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文檔簡介
1、研究目的研究目的 在中國惡性腫瘤患者中,確定單劑量和多劑量靜脈接受貝在中國惡性腫瘤患者中,確定單劑量和多劑量靜脈接受貝伐單抗的安全性和耐受性伐單抗的安全性和耐受性 在中國患者中,確定靜脈接受貝伐單抗后的在中國患者中,確定靜脈接受貝伐單抗后的藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(pkpk)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 比較在中國患者和高加索患者中取得的貝伐單抗的比較在中國患者和高加索患者中取得的貝伐單抗的pkpk數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)(試驗(yàn)設(shè)計(jì)(1) 開放性試驗(yàn),共入組開放性試驗(yàn),共入組 39 39 名晚期惡性腫瘤患者名晚期惡性腫瘤患者 三個劑量組(三個劑量組(5mg/kg5mg/kg,10mg/kg 10mg/kg 和和 15mg/k
2、g15mg/kg) 每名受試者接受每名受試者接受5 5次貝伐單抗給藥次貝伐單抗給藥 首次給藥后患者將進(jìn)行安全性評估,能夠耐受者接受余下首次給藥后患者將進(jìn)行安全性評估,能夠耐受者接受余下4 4次給藥次給藥 在每次給藥前后采集血樣,每例受試者共有在每次給藥前后采集血樣,每例受試者共有2121個采血點(diǎn)個采血點(diǎn) 受試者在貝伐單抗第一個周期的受試者在貝伐單抗第一個周期的3 3周內(nèi)不能接受化療,隨后的治療周期周內(nèi)不能接受化療,隨后的治療周期中可同時進(jìn)行化療中可同時進(jìn)行化療 是否選擇聯(lián)合化療由研究者根據(jù)腫瘤的類型決定是否選擇聯(lián)合化療由研究者根據(jù)腫瘤的類型決定 在治療期間和隨訪期間不能進(jìn)行以下治療:放療、免疫
3、治療、抗凝劑或在治療期間和隨訪期間不能進(jìn)行以下治療:放療、免疫治療、抗凝劑或者溶栓治療者溶栓治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)(試驗(yàn)設(shè)計(jì)(2 2)試驗(yàn)分為試驗(yàn)分為3 3個階段:個階段:篩查階段篩查階段治療階段(治療階段(5mg, 10mg5mg, 10mg組為第組為第1 16464天,天,15mg15mg組為第組為第1 18585天)天)隨訪階段(隨訪階段(5mg,10mg5mg,10mg組為第組為第6565148148天,天,15mg15mg組為第組為第8686169169天)天)貝伐單抗給藥貝伐單抗給藥 14 1 22 36 50 64 148 14 1 22 36 50 64 148 -14 1 22 43
4、64 85 169 5mg/kg5mg/kg10mg/kg10mg/kg15mg/kg15mg/kg天天天試驗(yàn)設(shè)計(jì)(試驗(yàn)設(shè)計(jì)(3)藥代動力學(xué)樣品的采集時間點(diǎn)藥代動力學(xué)樣品的采集時間點(diǎn)(5mg/kg(5mg/kg、10mg/kg10mg/kg劑量組劑量組) )研究日(天)123581522365051525464采樣點(diǎn)給給藥藥前前給藥結(jié)束1hr5hr8hr24hr48hr96hr給給藥藥前前給給藥藥前前給給藥藥前前給藥結(jié)束1hr5hr8hr24hr48hr96hr給給藥藥前前采樣xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx藥代動力學(xué)樣品的采集時間點(diǎn)藥代動力學(xué)樣品的采集時間點(diǎn)(15mg/kg(15m
5、g/kg劑量組劑量組) )研究日(天)123581522436465666885采樣點(diǎn)給給藥藥前前給藥結(jié)束1hr5hr8hr24hr48hr96hr給給藥藥前前給給藥藥前前給給藥藥前前給藥結(jié)束1hr5hr8hr24hr48hr96hr給給藥藥前前采樣xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx主要入組標(biāo)準(zhǔn)主要入組標(biāo)準(zhǔn) 組織學(xué)確認(rèn)的晚期實(shí)體惡性腫瘤,沒有治愈性方法或者給予治療后又組織學(xué)確認(rèn)的晚期實(shí)體惡性腫瘤,沒有治愈性方法或者給予治療后又發(fā)生病情進(jìn)展發(fā)生病情進(jìn)展 ecogecog行為狀態(tài)評分為行為狀態(tài)評分為 0-10-1 合適的血液學(xué)功能合適的血液學(xué)功能 試驗(yàn)治療開始前試驗(yàn)治療開始前7 7天內(nèi)天內(nèi)
