高同型半胱氨酸致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)干預(yù)研究課件

1、高同型半胱氨酸致動(dòng)脈粥樣硬化的高同型半胱氨酸致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制及干預(yù)研究機(jī)制及干預(yù)研究浙江大學(xué)紹興醫(yī)院浙江大學(xué)紹興醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院郭航遠(yuǎn)郭航遠(yuǎn) 池菊芳池菊芳 唐偉良唐偉良 許富康許富康 劉龍斌劉龍斌 呂海濤呂海濤 邢楊波邢楊波 季季 政政 彭彭 放放 楊楊 彪彪 裘宇芳裘宇芳 袁袁 敏敏 何益平何益平研究背景研究背景mdgs: chronic diseases are not on the agenda. the lancet, 2005;1512 -14.動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首要病因動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首要病因300萬(wàn)萬(wàn)研究背景研究背景高同型半胱氨酸血癥

2、是導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥是導(dǎo)致as的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素同型半胱氨酸同型半胱氨酸（hcyhcy）5umol/l5umol/l冠心病風(fēng)險(xiǎn)冠心病風(fēng)險(xiǎn)男性男性 60%60%女性女性 80%80%總膽固醇總膽固醇20mg/dl20mg/dl clark r, et al, n engl j med. 1991; 324:1149-1155.boushey cj, et al. jama. 1995; 274:1049-57.研究背景研究背景問題問題1： 國(guó)人高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病存在何國(guó)人高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病存在何種聯(lián)系？如何有效降低高同型半胱氨酸血癥所帶種聯(lián)系？如何有

3、效降低高同型半胱氨酸血癥所帶來(lái)的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？來(lái)的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？研究背景研究背景mmps參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展mmps/timps失衡失衡內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損平滑肌細(xì)胞增殖、遷移平滑肌細(xì)胞增殖、遷移炎癥因子、氧化損傷炎癥因子、氧化損傷mmpmmpmmp研究背景研究背景問題問題2： mmps（尤其是（尤其是mmp-2、-9）如何參與動(dòng)脈粥）如何參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成？其作用是否受高同型半胱氨酸等樣硬化的形成？其作用是否受高同型半胱氨酸等影響，如何有效抑制影響，如何有效抑制mmps的異常改變？的異常改變？研究背景研究背景適量飲用紅葡萄酒有助于改善動(dòng)脈粥樣硬化適

4、量飲用紅葡萄酒有助于改善動(dòng)脈粥樣硬化研究背景研究背景黃酒也具有心血管保護(hù)作用黃酒也具有心血管保護(hù)作用n 抗氧化n 降低總膽固醇n 免疫炎癥因子調(diào)節(jié)但與紅葡萄酒的心血管保護(hù)作用的研究相比，相關(guān)研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后研究背景研究背景問題問題3： 黃黃酒是否也具有與紅酒類似的抗動(dòng)脈粥樣硬酒是否也具有與紅酒類似的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？其對(duì)心血管系統(tǒng)的具體保護(hù)作用及機(jī)制化作用？其對(duì)心血管系統(tǒng)的具體保護(hù)作用及機(jī)制又如何又如何？總體思路與研究目的總體思路與研究目的致病因素致病因素發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制預(yù)防干預(yù)預(yù)防干預(yù)同型半胱氨酸同型半胱氨酸mmp-2黃酒黃酒探索高同型半胱氨酸血癥與冠探索高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心

5、病危險(xiǎn)因素的心病發(fā)病、冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系，及葉酸的干預(yù)價(jià)值關(guān)系，及葉酸的干預(yù)價(jià)值探索同型半胱氨酸經(jīng)探索同型半胱氨酸經(jīng)mmp-2參參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的機(jī)制探索適量黃酒對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化探索適量黃酒對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用和機(jī)制的干預(yù)作用和機(jī)制動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化研究周期研究周期20012001年年20132013年年歷時(shí)歷時(shí)1212年整年整研究對(duì)象研究對(duì)象1 1、臨床研究對(duì)象：、臨床研究對(duì)象：2001年年6月至月至2003年年6月之間在本院住院行冠狀動(dòng)脈造影的患者（月之間在本院住院行冠狀動(dòng)脈造影的患者（126例）例）2 2、基礎(chǔ)研究對(duì)象：、基礎(chǔ)研究對(duì)象： c57bl/

