉子油溶液棉子油溶液) )、膽固醇、乙醇、膽固醇、乙醇等復合因等復合因素復素復制大制大鼠肝硬化鼠肝硬化自發(fā)與誘發(fā)的疾病動物模型自發(fā)與誘發(fā)的疾病動物模型 有很多疾病可用不同的方式獲得有很多疾病可用不同的方式獲得 一些自發(fā)性一些自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)，致癌劑誘發(fā)，但發(fā)但發(fā)病機制和疾病的內在特病機制和疾病的內在特征各有特征各有

11、特點點，如自發(fā)性腫瘤和，如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤誘發(fā)性腫瘤對藥物的敏感對藥物的敏感性明顯不性明顯不同同3 3抗疾病的動物模型抗疾病的動物模型(negative animal models) (negative animal models) 指指特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生，可藉，可藉以以探討為何這種動物對該疾病有探討為何這種動物對該疾病有天然的抵抗力天然的抵抗力例如，哺例如，哺乳動物易感染血吸蟲病，而洞庭湖流域乳動物易感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方田鼠卻不感染血吸蟲病的東方田鼠卻不感染血吸蟲病，故可，故可用于血吸蟲用于血吸蟲感染和抗血吸蟲病的研究感染和抗血

12、吸蟲病的研究個兒大個兒大, ,跑得慢跑得慢, ,喜喜甜味甜味對良田莊稼危害大對良田莊稼危害大滅鼠滅鼠東方田鼠不感染血東方田鼠不感染血吸蟲病吸蟲病血吸蟲尾蚴血吸蟲尾蚴 40倍倍4.4.生物醫(yī)學生物醫(yī)學動物模型動物模型(biomedical animal (biomedical animal models)models)：指：指利用動物利用動物生物學特性來提供人生物學特性來提供人類類疾疾病相似表現病相似表現的疾病模型的疾病模型例如，沙例如，沙鼠缺乏完整的腦底動脈環(huán)，左右大腦供鼠缺乏完整的腦底動脈環(huán)，左右大腦供血相對獨立，是研究中風的理想動物模型血相對獨立，是研究中風的理想動物模型鹿的正常紅細胞是鐮

13、刀形的鹿的正常紅細胞是鐮刀形的，被用于鐮，被用于鐮刀形紅細刀形紅細胞貧血研究胞貧血研究但但這類動物模型與人類疾病存在著一定的差異這類動物模型與人類疾病存在著一定的差異( (二二) )按系統范圍分類按系統范圍分類 1 1疾病的基本病理過程動物模型疾病的基本病理過程動物模型(animal(animalmodels of fundamental pathologic models of fundamental pathologic processes of diseases)processes of diseases)：指：指各種疾病共同性各種疾病共同性的一些病理的一些病理變化過程變化過程模型模型

14、致病致病因素在一定條件下作用于動物，使動物組織、器因素在一定條件下作用于動物，使動物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出官或全身造成一定病理損傷，出現功現功能、代謝和形態(tài)能、代謝和形態(tài)結構的某些變化，其中結構的某些變化，其中有些變有些變化是許多疾病都可能發(fā)化是許多疾病都可能發(fā)生的、共有的，不是某種疾病所特生的、共有的，不是某種疾病所特有的，有的，如發(fā)熱、缺如發(fā)熱、缺氧、水腫、休克、彌漫性血管內凝血、電解質紊亂、氧、水腫、休克、彌漫性血管內凝血、電解質紊亂、酸堿平衡失調等酸堿平衡失調等，稱為，稱為疾病的基本病理過程疾病的基本病理過程2 2各系統疾病動物模型各系統疾病動物模型(animal(ani

15、malmodels of models of different system diseases)different system diseases)：指：指與與人類各系統疾病人類各系統疾病相應相應的疾的疾病病動物模型動物模型, ,可分為消化、呼吸、心血管、可分為消化、呼吸、心血管、泌尿、神經、血液與造血系統、內分泌、骨骼等系統泌尿、神經、血液與造血系統、內分泌、骨骼等系統的動物模型；也包括的動物模型；也包括按科分類按科分類，如傳染病、婦科病、，如傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病，物理損傷疾病和職業(yè)

16、病等地方病、維生素缺乏病，物理損傷疾病和職業(yè)病等動動物模型物模型( (三三) )按按模型種類模型種類分類：包括整體動物，離體器官和組織，分類：包括整體動物，離體器官和組織，細胞株，數學模型等疾病模型，也較常用細胞株，數學模型等疾病模型，也較常用( (四四) )按中醫(yī)藥體系分類按中醫(yī)藥體系分類 根據根據中醫(yī)證型中醫(yī)證型分類分類，可，可分為分為陰虛、陽虛、氣虛、陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛、血虛、脾虛、腎虛、厥脫證動物模型等厥脫證動物模型等 按按中藥理論中藥理論分類分類，解，解表藥、清熱藥、瀉下藥、表藥、清熱藥、瀉下藥、祛風濕藥、利水滲濕藥、溫里藥、止血藥、止祛風濕藥、利水滲濕藥、溫里藥、止

17、血藥、止咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風藥、咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風藥、補益藥、理氣藥、活血補益藥、理氣藥、活血化瘀藥化瘀藥等動物模型等動物模型 中醫(yī)藥動物模型，不論中醫(yī)藥動物模型，不論從證或從藥分類，從證或從藥分類，每個每個證的動物模型不止一種動證的動物模型不止一種動物及一物及一種方法種方法 由于中醫(yī)藥的特殊理論體系、評價標準和觀察由于中醫(yī)藥的特殊理論體系、評價標準和觀察指標指標，十分準，十分準確的動物模型并不多，有確的動物模型并不多，有待改進待改進和完善和完善三、人類疾病動物模型的意義三、人類疾病動物模型的意義1. 1. 避免在人體進行實驗避免在人體進行實驗 許多病如外