6、 inr1.5 inr1.5 并且并且 aptt1.5 aptt1.5 倍正常值上限倍正常值上限 合適的肝腎功能合適的肝腎功能 妊娠試驗(yàn)陰性妊娠試驗(yàn)陰性 采取有效的避孕措施(僅針對育齡女性)采取有效的避孕措施(僅針對育齡女性) 簽署書面知情同意書簽署書面知情同意書 預(yù)期壽命至少預(yù)期壽命至少3 3個月個月主要排除標(biāo)準(zhǔn)主要排除標(biāo)準(zhǔn)2 2級咳血病史級咳血病史腦轉(zhuǎn)移或者脊髓受壓腦轉(zhuǎn)移或者脊髓受壓腫瘤侵犯或者鄰接主要血管腫瘤侵犯或者鄰接主要血管在試驗(yàn)治療的第一次劑量開始前在試驗(yàn)治療的第一次劑量開始前4 4星期內(nèi)進(jìn)行過外科手術(shù)(包括開放性活體組織檢星期內(nèi)進(jìn)行過外科手術(shù)(包括開放性活體組織檢查),顯著的創(chuàng)傷
7、性損傷或者放療,或預(yù)期在治療期間需要進(jìn)行大的外科手術(shù)查),顯著的創(chuàng)傷性損傷或者放療,或預(yù)期在治療期間需要進(jìn)行大的外科手術(shù)妊娠或哺乳婦女妊娠或哺乳婦女有未治愈的創(chuàng)傷、潰瘍或者骨折有未治愈的創(chuàng)傷、潰瘍或者骨折有血栓或出血性疾病病史有血栓或出血性疾病病史未控制的高血壓未控制的高血壓有臨床意義的心血管疾病,如腦血管意外(入組前有臨床意義的心血管疾病,如腦血管意外(入組前6 6個月內(nèi))、心肌梗塞(入組前個月內(nèi))、心肌梗塞(入組前6 6個月內(nèi))、不穩(wěn)定心絞痛、個月內(nèi))、不穩(wěn)定心絞痛、nyha2nyha2級心衰、需要治療的心律失常級心衰、需要治療的心律失常篩查前篩查前4 4周內(nèi)使用過細(xì)胞毒化療,免疫治療或放
8、療(亞硝基脲則為周內(nèi)使用過細(xì)胞毒化療,免疫治療或放療(亞硝基脲則為6 6周)周)正在或近期(試驗(yàn)治療首劑量前正在或近期(試驗(yàn)治療首劑量前1010天內(nèi))服用阿司匹林(天內(nèi))服用阿司匹林(325325毫克毫克/ /天)或者接受天)或者接受雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治療雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治療正在或近期(試驗(yàn)治療開始前正在或近期(試驗(yàn)治療開始前1010天內(nèi))口服或胃腸外應(yīng)用全劑量抗凝劑或者血栓溶天內(nèi))口服或胃腸外應(yīng)用全劑量抗凝劑或者血栓溶解劑解劑安全性評價安全性評價: : 不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)不良事件評定標(biāo)準(zhǔn) (ctcae)按 nci ctcae 3.0 標(biāo)準(zhǔn)評定不良事
9、件 ( ae ) ae根據(jù)嚴(yán)重性分為1-5級 1級 輕度ae 2級 中度ae 3級 重度ae 4級 危及生命或致殘的ae 5級 與ae有關(guān)的死亡研究概述研究概述人群基線特征和總體安全性的描述與比較人群基線特征和總體安全性的描述與比較所有受試者的血清藥物濃度所有受試者的血清藥物濃度時間變化時間變化單劑量給藥:單劑量給藥:采用非房室模型分析法。計(jì)算實(shí)測藥物濃度、達(dá)峰濃度采用非房室模型分析法。計(jì)算實(shí)測藥物濃度、達(dá)峰濃度(ccmaxmax)、血藥濃度時間曲線下面積()、血藥濃度時間曲線下面積(aucauc)、達(dá)峰時間()、達(dá)峰時間(t tmaxmax)等數(shù)據(jù),并確定劑量的線性關(guān)系等數(shù)據(jù),并確定劑量的線