6、6遺傳背景的雄性遺傳背景的雄性ldl受體基因敲除小鼠（受體基因敲除小鼠（ldlr-/-小鼠）；小鼠）； sd大鼠胸腹主動(dòng)脈來(lái)源的血管平滑肌細(xì)胞（大鼠胸腹主動(dòng)脈來(lái)源的血管平滑肌細(xì)胞（vsmc）；）； sd大鼠胸腹主動(dòng)脈來(lái)源的血管內(nèi)皮細(xì)胞（大鼠胸腹主動(dòng)脈來(lái)源的血管內(nèi)皮細(xì)胞（ec）。）。（一）致病因素（一）致病因素冠心病冠心?。?8）亞冠心病亞冠心?。?7）正常正常（31）單支病變單支病變(27)冠冠脈脈造造影影患患者者(126)雙支病變雙支病變(20)三支病變?nèi)Р∽?11)高危組高危組(37)低危組低危組(31)對(duì)照組對(duì)照組(10)高高h(yuǎn)cyhcy正常正常補(bǔ)充葉酸補(bǔ)充葉酸8周周hcy葉酸葉酸研究

7、結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）冠心病、亞冠心病組冠心病、亞冠心病組hcy高于對(duì)照組，而葉酸、高于對(duì)照組，而葉酸、vitb12低于對(duì)照組，且冠心病組的變化較亞冠心病組更明顯。低于對(duì)照組，且冠心病組的變化較亞冠心病組更明顯。 研究結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）hcy與冠脈病變程度、與冠脈病變程度、危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。葉酸、葉酸、vit b12與上述與上述因素呈負(fù)相關(guān)。因素呈負(fù)相關(guān)。 研究結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）葉酸補(bǔ)充治療后，冠葉酸補(bǔ)充治療后，冠心病、亞冠心病患者心病、亞冠心病患者h(yuǎn)cy及葉酸水平顯著及葉酸水平顯著改善。改善。研究小結(jié)（一）研究小結(jié)（一）1、冠心病、亞冠心病患者血漿同型半胱氨酸

8、水平明顯升、冠心病、亞冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平明顯升高，是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。高，是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。2、同型半胱氨酸水平與冠脈病變程度、冠心病危險(xiǎn)因素、同型半胱氨酸水平與冠脈病變程度、冠心病危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。呈正相關(guān)。3、葉酸干預(yù)可降低同型半胱氨酸水平，可作為冠心病高、葉酸干預(yù)可降低同型半胱氨酸水平，可作為冠心病高危人群的預(yù)防用藥。危人群的預(yù)防用藥。（二）發(fā)病機(jī)制（二）發(fā)病機(jī)制ldlr-/-小鼠小鼠vsmc標(biāo)飼組標(biāo)飼組蛋氨酸組蛋氨酸組高脂高脂+蛋氨酸蛋氨酸hcy經(jīng)經(jīng)mmp-2參與參與as發(fā)病的機(jī)制研究發(fā)病的機(jī)制研究脂脂+蛋蛋+肝素肝素脂脂+蛋蛋+他汀他汀血清血清tc、tg、ox-