18、傷、中毒或腫瘤等的研究不可能在許多病如外傷、中毒或腫瘤等的研究不可能在人人體進體進行，但可在動物身上行，但可在動物身上進行進行 動物可作為人類的動物可作為人類的替難者替難者2. 2. 簡化研究周期簡化研究周期 很多病潛伏期長、有的病程很長，如高血壓、很多病潛伏期長、有的病程很長，如高血壓、慢性支氣管炎、肺心病及腫瘤等慢性支氣管炎、肺心病及腫瘤等 許多實驗動物生命周期短，在實驗室內可進行許多實驗動物生命周期短，在實驗室內可進行幾代甚至十幾代的觀察幾代甚至十幾代的觀察 動物模型可作為人類疾病的動物模型可作為人類疾病的“縮影縮影”3 3提供發(fā)病率較低的疾病材料提供發(fā)病率較低的疾病材料 有些疾病不易收

19、集，如放射病、烈性傳染病、有些疾病不易收集，如放射病、烈性傳染病、 遺傳病、遺傳病、腫瘤，腫瘤，但可隨時在實驗動物身上復制但可隨時在實驗動物身上復制 4 4可嚴格可嚴格控制實驗條件，增強實驗控制實驗條件，增強實驗材料可材料可比性比性 人類疾人類疾病很病很多，各種因素均起作用；同時患多多，各種因素均起作用；同時患多種疾?。荒挲g、性別、體質等對疾病的發(fā)生和種疾?。荒挲g、性別、體質等對疾病的發(fā)生和發(fā)展均有影響發(fā)展均有影響 復制疾病復制疾病模型模型應選擇標準實驗動物應選擇標準實驗動物( (同同品系、品系、同性別、年齡、體重同性別、年齡、體重等條件相同等條件相同) )，可用，可用單一單一的病的病因引起疾

20、因引起疾病病5.5.樣品收集方便，結果容易分析樣品收集方便，結果容易分析 動物模型可看到全部過程，有始有終動物模型可看到全部過程，有始有終 可按實驗目的需要隨時收集各種樣品可按實驗目的需要隨時收集各種樣品6.6.有助于全面認識疾病的本質有助于全面認識疾病的本質 通過對人和畜進行比較研究，可充分地認識通過對人和畜進行比較研究，可充分地認識同同一病原體在不同機體引起的損害一病原體在不同機體引起的損害，全面認識該，全面認識該疾病的本質疾病的本質 醫(yī)學科學研究中動物模型的最終目的是為了防醫(yī)學科學研究中動物模型的最終目的是為了防治人類疾病治人類疾病, ,對動物模型應有一個正確的評估對動物模型應有一個正確

21、的評估 疾病動物模疾病動物模型的結型的結果可靠程度取決于果可靠程度取決于模型與人類模型與人類疾病的疾病的相似性相似性 沒有一種動物模型沒有一種動物模型能完全復能完全復制出人類疾病的所有制出人類疾病的所有表現，表現，模型只是一種模型只是一種外延法的間接研究外延法的間接研究 動物模型動物模型實驗實驗結論的正確性是相對的結論的正確性是相對的，還須在人還須在人體得到驗證體得到驗證 一旦出現異于人類疾病的情況，要隨時分析差異一旦出現異于人類疾病的情況，要隨時分析差異的程度和性質，的程度和性質，找出相平行的共同點，正確評估找出相平行的共同點，正確評估其價值其價值四、人類疾病動物模型的復制原則四、人類疾病動

22、物模型的復制原則 1.1.盡可能重現所要求的人類疾病的模型盡可能重現所要求的人類疾病的模型 復制的復制的動物模型應盡可能近似人類相應的疾病動物模型應盡可能近似人類相應的疾病 充分了解充分了解所用動物模型的全部信息所用動物模型的全部信息，如動，如動物的物的特性、誘發(fā)條件、疾病的表現和病變部位，分特性、誘發(fā)條件、疾病的表現和病變部位，分析是否能達到預期的結果析是否能達到預期的結果如研究動脈粥樣如研究動脈粥樣硬化，兔常用，易復硬化，兔常用，易復制，但兔為制，但兔為食草動物食草動物，膽，膽固醇劑固醇劑量要高量要高，病變部位，病變部位不在不在主動主動脈弓，病理以纖維組織和平滑肌增生為主，與人脈弓，病理以

23、纖維組織和平滑肌增生為主，與人發(fā)生的病變差異較大發(fā)生的病變差異較大，豬卻是，豬卻是較理想的實驗動物較理想的實驗動物2 2選用有實用價值的、標準化的選用有實用價值的、標準化的實驗動物實驗動物 應適合大多數研究人員使用應適合大多數研究人員使用，易于復制，便，易于復制，便于操于操作及作及采采集標本集標本 應使用標準化的實驗動應使用標準化的實驗動物和飼養(yǎng)條件物和飼養(yǎng)條件 對于慢性疾病模型，動物須有較長的生存期，以便長對于慢性疾病模型，動物須有較長的生存期，以便長期觀察，以免模型完成時動物已瀕死或因并發(fā)癥死亡期觀察，以免模型完成時動物已瀕死或因并發(fā)癥死亡例如，研例如，研究慢性支氣管炎，普通級別的大、小鼠