10、性關(guān)系多劑量給藥:多劑量給藥:采用房室模型分析法。計(jì)算每個研究對象合適的模型采用房室模型分析法。計(jì)算每個研究對象合適的模型(一室或二室),并計(jì)算血清藥物濃度時間數(shù)據(jù)(一室或二室),并計(jì)算血清藥物濃度時間數(shù)據(jù)(clcl、vdvd、vssvss等)等)中國患者與高加索患者的比較:中國患者與高加索患者的比較:用用5mg/kg5mg/kg和和10mg/kg 10mg/kg 劑量組的藥劑量組的藥代動力學(xué)參數(shù),與在高加索腫瘤患者中進(jìn)行的代動力學(xué)參數(shù),與在高加索腫瘤患者中進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)(avf0737g)(avf0737g)中中10mg/kg 10mg/kg 劑量組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較劑量組的數(shù)據(jù)進(jìn)行
11、比較cl: 清除率;vd:表觀分布容積;vss:穩(wěn)態(tài)表觀分布容積研究研究人群基線特征人群基線特征 5mg組10mg組15mg組總計(jì)性別 (例數(shù))男性47516(41.0%)女性851023(59.0%)年齡(歲)中位值59.559.566.061.0體重(公斤)平均值65.7963.7563.4764.27ecog評分0-112121539(100%) 10000(0%)高血壓病史有44412(30.8%)無881127(69.2%)蛋白尿病史有0000(0%)無12121539(100%)原發(fā)腫瘤部位結(jié)腸54211(28.2%)直腸0022(5.1%)乳腺4206(15.4%)肺13711(
12、28.2%)胃0123(7.7%)卵巢1001(2.6%)其它1225(12.8%)安全性結(jié)果安全性結(jié)果(1):不良事件總結(jié)不良事件總結(jié)5mg組 10mg組 15mg 組總計(jì)不良事件分級(ae)1級2級3級4級5級12272011227300143631138(97.4%)與研究藥物相關(guān)不良事件(adr)1級2級3級4級5級125610095400093420030(76.9%)因?yàn)椴涣际录袛嘟o藥或調(diào)整劑量的受試者0000(0.0%)因?yàn)椴涣际录K止試驗(yàn)的受試者0011(2.6%)因?yàn)榕c研究藥物相關(guān)不良事件終止試驗(yàn)的受試者0011(2.6%)至少發(fā)生一次嚴(yán)重不良事件的受試者1023(7.7%
13、)至少發(fā)生一次與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的受試者0000(0.0%)研究期間死亡的受試者1012(5.1%)因?yàn)檠芯克幬锵嚓P(guān)不良事件死亡的受試者0000(0.0%)安全性結(jié)果安全性結(jié)果(2):(2):特別關(guān)注的不良事件特別關(guān)注的不良事件 不良事件組別嚴(yán)重程度例數(shù)(%)總計(jì)(%)1級2級3級4級5級高血壓5mg10mg15mg11133310100000054514(35.9%)蛋白尿5mg10mg15mg68220100100000088420(51.3%)出血5mg10mg15mg62200100000000062311(28.2%)傷口愈合綜合癥5mg10mg15mg0001001000
14、000002002(5.1%)胃腸道穿孔5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)血栓/栓塞5mg10mg15mg0000000000000000000(0.0%)安全性結(jié)果安全性結(jié)果( (3):3): 按照器官系統(tǒng)分類的常見(發(fā)生率超過按照器官系統(tǒng)分類的常見(發(fā)生率超過10%10%)藥物相關(guān)不良事件)藥物相關(guān)不良事件器官系統(tǒng)不良事件組別嚴(yán)重程度例數(shù)(%)至少發(fā)生1次不良事件的受試者例數(shù)(%)1級2級3級4級5級腎和泌尿系統(tǒng)蛋白尿5mg10mg15mg56220100100000076417(43.6%)血管異常高血壓5mg10mg15mg121313101000