9、ldl、hcy等等主動(dòng)脈粥樣斑塊面積描記主動(dòng)脈粥樣斑塊面積描記斑塊內(nèi)斑塊內(nèi)mmp-2分布（免疫組化）分布（免疫組化）斑塊內(nèi)斑塊內(nèi)mmp-2表達(dá)與活性表達(dá)與活性1212周周hcyhcy+他汀他汀hcy+肝素肝素hcy+葉酸葉酸hcy+mg2+western blot 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)mtt 檢測(cè)檢測(cè)vsmc遷移活動(dòng)遷移活動(dòng)hcy+紅霉素紅霉素zymography 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2活性活性研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)瑞舒伐他汀、肝素可有效降低血脂水平，但對(duì)瑞舒伐他汀、肝素可有效降低血脂水平，但對(duì)hcy水平的水平的干預(yù)作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。干預(yù)作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 研

10、究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，且他瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，且他汀的抑制較肝素更明顯。汀的抑制較肝素更明顯。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)mmp-2免疫組化證實(shí)，免疫組化證實(shí)，瑞舒伐他汀、肝素可瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制粥樣斑塊內(nèi)顯著抑制粥樣斑塊內(nèi)mmp-2表達(dá)，且他汀表達(dá)，且他汀的作用較肝素更明顯。的作用較肝素更明顯。研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)粥樣斑塊內(nèi)粥樣斑塊內(nèi)mmp-2的活性同樣被顯著抑制。的活性同樣被顯著抑制。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)hcy可呈濃

11、度相關(guān)可呈濃度相關(guān)地促進(jìn)地促進(jìn)mmp-2表達(dá)表達(dá)與活化。與活化。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)瑞舒伐他汀、肝素可呈濃度相關(guān)地抑制瑞舒伐他汀、肝素可呈濃度相關(guān)地抑制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下mmp-2的表達(dá)與活化。的表達(dá)與活化。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)hcy可呈濃度相關(guān)地促進(jìn)可呈濃度相關(guān)地促進(jìn)vsmc遷移（遷移（3-8），而瑞舒伐他），而瑞舒伐他汀可有效抑制這一活動(dòng)（汀可有效抑制這一活動(dòng)（9-14）。）。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)葉酸、葉酸、mg2+、紅霉素等可呈、紅霉素等可呈濃度濃度相關(guān)地抑制相關(guān)地抑制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下mmp-2的表達(dá)和

12、活化。的表達(dá)和活化。葉酸葉酸 mg2+ 紅霉素紅霉素研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)葉酸、葉酸、mg2+、紅霉素等可呈、紅霉素等可呈時(shí)間時(shí)間相關(guān)地抑制相關(guān)地抑制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下mmp-2的表達(dá)和活化。的表達(dá)和活化。葉酸葉酸 mg2+ 紅霉素紅霉素研究小結(jié)（二）研究小結(jié)（二）1、ldlr-/-小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)的小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)的mmp-2出現(xiàn)過度表達(dá)和活化，而參出現(xiàn)過度表達(dá)和活化，而參與了動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展。與了動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展。2、在、在hcy等刺激下，等刺激下，vsmc過度表達(dá)和活化過度表達(dá)和活化mmp-2，并出現(xiàn)過度遷移，并出現(xiàn)過度遷移，而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離

13、子、紅霉素的干預(yù)可減弱而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預(yù)可減弱mmp-2的的表達(dá)和活化，且瑞舒伐他汀能抑制表達(dá)和活化，且瑞舒伐他汀能抑制vsmc的遷移。的遷移。綜上：綜上：hcy刺激下，刺激下，mmp-2出現(xiàn)過度表達(dá)和活化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基出現(xiàn)過度表達(dá)和活化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞遷移，是質(zhì)降解和細(xì)胞遷移，是hcy經(jīng)經(jīng)mmp-2參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制之一制之一, 而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預(yù)可明顯改而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預(yù)可明顯改善上述情況。善上述情況。（三）預(yù)防干預(yù)（三）預(yù)防干預(yù)ldlr-/-小鼠小