24、在開放環(huán)究慢性支氣管炎，普通級別的大、小鼠在開放環(huán)境下飼養(yǎng)是不適宜的境下飼養(yǎng)是不適宜的( (因因肺炎支肺炎支原原體感染率高體感染率高達達90%90%，與，與某某些因子誘發(fā)的慢性支氣管炎的病些因子誘發(fā)的慢性支氣管炎的病變易混變易混淆淆),), 這種這種實驗應用實驗應用SPFSPF級大、小鼠，飼養(yǎng)在屏障級大、小鼠，飼養(yǎng)在屏障系統內系統內3 3經濟易行經濟易行 多用小動物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同樣可復多用小動物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同樣可復制出相似于人類疾病的模型，其遺傳背景大多明確，制出相似于人類疾病的模型，其遺傳背景大多明確，質量和規(guī)格可供選擇，且價廉易得，便于管理質量和規(guī)格可供選擇

25、，且價廉易得，便于管理 除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用靈長類除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用靈長類4 4不能盲不能盲目使目使用近交系動物用近交系動物 近交系動物遺傳背景清楚，反應均近交系動物遺傳背景清楚，反應均一，一， 個個體差異小體差異小，廣，廣泛地用于復制疾病模型泛地用于復制疾病模型 使用近交系時應注意：使用近交系時應注意：動物動物形成形成亞系亞系后，不應再視為同一品系后，不應再視為同一品系，要充分了解，要充分了解新品系的特征和背最材料新品系的特征和背最材料即使作即使作為已形為已形成模型的品系，由成模型的品系，由于不于不適當適當的育種方法的育種方法和環(huán)境改變和環(huán)境改變，還

26、可發(fā)生新的，還可發(fā)生新的基因突變基因突變和和遺傳漂變遺傳漂變( (genetic drift) )，即存在著變種甚至斷種即存在著變種甚至斷種的危的危險險國外常用國外常用2 2種近交系交配成的種近交系交配成的雜雜交交FlFl代代動物作為模型動物作為模型遺傳漂變遺傳漂變:指當一個族群中的生物個體的數量較少時，下一代的個體容易因為指當一個族群中的生物個體的數量較少時，下一代的個體容易因為有的個體沒有產生后代，或者有的等位基因沒有傳給后代，而和上一代有不有的個體沒有產生后代，或者有的等位基因沒有傳給后代，而和上一代有不同的等位基因頻率。一個等位基因可能（在經過一個以上的世代后）因此在同的等位基因頻率。

27、一個等位基因可能（在經過一個以上的世代后）因此在這個族群中消失，或固定成為唯一的等位基因。這種現象就叫這個族群中消失，或固定成為唯一的等位基因。這種現象就叫“遺傳漂變遺傳漂變”C57bl/6 mouseC57bl/6j mouse第二節(jié)第二節(jié) 動物模型在動物模型在人類疾病研究中的應用人類疾病研究中的應用 一、一、腫瘤動物模型腫瘤動物模型 研制抗癌藥物，常用大研制抗癌藥物，常用大鼠和鼠和小鼠，也用小鼠，也用豚鼠、倉鼠、豬、豚鼠、倉鼠、豬、兔、鳥，魚及靈長兔、鳥，魚及靈長類等類等(一一)自發(fā)性腫瘤模型自發(fā)性腫瘤模型 (animals model of spontaneous tumors)是一類不

28、經人工處置而自然發(fā)生的腫瘤模型，其是一類不經人工處置而自然發(fā)生的腫瘤模型，其發(fā)病類型、發(fā)病發(fā)病類型、發(fā)病率與實率與實驗動驗動物品物品種、品系有關種、品系有關 如如C3H小鼠小鼠的的乳腺癌發(fā)病率為乳腺癌發(fā)病率為97，AKR系小鼠系小鼠的的自發(fā)性自發(fā)性淋巴性白血淋巴性白血病發(fā)病發(fā)病率雌性為病率雌性為7699，雄性，雄性6890 優(yōu)點：腫瘤發(fā)生率優(yōu)點：腫瘤發(fā)生率更似于人更似于人類，實驗結果易推廣類，實驗結果易推廣于人，影于人，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素容易觀察響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素容易觀察 不足不足：數量有限，發(fā)生時間：數量有限，發(fā)生時間上參差不齊上參差不齊，實驗，實驗時間長時間長，而，而所所需動物數

29、量較多，耗費大需動物數量較多，耗費大C3H小鼠小鼠：1920年年Strong將一只將一只Bagg albino雌鼠和一只雌鼠和一只DBA雄鼠進行雜交得到該品系雄鼠進行雜交得到該品系AKR系小鼠：系小鼠：最早由洛克菲勒大學以隨機交配維持的動物，最早由洛克菲勒大學以隨機交配維持的動物，1928-1936年年Furth作為白血作為白血病易發(fā)群維持著。病易發(fā)群維持著。Rhoades將其兄妹交配了將其兄妹交配了9代，之后代，之后Lynch進行到進行到21代代C3H小鼠(二二)誘發(fā)性腫瘤模型誘發(fā)性腫瘤模型 (animal models of induced tumors)是用化學致癌物質、物理因子或生物是

30、用化學致癌物質、物理因子或生物因子來誘導因子來誘導 例如例如,二二苯芐芘苯芐芘誘發(fā)誘發(fā)纖維肉瘤纖維肉瘤 黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1及奶油黃可誘發(fā)大及奶油黃可誘發(fā)大鼠鼠肝癌肝癌 N-甲基甲基-N-硝基硝基-亞硝基胍亞硝基胍(MNNG)誘發(fā)大誘發(fā)大鼠鼠胃癌胃癌 二二乙基硝胺乙基硝胺(DEN)可誘發(fā)小可誘發(fā)小鼠鼠肺癌肺癌 -射線及某些射線及某些病毒對某病毒對某種動種動物誘發(fā)不同類型腫瘤物誘發(fā)不同類型腫瘤 對病因學研究或藥物預防性研究對病因學研究或藥物預防性研究，有，有獨特獨特價值價值 但誘癌過程通常很長，個體潛伏期差異大，腫但誘癌過程通常很長，個體潛伏期差異大，腫瘤細胞形態(tài)特征變化很大，有些可誘發(fā)多部