15、00053513(33.3%)胃腸道不適牙齦出血5mg10mg15mg4030000000000004037(17.9%)口腔炎5mg10mg15mg3000100000000003104(10.3%)呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱隔鼻衄5mg10mg15mg5000010000000005016(15.4%)咽喉炎癥5mg10mg15mg3101100000000004206(15.4%)全身癥狀乏力5mg10mg15mg3110010000000003126(15.4%)安全性結(jié)果安全性結(jié)果(4):(4): 藥物相關(guān)的蛋白尿、高血壓和出藥物相關(guān)的蛋白尿、高血壓和出血血蛋白尿 藥物相關(guān)的蛋白尿 43.6
16、% 17例蛋白尿中, 20%發(fā)生在首次給藥后 研究期間的緩解率為 70% 緩解時間為 8-122天高血壓 藥物相關(guān)的高血壓 33.3% 13例高血壓中, 38.4%發(fā)生在首次給藥后 研究期間的緩解率為 62% 緩解時間為 1-63天 出血情況 藥物相關(guān)的出血 23.0% 9例出血中, 30%發(fā)生在首次給藥后 研究期間全部緩解 緩解時間為 1-40天安全性研究結(jié)果安全性研究結(jié)果(5)(5):受試者血壓改變情況受試者血壓改變情況bevacizumab dose group5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mgsbp(mmhg)-50-40-30-20-1001020304050d
17、ays 1 5 mg n=1210 mg n=1215 mg n=1522 n=12n=12n=1536/43n=12n=12n=1550/64n=12n=12n=1564/85n=12n=12n=1571/92n=12n=12n=1578/99n=12n=12n=1585/106n=12 n=12 n=15 92/113n=12 n=12 n=15 bevacizumab dose group5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mgdbp(mmhg)-50-40-30-20-1001020304050days 1 5 mg n=1210 mg n=1215 mg n=1522
18、 n=12n=12n=1536/43n=12n=12n=1550/64n=12n=12n=1564/85n=12n=12n=1571/92n=12n=12n=1578/99n=12n=12n=1585/106n=12 n=12 n=15 92/113n=12 n=12 n=15 受試者收縮壓較之基線的改變情況受試者收縮壓較之基線的改變情況受試者舒張壓較之基線的改變情況受試者舒張壓較之基線的改變情況收縮壓收縮壓 5mg5mg組有下降趨勢組有下降趨勢舒張壓舒張壓 三組較基線均上升三組較基線均上升, ,無差異無差異安全性結(jié)果安全性結(jié)果(6)(6)嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件( (sae)/)/導(dǎo)致研究藥
19、物終止的不良事件導(dǎo)致研究藥物終止的不良事件 本試驗(yàn)共報告 3 例 sae,2 例為因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的死亡(1 例為乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移,1 例為肺癌阻塞呼吸道),1例因粒缺性發(fā)熱入院治療后恢復(fù) 未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 未發(fā)生因不良事件導(dǎo)致研究藥物劑量的調(diào)整 1 例受試者因出現(xiàn) 3 級蛋白尿( 24 小時尿蛋白定量為 4.9g )導(dǎo)致終止研究藥物,退出試驗(yàn)(15 mg組,2 周期后) 未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的不良事件安全性結(jié)果安全性結(jié)果(7):比較和討論:比較和討論中國患者中國患者pkpk研究中安全性數(shù)據(jù)與國外患者安全性數(shù)據(jù)的比較研究中安全性數(shù)據(jù)與國外患者安全性數(shù)據(jù)的比較不良事件(ctcae3.0)中國惡