14、鼠ec對(duì)照組對(duì)照組黃酒組黃酒組紅酒組紅酒組適量黃酒抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用及機(jī)制研究適量黃酒抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用及機(jī)制研究酒精組酒精組血清血清tc、tg、hdl-c、hcy主動(dòng)脈粥樣斑塊面積描記主動(dòng)脈粥樣斑塊面積描記mmp-2、-9、timp-2（免疫組化）（免疫組化）mmp-2、-9表達(dá)、活性表達(dá)、活性western blot 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)rt-pcr 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2 mrna表達(dá)表達(dá)zymography 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2活性活性1212周周對(duì)照組對(duì)照組黃酒組黃酒組紅酒組紅酒組酒精組酒精組vsmcwestern blot 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)zymo

15、graphy 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2活性活性對(duì)照組對(duì)照組黃酒組黃酒組hcy組組研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)黃酒可以顯著降低小鼠血漿黃酒可以顯著降低小鼠血漿hcy水平。水平。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)黃酒、紅酒的干預(yù)均可明顯抑制小鼠主動(dòng)脈粥樣斑塊的形黃酒、紅酒的干預(yù)均可明顯抑制小鼠主動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。成。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1）黃酒能顯著減小粥樣斑塊的）黃酒能顯著減小粥樣斑塊的面積，且效果與紅酒相似（圖面積，且效果與紅酒相似（圖3.2 a-d）；）；2）mmp-2表達(dá)主要位于粥樣斑表達(dá)主要位于粥樣斑塊纖維帽下和潰瘍處，動(dòng)脈內(nèi)皮塊纖維帽

16、下和潰瘍處，動(dòng)脈內(nèi)皮處也有少量表達(dá)，而黃酒、紅酒處也有少量表達(dá)，而黃酒、紅酒顯著減少了顯著減少了mmp-2表達(dá)（圖表達(dá)（圖3.2 e-i）；）；3）mmp-9表達(dá)量弱于表達(dá)量弱于mmp-2，黃酒、紅酒的干預(yù)減少黃酒、紅酒的干預(yù)減少mmp-9表表達(dá)（圖達(dá)（圖3.2 j-m）；）；4）各組間）各組間timp-2表達(dá)與分布無(wú)表達(dá)與分布無(wú)顯著差異（圖顯著差異（圖3.2 n-q）。）。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)黃酒、紅酒可顯著抑制動(dòng)脈內(nèi)黃酒、紅酒可顯著抑制動(dòng)脈內(nèi)mmp-2、mmp-9的表達(dá)，且的表達(dá)，且mmp-9的總體表達(dá)弱于的總體表達(dá)弱于mmp-2，而，而timp-2無(wú)明顯改變。無(wú)

17、明顯改變。 注：注：c：control；e：ethanol；r：red wine；y：yellow wine。 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)黃酒、紅酒可顯著抑制動(dòng)脈組織內(nèi)黃酒、紅酒可顯著抑制動(dòng)脈組織內(nèi)mmp-2、mmp-9的活性。的活性。 act-mmp-2 act-mmp-9 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（vsmc）黃酒能顯著減少黃酒能顯著減少hcy誘導(dǎo)誘導(dǎo)下下vsmc對(duì)對(duì)mmp-2的表達(dá)的表達(dá)和活化，但三種濃度間無(wú)和活化，但三種濃度間無(wú)顯著差異。顯著差異。不同黃酒干預(yù)濃度不同黃酒干預(yù)濃度研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（vsmc）黃酒能

18、呈時(shí)間相關(guān)地黃酒能呈時(shí)間相關(guān)地減少減少hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下vsmc對(duì)對(duì)mmp-2的表達(dá)和活的表達(dá)和活化。化。不同黃酒干預(yù)時(shí)間不同黃酒干預(yù)時(shí)間 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（ec）hcy可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)ec對(duì)對(duì)mmp-2蛋白表達(dá)。蛋白表達(dá)。濃度梯度濃度梯度 時(shí)間梯度時(shí)間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（ec）rt-pcr進(jìn)一步證實(shí)，進(jìn)一步證實(shí)，hcy可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)ec對(duì)對(duì)mmp-2 mrna的表達(dá)。的表達(dá)。濃度梯度濃度梯度 時(shí)間梯度時(shí)間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（