31、位瘤細胞形態(tài)特征變化很大，有些可誘發(fā)多部位腫瘤，腫瘤，罕用于抗癌藥物篩選模型罕用于抗癌藥物篩選模型致致癌劑體內癌劑體內致癌特點致癌特點1.芳香族芳香族或或偶偶氮類氮類 2.亞硝胺類亞硝胺類 3 .黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1需長期大量需長期大量給藥給藥 致癌性強致癌性強，有時，有時 毒性極強毒性極強，只需，只需本本身常為前身常為前致癌致癌 小劑量一次給藥小劑量一次給藥 亞硝胺劑量的幾十亞硝胺劑量的幾十物，在物，在體內體內經藥酶經藥酶 即可致癌即可致癌 分之一即可致癌分之一即可致癌活活化才變成化才變成致癌物致癌物種種屬差屬差異明顯，異明顯， 對多種動物，不同對多種動物，不同 能誘發(fā)能誘發(fā)多種多種不不

32、同致癌物對同致癌物對不同不同 部位及器官均能致癌，部位及器官均能致癌， 動物的腫瘤動物的腫瘤種種屬動物的致屬動物的致癌能癌能 甚至可通過胎盤甚至可通過胎盤力力有明顯的不有明顯的不同，同， 使子代致癌使子代致癌且在且在不同部位不同部位產生產生 不不同的同的腫瘤腫瘤致癌作用受致癌作用受營養(yǎng)營養(yǎng) 一些亞硝胺類一些亞硝胺類 能誘發(fā)能誘發(fā)多種癌腫多種癌腫及及激素等的激素等的影響影響 化合物對器官有化合物對器官有 明顯的親和性明顯的親和性(三三)移植性腫瘤模型移植性腫瘤模型 (animal model of transplantation tumor) 腫瘤細胞株腫瘤細胞株/無細胞濾液無細胞濾液 宿主動物

33、宿主動物 目前目前抗癌藥物研制中使用最多的抗癌藥物研制中使用最多的一類腫瘤模型，主要一類腫瘤模型，主要用于用于腫瘤藥物篩選腫瘤藥物篩選和和藥效學研究藥效學研究 通通常接常接種一定數量的腫瘤細胞種一定數量的腫瘤細胞(皮下、腹腔、靜脈、皮下、腹腔、靜脈、顱內等顱內等)，甚至是，甚至是無細胞濾液無細胞濾液(病毒性腫瘤病毒性腫瘤)，使動物使動物在在幾乎相同的時間內患同樣的幾乎相同的時間內患同樣的腫瘤，成腫瘤，成功功率近率近100 腫瘤形態(tài)、生長率、對藥物的敏感性、死亡時間等非腫瘤形態(tài)、生長率、對藥物的敏感性、死亡時間等非常相近常相近 移植性腫瘤模型作為藥物篩選的模型是非常合適的移植性腫瘤模型作為藥物篩

34、選的模型是非常合適的 全世界保種的瘤株有全世界保種的瘤株有500種以上種以上，其中約，其中約40種常種常用于用于篩選及藥效學篩選及藥效學試驗試驗 多多數是小鼠腫瘤，少數為大鼠或倉鼠的腫瘤，較少用數是小鼠腫瘤，少數為大鼠或倉鼠的腫瘤，較少用豚鼠、兔、貓、犬、豬、馬及靈長類動物的腫瘤豚鼠、兔、貓、犬、豬、馬及靈長類動物的腫瘤接種接種篩選腫瘤時多用：篩選腫瘤時多用： 小鼠白血病小鼠白血病P388和和L1210(宿主為宿主為DBA/2小鼠小鼠) Lewis肺癌及肺癌及B16黑色素瘤黑色素瘤(宿主為宿主為C57BL/6小鼠小鼠) 結腸癌結腸癌Colon26、Colon38(宿主為宿主為BALB/c小鼠小

35、鼠) 小鼠小鼠: Erlish腹水癌腹水癌、肉瘤、肉瘤180(S180)、白血病、白血病L5l70Y、Friend白血病、腺癌白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤、肉瘤37、腦瘤、腦瘤22、小鼠宮頸癌、白血病、小鼠宮頸癌、白血病615 大鼠大鼠: 腫瘤腫瘤W256、吉田肉瘤吉田肉瘤這些腫瘤大多數生這些腫瘤大多數生長較快，長較快，倍增時間倍增時間短，短， 對對抗癌藥物的敏感性較高抗癌藥物的敏感性較高DBA/2小鼠小鼠Balb/c小鼠小鼠Wistar大鼠大鼠SD大鼠大鼠( (四四) )人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型(animal

36、 (animal models of transplantation human tumors)models of transplantation human tumors) 應應用多種用多種人體腫瘤模型人體腫瘤模型進行抗癌藥物的篩選，進行抗癌藥物的篩選，特別是特別是疾病定向性疾病定向性篩選篩選具有具有合理性合理性，也是，也是尋找尋找抗實體瘤新藥抗實體瘤新藥的一個重要途徑的一個重要途徑早期人體腫瘤動物異種移植模型，主要是利用動早期人體腫瘤動物異種移植模型，主要是利用動物的一些免疫遲發(fā)的部位物的一些免疫遲發(fā)的部位，如雞，如雞胚、動物的眼前胚、動物的眼前房、地鼠的頰房、地鼠的頰囊等，但囊等，但成活