20、性腫瘤患者數(shù)據(jù)國外患者數(shù)據(jù)所有級別3級所有級別3級高血壓35.9%5.1%22%7.817.9%蛋白尿51.3%2.6%38%5%出血28.2%0.0%2040%0.45%胃腸道穿孔0.0%0.0%1%1%傷口愈合綜合癥5.1%2.6%na1.1%動脈血栓栓塞0.0%0.0%3.8%na靜脈血栓栓塞0.0%0.0%2.817.3%na 國外患者的安全性數(shù)據(jù)來自于對 3,760 名轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的安全性分析,這些患者都在臨床研究中接受了貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療的治療(包括結(jié)直腸癌 1,949 例,非小細(xì)胞肺癌 612 例,乳腺癌 666 例,腎癌 179 例,前列腺癌 94 例,胰腺癌 52
21、例,卵巢癌 106 例,i 期研究中的各種晚期惡性腫瘤 102 例) 中國患者pk研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)與國外患者的安全性數(shù)據(jù)相似單劑量給藥單劑量給藥: :各組的平均血清藥物濃度各組的平均血清藥物濃度時間曲線時間曲線 mean - subjects removedtime (days)071421serum bevacizumab concentration (g/ml)01002003004005005 mg/kg 10 mg/kg15 mg/kg單劑量給藥:單劑量給藥:劑量的線性研究劑量的線性研究( (cmaxcmax與劑量之間的關(guān)系與劑量之間的關(guān)系) )study bp20689 - c
22、max vs. dosedose (mg/kg)05101520cmax (g/ml)0100200300400500cmax: 達(dá)峰濃度單劑量給藥:單劑量給藥:劑量的線性研究劑量的線性研究( (aucauclastlast與劑量之間的關(guān)系與劑量之間的關(guān)系) )study bp20689 - auclast vs. dosedose (mg/kg)05101520auc0-last (dayg/ml)01000200030004000auclast: 實(shí)測血藥濃度時間曲線下面積單劑量給藥:單劑量給藥:非房室模型分析的藥代動力學(xué)參數(shù)均值表非房室模型分析的藥代動力學(xué)參數(shù)均值表 5mg/kg10mg
23、/kg15mg/kgcmax/(g/ml) 127.25 255.42 376.33 auclast/(day*g/ml) 944.7 2006.6 2711.4 tmax/(day) 0.0952 0.1048 0.1665 t1/2 /(day)11.46 14.14 13.11 cl/(ml/day) 267.1 213.2 265.1 vd/( ml) 4304.6 4113.7 4460.4 vss/( ml) 4073.3 3941.7 4279.4 cmax: 達(dá)峰濃度;auclast: 實(shí)測血藥濃度時間曲線下面積;tmax:達(dá)峰時間;t1/2:半衰期;cl: 清除率;vd:表觀
24、分布容積;vss:穩(wěn)態(tài)表觀分布容積pk研究結(jié)果:單劑量給藥后劑量的線性研究研究結(jié)果:單劑量給藥后劑量的線性研究非非房室模型法計(jì)算單劑量給藥后的參數(shù),判斷劑量間線性關(guān)系房室模型法計(jì)算單劑量給藥后的參數(shù),判斷劑量間線性關(guān)系的結(jié)果為:的結(jié)果為:達(dá)峰濃度(達(dá)峰濃度(ccmaxmax)、實(shí)測血藥濃度時間曲線下面積()、實(shí)測血藥濃度時間曲線下面積(aucauclastlast)散點(diǎn)圖顯示,散點(diǎn)圖顯示,5mg/kg5mg/kg、10mg/kg10mg/kg、15mg/kg15mg/kg劑量組之間的劑量組之間的ccmaxmax、auc auc 隨劑量的變化呈比例增加隨劑量的變化呈比例增加多劑量給藥的分析模型多