19、ec）hcy可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)可呈濃度及時(shí)間相關(guān)地促進(jìn)ec對(duì)對(duì)mmp-2的活化。的活化。濃度梯度濃度梯度 時(shí)間梯度時(shí)間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（ec）黃酒、紅酒可顯著抑制黃酒、紅酒可顯著抑制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下ec對(duì)對(duì)mmp-2蛋白和蛋白和mrna的表達(dá)。的表達(dá)。wb檢測(cè)檢測(cè)mmp-2蛋白蛋白rt-pcr檢測(cè)檢測(cè)mmp-2 mrna研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（ec）zymography 檢測(cè)檢測(cè)mmp-2活性活性黃酒、紅酒可顯著抑黃酒、紅酒可顯著抑制制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下mmp-2的活性。的活性。研究小結(jié)（三）研究小結(jié)（三）1、適量黃酒能顯

20、著抑制高脂喂養(yǎng)下、適量黃酒能顯著抑制高脂喂養(yǎng)下ldlr-/-小鼠粥樣斑塊的形成與發(fā)小鼠粥樣斑塊的形成與發(fā)展，且這一效應(yīng)可能是通過降低血漿展，且這一效應(yīng)可能是通過降低血漿hcy濃度并抑制斑塊內(nèi)濃度并抑制斑塊內(nèi)mmp-2/-9的表達(dá)和激活而實(shí)現(xiàn)的；的表達(dá)和激活而實(shí)現(xiàn)的；2、適量黃酒可以抑制、適量黃酒可以抑制hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下vsmc、ec對(duì)對(duì)mmp-2的表達(dá)和激活。的表達(dá)和激活。綜上：綜上：適量黃酒可以通過降低血漿適量黃酒可以通過降低血漿hcy以及減少以及減少hcy誘導(dǎo)下誘導(dǎo)下vsmc、ec對(duì)對(duì)mmp-2的表達(dá)和激活，進(jìn)而減少動(dòng)脈管壁內(nèi)的表達(dá)和激活，進(jìn)而減少動(dòng)脈管壁內(nèi)mmp-2的分布和活性，的分布

21、和活性，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的有效抑制。最終實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的有效抑制。研究結(jié)論研究結(jié)論 高同型半胱氨酸血癥是國(guó)人冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，與冠脈病變程度高同型半胱氨酸血癥是國(guó)人冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，與冠脈病變程度及冠心病危險(xiǎn)因素成正相關(guān)，而葉酸的干預(yù)可降低血漿同型半胱氨酸水平，有及冠心病危險(xiǎn)因素成正相關(guān)，而葉酸的干預(yù)可降低血漿同型半胱氨酸水平，有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。助于減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。 高同型半胱氨酸等危險(xiǎn)因素刺激下，高同型半胱氨酸等危險(xiǎn)因素刺激下，mmp-2出現(xiàn)過度表達(dá)和激活，進(jìn)而促出現(xiàn)過度表達(dá)和激活，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞遷移、增殖，是同型半胱氨酸經(jīng)

22、進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞遷移、增殖，是同型半胱氨酸經(jīng)mmp-2參與動(dòng)脈粥參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制。樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制。 瑞舒伐他汀、適量黃酒及肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等干預(yù)可通過抑制瑞舒伐他汀、適量黃酒及肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等干預(yù)可通過抑制mmp-2而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 討論討論致病因素致病因素發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制預(yù)防干預(yù)預(yù)防干預(yù)同型半胱氨酸同型半胱氨酸vsmc瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀黃酒黃酒葉酸葉酸肝素肝素mg2+動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化mmp-2ecldlr-/-小鼠小鼠研究創(chuàng)新點(diǎn)研究創(chuàng)新點(diǎn)1 1、國(guó)內(nèi)早期開展高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心病