37、率成活率較低、生較低、生長長緩慢、緩慢、腫塊小、難以傳代腫塊小、難以傳代 1966年年免疫缺陷性免疫缺陷性裸鼠裸鼠 可異種移植人可異種移植人體體腫瘤腫瘤 瘤株在裸鼠體內可以傳代，而且腫瘤細胞形態(tài)、瘤株在裸鼠體內可以傳代，而且腫瘤細胞形態(tài)、染色體數量和同工酶水平等，仍保持不變，染色體數量和同工酶水平等，仍保持不變，對對臨床常用的抗癌藥物敏感性也大致相似臨床常用的抗癌藥物敏感性也大致相似 1977年年NIC提提出將出將人人的乳腺癌的乳腺癌(MX-1)、結腸癌、結腸癌(CX-1)和肺癌和肺癌(LX-1)作為體內第二期篩選模型作為體內第二期篩選模型 各類人體腫瘤在裸鼠體內異種移植模各類人體腫瘤在裸鼠體

38、內異種移植模型仍在型仍在進進一步一步考核，考核，為為抗癌藥物尤其是對實體瘤敏感藥抗癌藥物尤其是對實體瘤敏感藥物的尋找物的尋找，提供了更好提供了更好的模型的模型 該類模型篩選的該類模型篩選的結果與臨床相關性較其他腫瘤結果與臨床相關性較其他腫瘤模型為好模型為好，可可作為三期臨床作為三期臨床的參考的參考 nude mice人乳腺癌人乳腺癌MX-1人結腸癌裸鼠原位移植人結腸癌裸鼠原位移植二、心血管系統疾病動物模型二、心血管系統疾病動物模型 (一一)高血脂和動脈粥樣硬化模型高血脂和動脈粥樣硬化模型 1高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)法高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)法 目前常用的造成血脂紊亂目前常用的造成血脂紊亂，引，

39、引起動脈粥樣硬化起動脈粥樣硬化的方法的方法 死亡率死亡率低，可長期觀察低，可長期觀察，與，與臨床情況有較好臨床情況有較好的相關性的相關性 飼料中添加飼料中添加蛋黃、豬油、蛋黃、豬油、膽酸等可促膽酸等可促進高脂進高脂血癥血癥 常用常用家兔、大鼠及鵪鶉；小鼠、雞、鴿、豬、犬及猴家兔、大鼠及鵪鶉；小鼠、雞、鴿、豬、犬及猴均可用均可用quailrabbitrat(1)兔兔 最早用于高脂血癥和動脈粥樣硬化模型，至今仍用最早用于高脂血癥和動脈粥樣硬化模型，至今仍用 兔對外源性膽固醇吸收率高達兔對外源性膽固醇吸收率高達75%95%，對高血脂，對高血脂清除能力低，致血中膽固醇很快升高，主動脈斑塊生清除能力低，

40、致血中膽固醇很快升高，主動脈斑塊生成率可達成率可達100%，動脈粥樣硬化病變與人體相似，動脈粥樣硬化病變與人體相似，3個個月即形成動脈粥樣硬化模型月即形成動脈粥樣硬化模型 但高脂飼料易使家兔內臟脂質沉著，抵抗力下降，易但高脂飼料易使家兔內臟脂質沉著，抵抗力下降，易死亡。病變部位主要出現在心臟的小動脈，而人主要死亡。病變部位主要出現在心臟的小動脈，而人主要在冠狀動脈的大分支；兔為食草動物，代謝與人迥異，在冠狀動脈的大分支；兔為食草動物，代謝與人迥異，實驗及結果評價時要慎重實驗及結果評價時要慎重(2)大鼠大鼠 飼料中單純增飼料中單純增加加膽固醇膽固醇，效，效果果不佳；加不佳；加入入膽酸膽酸，可增，

41、可增加膽固醇的吸收；加膽固醇的吸收；加入加入抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥，病理模型較理想病理模型較理想 大鼠抵抗力較強，食性與人相似，飼養(yǎng)方便大鼠抵抗力較強，食性與人相似，飼養(yǎng)方便，應用較，應用較廣廣，病理，病理改變類改變類似人的似人的早期早期病變病變，不易不易形成后期病變形成后期病變(3)鵪鶉鵪鶉 普通普通飼料中加入飼料中加入膽固醇膽固醇，通?？芍拢ǔ？芍赂咧Y高脂血癥，且，且易發(fā)易發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊生動脈粥樣硬化斑塊，有時伴有鈣化及潰瘍，有時伴有鈣化及潰瘍，病變發(fā)病變發(fā)生快生快，批間波動小批間波動小，常被應用，常被應用 雞、鴿均類似，但因品種不同，常有很雞、鴿均類似，但因品種不同，常有很大差

42、大差異異(4)豬豬 豬豬是動脈粥樣硬化比較理想的是動脈粥樣硬化比較理想的動物模型動物模型 某些某些品種的豬在喂高膽固醇、高脂肪的飼料后，能在品種的豬在喂高膽固醇、高脂肪的飼料后，能在較短時間較短時間內產內產生大動脈、冠狀動脈及腦血管的粥樣硬生大動脈、冠狀動脈及腦血管的粥樣硬化，與人類疾病非常相似，如果設法損傷主動脈或冠化，與人類疾病非常相似，如果設法損傷主動脈或冠狀動脈，則動脈粥樣硬狀動脈，則動脈粥樣硬化形化形成成更快更快 豬豬心血管的解剖和生理類似心血管的解剖和生理類似于人，體形于人，體形大，便于實驗大，便于實驗研究，研究，是制備動是制備動脈粥樣硬化脈粥樣硬化較理想的動物較理想的動物(5)猴