25、劑量給藥的分析模型大多數(shù)受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型大多數(shù)受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型3 3 名受試者的單劑量及多劑量給藥數(shù)據(jù)都符合一室模型名受試者的單劑量及多劑量給藥數(shù)據(jù)都符合一室模型其他受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型其他受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型1 1 名受試者的多劑量給藥過程(第名受試者的多劑量給藥過程(第1 1至至6464天)和天)和1 1 名受試者的單劑名受試者的單劑量給藥過程不符合任何模型量給藥過程不符合任何模型多劑量給藥:各組的平均血清藥物濃度多劑量給藥:各組的平均血清藥物濃度時間曲線時間曲線 mean - subjects removedtime (days)07142128354249566
26、370778491serum bevacizumab concentration (g/ml)01002003004005006007005 mg/kg 10 mg/kg15 mg/kg多劑量給藥:劑量的線性研究多劑量給藥:劑量的線性研究(cl(cl與劑量間關(guān)系與劑量間關(guān)系 ) )study bp20689 - clearance vs. dosedose (mg/kg)05101520clearance (ml/day)0100200300400500600cl: 清除率多劑量給藥:劑量的線性研究多劑量給藥:劑量的線性研究( (vdvd與劑量間關(guān)系與劑量間關(guān)系) )study bp20689
27、 - vd vs. dosedose (mg/kg)05101520volume of distribution, vd (ml)02000400060008000vd:表觀分布容積多劑量給藥:劑量的線性研究多劑量給藥:劑量的線性研究( (vssvss與劑量間關(guān)系與劑量間關(guān)系) ) study bp20689 - vss vs. dosedose (mg/kg)05101520volume of distribution, vss (ml)01000200030004000500060007000vss:穩(wěn)態(tài)表觀分布容積多劑量給藥:劑量的線性研究多劑量給藥:劑量的線性研究(cl vd vss)
28、 )clcl、vdvd、vssvss在不同劑量組間沒有顯著差異在不同劑量組間沒有顯著差異中國腫瘤患者在中國腫瘤患者在 5-15mg/kg 5-15mg/kg 組范圍內(nèi)的多劑量給藥組范圍內(nèi)的多劑量給藥pkpk數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)也呈線性關(guān)系也呈線性關(guān)系cl: 清除率;vd:表觀分布容積;vss:穩(wěn)態(tài)表觀分布容積劑量單劑量 多劑量cl/ (ml/day) v1 /(ml) vss /(ml) cl/(ml/day) v1 /(ml) vss /(ml) 5 mg/kg 264.2 2684.6 4072.8 223.4 2711.1 4916.4 10mg/kg 208.0 2541.2 4051.1 199
29、.7 2585.0 4159.8 15mg/kg 234.2 2811.94784.8 196.6 2673.45419.8 cl: 清除率;vd:表觀分布容積;vss:穩(wěn)態(tài)表觀分布容積單劑量和多劑量給藥后藥代動力學(xué)參數(shù)的比較單劑量和多劑量給藥后藥代動力學(xué)參數(shù)的比較總的來說,5mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg劑量組單劑量和多劑量給藥后的pk參數(shù)cl、vd、vss相似中國人與高加索人多劑量給藥數(shù)據(jù)的比較中國人與高加索人多劑量給藥數(shù)據(jù)的比較 采用本次中國患者pk研究中 5mg/kg 和 10 mg/kg 劑量組,多劑量給藥后的房室模型分析數(shù)據(jù)與高加索人臨床研究(avf0737g)中 10 mg/kg 劑量組房室模型的分析,并根據(jù)體重調(diào)整后的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較 劑量劑量(mg/kg) (mg/kg) clcl( (mlml/day/kg) /day/kg) vcvc( (mlml/kg) /kg) vssvss( (mlml/kg) /kg) 中國受試者中國受試者5.05.03.405 3.405 1.108
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