23、病變程度、國(guó)內(nèi)早期開展高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心病病變程度及冠心病高危因素之間的關(guān)系研究。及冠心病高危因素之間的關(guān)系研究。2 2、國(guó)內(nèi)早期開展葉酸干預(yù)降低同型半胱氨酸血癥的研究。、國(guó)內(nèi)早期開展葉酸干預(yù)降低同型半胱氨酸血癥的研究。3 3、開展同型半胱氨酸經(jīng)、開展同型半胱氨酸經(jīng)mmpmmp參與冠心病發(fā)病的機(jī)制研究。參與冠心病發(fā)病的機(jī)制研究。4 4、開展黃酒預(yù)防冠心病的作用及機(jī)制研究。、開展黃酒預(yù)防冠心病的作用及機(jī)制研究。5 5、開展瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等預(yù)防冠心病的機(jī)、開展瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等預(yù)防冠心病的機(jī)制研究。制研究。研究成果研究成果共計(jì)發(fā)表論文

24、共計(jì)發(fā)表論文3434篇篇sci 14sci 14篇篇專著專著4 4部部培養(yǎng)研究生培養(yǎng)研究生8 8名名發(fā)表論文及著作發(fā)表論文及著作1. yafei shi, jufang chi, weiliang tang, fukang xu, long-bin liu, zheng ji, hai-tao lv, hang-yuan guo*. effects of rosuvastatin on the production and activation of matrix metalloproteinase-2 and migration of cultured rat vascular smooth

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36、基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)的影響.2013,29(2):341-347.17. 季政，郭航遠(yuǎn)*，池菊芳，等. 同型半胱氨酸對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞mmp-2表達(dá)的影響和黃酒、紅葡萄酒的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)及機(jī)制j.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）, 2013,34(3):316-322.18. 呂海濤，郭航遠(yuǎn)*，池菊芳，等.瑞舒伐他汀對(duì)胰島素抵抗所致動(dòng)脈粥樣硬化ldlr-/-小鼠 akt、p-akt表達(dá)的影響.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版，2012，33(1) ：37-42,58.19. 邢楊波，郭航遠(yuǎn)*，史亞飛，等.瑞舒伐他汀對(duì)血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)和細(xì)胞遷移的影響.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2011， 30(7)：593-5

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38、化性心臟病的可能機(jī)制研究進(jìn)展.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，(27)：3076-3078.24. 劉龍斌，郭航遠(yuǎn)*，史亞非，等.黃酒和紅葡萄酒抑制ldlr-/-小鼠mmp-2表達(dá)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成.中國(guó)病理生理雜志，2010，26(4)：676-680.25. 許富康，郭航遠(yuǎn)*，孫愛靜，等.肝素對(duì)ldl受體基因敲除小鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)的抑制及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用.浙江醫(yī)學(xué)，2010，(11)：1597-1600.26. 劉龍斌, 郭航遠(yuǎn)*, 池菊芳. 基質(zhì)金屬蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009 12(7a):1232-1234.27. 邢楊波，郭航遠(yuǎn)*，王平，等.黃酒對(duì)同型半胱氨酸誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)分泌金屬蛋白酶2表達(dá)的影響.中華心血管病雜志，2008，36(11)：1043.28. 邢楊波，郭航遠(yuǎn)*，馬孝泉，等.同型半胱氨酸對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)的影響.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2006，14(6)：508-510.29. 郭航遠(yuǎn)，王建安，單江，急性冠脈綜合征患者血漿同型半胱氨酸水平及葉酸的干預(yù)治療.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，12（3）：204-205. 30. 許富康，郭航遠(yuǎn)*，邢楊波，等. 短期應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣對(duì)老年擴(kuò)張型心肌病急性心力衰竭患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-2和心功能的影響.