43、猴 猴的解剖、生理、血脂、動脈粥樣硬化的部位猴的解剖、生理、血脂、動脈粥樣硬化的部位及性質、癥狀及對藥品的療效等，均與人相似及性質、癥狀及對藥品的療效等，均與人相似 高脂飲食僅高脂飲食僅13個月，即可產生動脈粥樣硬化，個月，即可產生動脈粥樣硬化，血中膽固醇高達血中膽固醇高達 7.815.6 mmoL/L，可伴發(fā)，可伴發(fā)生心肌梗死，腦、腎動脈亦產生病變生心肌梗死，腦、腎動脈亦產生病變2其他方法其他方法 如免疫學方法、注射藥物法、乳幼大如免疫學方法、注射藥物法、乳幼大鼠法鼠法 免疫學免疫學方法：通方法：通常給兔注射大鼠主動脈勻漿，可引起常給兔注射大鼠主動脈勻漿，可引起血脂血脂升高；若升高；若注射牛

44、血清則可引起動脈內膜的損傷，注射牛血清則可引起動脈內膜的損傷，如同時給予高膽固醇飼料，則病變較如同時給予高膽固醇飼料，則病變較明顯；給明顯；給兔喂含兔喂含1%膽固醇飼料，再膽固醇飼料，再靜注靜注BSA，可，可加速動脈內膜的病變加速動脈內膜的病變 給兔靜脈注射兒茶酚胺類藥物給兔靜脈注射兒茶酚胺類藥物(如如NA)或皮下注射或皮下注射半胱半胱氨酸硫代氨酸硫代內酯內酯皆可皆可產生動脈病變，類產生動脈病變，類似動似動脈粥樣硬化脈粥樣硬化 未斷奶的大鼠因奶汁未斷奶的大鼠因奶汁中脂肪含量較高，中脂肪含量較高，而甲狀腺功能而甲狀腺功能不完全，血脂水平較高，可用此模型測試藥物的降脂不完全，血脂水平較高，可用此模

45、型測試藥物的降脂效果，效果，但該但該模型對甲狀腺素及其衍生物很敏感，對抑模型對甲狀腺素及其衍生物很敏感，對抑制膽固醇生物合成的藥物效果制膽固醇生物合成的藥物效果不佳不佳半胱氨酸硫代內酯半胱氨酸硫代內酯：高同型半胱氨酸：高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素，其致病血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素，其致病主要與同型半胱氨酸在體內轉變成同型半胱氨酸硫內酯主要與同型半胱氨酸在體內轉變成同型半胱氨酸硫內酯(HTL)有關，有關，Hcy通過氧化作用引通過氧化作用引起血管內皮細胞損傷、降低抗氧化物的水平、增加自由基依賴的血管平滑肌細胞數量和起血管內皮細胞損傷、降低抗氧化物的水平、增加自由基

46、依賴的血管平滑肌細胞數量和膠原增殖、引起膠原增殖、引起/促進低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反應性、降低內皮細胞的抗促進低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反應性、降低內皮細胞的抗血栓形成能力；血栓形成能力；HTL通過誘導血管內皮細胞凋亡、損傷蛋白質、與低及高密度脂蛋白結合、通過誘導血管內皮細胞凋亡、損傷蛋白質、與低及高密度脂蛋白結合、引起自身免疫反應，可從多方面引起動脈粥樣硬化引起自身免疫反應，可從多方面引起動脈粥樣硬化(二二)高血壓動物模型高血壓動物模型 p目前目前動物高血壓模動物高血壓模型多型多從不同從不同角度角度(病因病因/病理過程病理過程)來來模擬模擬。常用。常用大鼠、犬，貓、兔、猴

47、大鼠、犬，貓、兔、猴1自發(fā)性自發(fā)性高血壓模型高血壓模型 遺傳性遺傳性高血壓模型高血壓模型有大鼠和兔，有大鼠和兔，Okamoto等培育成功的等培育成功的SHR突變系大鼠是目突變系大鼠是目前廣泛應前廣泛應用的用的高血壓高血壓模型，可模型，可產生腦血栓、腦梗死、腦出血、產生腦血栓、腦梗死、腦出血、腎硬化、心肌梗死、纖維化等。腎硬化、心肌梗死、纖維化等?，F又培育出現又培育出: SHRS resistant: 抗抗腦出血和腦栓塞的自發(fā)性高血壓腦出血和腦栓塞的自發(fā)性高血壓大鼠大鼠 SHRS prone: 出生后出生后出現嚴重高出現嚴重高血壓、腦血壓、腦出血出血和腦栓塞和腦栓塞SHR大鼠大鼠SHRSP大鼠大

48、鼠卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠2實驗性高血壓模型實驗性高血壓模型 電電刺激大鼠及猴的中樞神經系統或電刺激犬的喉上神刺激大鼠及猴的中樞神經系統或電刺激犬的喉上神經或迷走神經中樞端，造成經或迷走神經中樞端，造成反射性高血壓反射性高血壓 將兒茶酚胺或血管緊張素等注射給大鼠、貓、犬、兔將兒茶酚胺或血管緊張素等注射給大鼠、貓、犬、兔，可可引起引起急性血壓升高急性血壓升高；注；注射射前摘除雙腎，前摘除雙腎，則動物對注則動物對注射加壓藥物的敏感性大大提高射加壓藥物的敏感性大大提高3聽源性高血壓模型聽源性高血壓模型 采用大白鼠與家鼠雜交所生的采用大白鼠與家鼠雜交所生的大大灰鼠灰鼠，在噪

49、聲刺激下，血，在噪聲刺激下，血壓普壓普遍升高，與人的高血壓遍升高，與人的高血壓相似，相似，可用于降壓藥的篩選可用于降壓藥的篩選。但造模時但造模時間較長并需一間較長并需一定的設備、條件定的設備、條件 4腎動脈狹窄型高血壓模型腎動脈狹窄型高血壓模型 常用常用大鼠、犬或家兔，大鼠、犬或家兔，手術使一側腎動脈狹窄手術使一側腎動脈狹窄(一腎模型一腎模型)或雙側腎動脈狹窄或雙側腎動脈狹窄(二腎模型二腎模型)，均可產生持續(xù)性高，均可產生持續(xù)性高血壓；若血壓；若采用采用腎門結腎門結扎型扎型，也可造成高血壓模型，也可造成高血壓模型(三三)心肌缺血動物模型心肌缺血動物模型 最常用的心肌缺血模型動物是犬，大鼠、家兔

50、、貓、最常用的心肌缺血模型動物是犬，大鼠、家兔、貓、豬、豚鼠等亦豬、豚鼠等亦常用常用 犬犬的體重適中，手術較易，且抵抗力較強，不似兔在的體重適中，手術較易，且抵抗力較強，不似兔在實驗實驗中易死亡；中易死亡；但但犬的冠狀動脈變異較大犬的冠狀動脈變異較大，側支吻合，側支吻合豐富，室間隔動脈特別發(fā)達，豐富，室間隔動脈特別發(fā)達，故在結扎故在結扎冠狀動脈主干冠狀動脈主干時時，易死亡；而，易死亡；而結扎側支則不易成功，常需多處結扎結扎側支則不易成功，常需多處結扎 豬豬的冠狀動的冠狀動脈分脈分布和結構類似于人，但目前應用不多布和結構類似于人，但目前應用不多 遺傳性高血壓大遺傳性高血壓大鼠鼠(自發(fā)性高血壓大鼠

51、自發(fā)性高血壓大鼠, spontaneously hypertensive rats, SHR)是經培育是經培育而獲得的一個大鼠突變系而獲得的一個大鼠突變系，自發(fā)性自發(fā)性心肌梗死的心肌梗死的發(fā)生率發(fā)生率高高，用于抗心肌缺血藥物的研究，廣為重視用于抗心肌缺血藥物的研究，廣為重視 心肌缺血性動物模型心肌缺血性動物模型，一般通過造成一般通過造成冠狀動脈狹窄或冠狀動脈狹窄或堵塞，或輔以增加心臟負荷的方法堵塞，或輔以增加心臟負荷的方法 包括電刺激包括電刺激、藥物法及冠狀動脈阻塞法、藥物法及冠狀動脈阻塞法 電刺電刺激法激法：將：將電極埋入右側下丘腦背內側核以強弱電電極埋入右側下丘腦背內側核以強弱電刺激而造成

52、心肌刺激而造成心肌缺血，但目前新藥研究中較少用缺血，但目前新藥研究中較少用 藥物藥物造成的心肌缺血，方法較多，例如，用造成的心肌缺血，方法較多，例如，用垂體后葉垂體后葉素素給家兔靜脈推注或滴注可致心肌缺血；給家兔靜脈推注或滴注可致心肌缺血；異丙基異丙基腎上腎上腺素腺素sc可可使大鼠、豚鼠、兔、犬使大鼠、豚鼠、兔、犬等產生心肌等產生心肌缺血，心缺血，心電電圖顯圖顯示示S-T段降低等，段降低等，每天反復每天反復尚可造成心肌缺血尚可造成心肌缺血壞死，壞死，是評價抗是評價抗心肌缺血藥心肌缺血藥物的常用模物的常用模型型 冠狀動脈冠狀動脈堵塞法堵塞法,最常用最常用，選用犬、兔、豬等，選用犬、兔、豬等，結扎

53、結扎冠狀動脈，均可造成心肌缺血壞死，用冠狀動脈，均可造成心肌缺血壞死，用油質油質或或塑料微塑料微粒粒也可致冠狀動脈發(fā)生阻塞。用一種也可致冠狀動脈發(fā)生阻塞。用一種遇水會膨脹的纖遇水會膨脹的纖維環(huán)維環(huán)(Ameriod環(huán)環(huán))，可在，可在23周內造成冠狀動脈周內造成冠狀動脈閉塞，閉塞，該法目前國內應該法目前國內應用不多用不多(四四) 心律失常動物模型心律失常動物模型 動動物實驗性心律失常模物實驗性心律失常模型常用于篩型常用于篩選和考選和考核抗核抗心律失常藥物心律失常藥物1.按心律失常按心律失常引發(fā)部位引發(fā)部位 分房性及竇性心律分房性及竇性心律失常；失常；刺激中樞造刺激中樞造成交感或副交感神經失調所致的

54、中成交感或副交感神經失調所致的中樞源性心律失常和直接作用于外周所致的心律樞源性心律失常和直接作用于外周所致的心律失常失常2.按按誘發(fā)因素誘發(fā)因素 藥物藥物、電刺激電刺激誘發(fā)心律誘發(fā)心律失常失常,結結扎扎冠狀動脈冠狀動脈引起心肌梗死所引起心肌梗死所致心律失常致心律失常 常用動物常用動物:小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓和犬等小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓和犬等 大鼠、豚鼠、兔和貓的心室顫動可自行恢復大鼠、豚鼠、兔和貓的心室顫動可自行恢復 犬犬一旦發(fā)生室顫，很難自行恢復，需用電除顫一旦發(fā)生室顫，很難自行恢復，需用電除顫 大鼠對強心苷不敏感大鼠對強心苷不敏感，不宜用于哇巴因或地高辛造模，不宜用于哇巴因或地高辛造模

55、 豚鼠豚鼠心率較低，心電圖波形及心臟對藥物的敏感性較心率較低，心電圖波形及心臟對藥物的敏感性較接近于人接近于人，常，常用作整體或離體心律失常模型用作整體或離體心律失常模型 兔兔胸腔縱隔結構特殊，可不用呼吸機行整體開胸實驗胸腔縱隔結構特殊，可不用呼吸機行整體開胸實驗 貓貓則較宜于進行中樞刺激誘發(fā)的心律失常則較宜于進行中樞刺激誘發(fā)的心律失常(1)藥物誘發(fā)的心律失常藥物誘發(fā)的心律失常動物模型動物模型 常用小常用小鼠、大鼠、豚鼠鼠、大鼠、豚鼠、兔，亦可用犬、兔，亦可用犬 氯氯仿仿可可誘發(fā)誘發(fā)小小鼠鼠心室顫動，用心室顫動，用Ach后后再再加加氯仿氯仿則則可誘可誘發(fā)心房顫動發(fā)心房顫動或心房撲動或心房撲動(

56、可用于藥物篩選可用于藥物篩選)，但氯，但氯仿對較仿對較大動物常難誘發(fā)心律失常大動物常難誘發(fā)心律失常 氯仿加氯仿加用用大劑大劑量量Adr能能誘發(fā)誘發(fā)兔兔室性心律失常室性心律失常 Adr加加速靜脈注射速靜脈注射可誘發(fā)可誘發(fā)豚鼠豚鼠和和犬犬的室性心律失常的室性心律失常 強心苷強心苷中毒可出現多種類型的心律失常，常用于誘發(fā)中毒可出現多種類型的心律失常，常用于誘發(fā)心律失常的藥物為心律失常的藥物為哇巴因哇巴因(毒毛花苷毒毛花苷G),亦可用地高辛、亦可用地高辛、毛花苷丙毛花苷丙(西地蘭西地蘭)等等; 動物多用動物多用豚鼠豚鼠，亦用犬，亦用犬，哇巴哇巴因頻繁給藥因頻繁給藥可觀察其誘發(fā)豚鼠心律失常所需劑量可觀察

57、其誘發(fā)豚鼠心律失常所需劑量 烏頭堿烏頭堿可致心律失?？芍滦穆墒С?直接興奮心肌、加速直接興奮心肌、加速Na+內流內流),利多卡因、胺碘酮等對該模型常有效。常用利多卡因、胺碘酮等對該模型常有效。常用大鼠大鼠，亦，亦用兔或犬。用兔或犬。大鼠大鼠和和家兔家兔常用靜脈滴注或靜脈注射，在常用靜脈滴注或靜脈注射，在整體情況下觀察預防和治療效果，整體情況下觀察預防和治療效果，犬犬心臟心臟局部局部用烏頭用烏頭堿，部位不同而誘發(fā)不同的心律失常堿，部位不同而誘發(fā)不同的心律失常 氯化鋇氯化鋇或或氯化鈣氯化鈣可誘發(fā)可誘發(fā)大鼠大鼠心律失常；心律失常；犬心房局部犬心房局部用用Ach，也可誘發(fā)心律失常；，也可誘發(fā)心律失常；

58、腦室內腦室內用某些藥物亦可引用某些藥物亦可引起心律失常起心律失常 藥物誘發(fā)動物心律失常的發(fā)生機制與人體臨床藥物誘發(fā)動物心律失常的發(fā)生機制與人體臨床相差較大相差較大，用單一模型評價藥物作用時須謹慎，用單一模型評價藥物作用時須謹慎(2)電刺激引起的心律失常動物模型電刺激引起的心律失常動物模型 電電刺激中樞刺激中樞、外周神經外周神經及及心臟心臟皆引發(fā)皆引發(fā)心律心律失常失常 電電刺激刺激兔兔丘腦丘腦，可因交感神經活動亢進，可因交感神經活動亢進而心律而心律失常失常;而而貓貓因交感和副交感神經因交感和副交感神經活動均亢進活動均亢進導導致心律致心律失常失常 刺刺激激星狀神經節(jié)星狀神經節(jié)亦可引起心律亦可引起心

59、律失常失常 心心臟局部刺激臟局部刺激，因，因部部位位及及強度強度不同易產生不同不同易產生不同的心律失常，的心律失常，其閾值其閾值可測，強度適宜時心律失可測，強度適宜時心律失常是可常是可逆的逆的 該該型心律失常更貼近自然的異位沖動型心律失常更貼近自然的異位沖動，為，為評價抗心律失常評價抗心律失常藥物的重要藥物的重要模型模型 常常用用兔兔誘誘發(fā)發(fā)心心室顫動室顫動，以其閾，以其閾值為值為評價評價指標；指標；貓貓亦可用亦可用，但犬心室顫動后需用電極除顫，損傷大，故但犬心室顫動后需用電極除顫，損傷大，故少用少用(3)冠狀動脈結扎引起心肌梗死后心律失常動物冠狀動脈結扎引起心肌梗死后心律失常動物模型模型 冠

60、冠狀動脈結扎引起心肌梗死后，可狀動脈結扎引起心肌梗死后，可誘發(fā)心律失常誘發(fā)心律失常，這，這與人心肌梗死后心律失常與人心肌梗死后心律失常很相似，是重要動物模型很相似，是重要動物模型 大大鼠鼠在在結扎結扎冠狀動脈左前降支冠狀動脈左前降支后后5 min可產生室性心律可產生室性心律失常，可持續(xù)失常，可持續(xù)30 min至數小時，該模型手術簡單，至數小時，該模型手術簡單，動動物小物小而易得，術后即刻產生心律失常，是而易得，術后即刻產生心律失常，是篩選抗心律篩選抗心律失常藥物失常藥物的常的常用用模型模型 犬犬的冠狀動脈左前降支中段至上的冠狀動脈左前降支中段至上1/3處處結扎結扎，術后，術后20h72h之間產