《酰胺的合成》PPT課件

1、酰胺的合成酰胺的合成吳紅偉吳紅偉2021.11.27 2021.11.27 常見合成酰胺的方法常見合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；错戶人崤c胺的縮合?；错懓被虬放c酰鹵的?；错懓被虬放c酰鹵的?；错懓被虬放c酸酐的?；错懓被虬放c酸酐的?；错懫渌s合方法其他縮合方法酯交換為酰胺酯交換為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺氰基轉(zhuǎn)化為酰胺羧酸與胺的縮合?；错戶人崤c胺的縮合?；错戶人岷桶返闹苯涌s合反響羧酸和胺的直接縮合反響羧酸與胺的反響是合成酰胺的重要方法羧酸與胺的反響是合成酰胺的重要方法: : 這一反響是一這一反響是一個(gè)平衡反響，采用過量的反響物之一或除去反響中生成個(gè)平衡反響，采用過量的反響物之一或除去反響中

2、生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通除去水的方法通常是在反響物中參與苯或甲苯進(jìn)展共沸蒸餾。例如將常是在反響物中參與苯或甲苯進(jìn)展共沸蒸餾。例如將a-a-羥基乙酸及芐胺于羥基乙酸及芐胺于9090共熱，并蒸出生成的水及過量的共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，那么生成芐胺，那么生成a-a-羥基乙?；S胺羥基乙酰基芐胺: :HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO混合酸酐法混合酸酐法 ( (一一) ) 氯甲酸酯法氯甲酸酯法: :主要運(yùn)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反響主要運(yùn)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反響生成混合酸酐生成混合酸

3、酐, ,而后再與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。這一而后再與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。這一反響假設(shè)酸的反響假設(shè)酸的a-a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反響；這一停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反響；這一反響也可用于無(wú)取代酰胺的合成。反響也可用于無(wú)取代酰胺的合成。COOHPhClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3(gas)rt, 30minPhNH2O91%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3(g)-20C to rt.65

4、%混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) ) 羰基二咪唑羰基二咪唑: :運(yùn)用羰基二咪唑運(yùn)用羰基二咪唑(CDI)(CDI)與羧酸反響得與羧酸反響得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ牡交钚暂^高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分別出來。但普通來說其不用穩(wěn)定性，有時(shí)可以分別出來。但普通來說其不用分別，反響液直接與胺一鍋反響制備相應(yīng)的酰胺；分別，反響液直接與胺一鍋反響制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反響得到文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反響得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)(CBMIT)的縮合性能更的縮合性能更好。該類反響由于好。

5、該類反響由于CDICDI或或CBMITCBMIT會(huì)和過量的胺反響會(huì)和過量的胺反響得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)厲控制在得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)厲控制在1 1當(dāng)量。當(dāng)量。NNONNMeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCNNONN-OTf2CBMIT混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) )NNONNCDICH2Cl2, 0oC, 30minOORCOOHRONNNH2ONHrt, overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1. CDI, CH2Cl22. HN(OMe)Me. HCl93%23OC, 3 hr混合酸酐法混合酸酐法 ( (三三)

6、 )磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸- -磺酸的磺酸的混合酸酐，其與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷混合酸酐，其與胺反響得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯磺酰氯MsClMsCl，對(duì)甲苯磺酰氯，對(duì)甲苯磺酰氯TsClTsCl和對(duì)硝基苯磺酰氯和對(duì)硝基苯磺酰氯NsClNsCl, , 對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反響生成對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反響生成活性更高的混合酸酐，普通二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的活性更高的混合酸酐，普通二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反響。胺都能順利反響。CO2HNOPhSO2

7、ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CNOOSOONO2PhNHMert, 40 minCOOHOHMsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN, 50oC, 15 minOOSOOOHH2NNreflux, 10 minNHOOHNSynthesis 1989, 745混合酸酐法混合酸酐法 ( (四四) )BocBoc酸酐酸酐: :經(jīng)過酸與經(jīng)過酸與BocBoc酸酐反響得到的混合酸酐與氨反響可酸酐反響得到的混合酸酐與氨反響可得到相應(yīng)的伯酰胺。得到相應(yīng)的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH. Py+(Boc)2OROOOO

8、NH4HCO3RONH2+BuOH+CO2碳二亞胺類縮合劑法一碳二亞胺類縮合劑法一縮合劑縮合劑: :利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中運(yùn)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳運(yùn)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺二亞胺(DCC)(DCC)、二異丙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3-)-3-乙基碳二亞胺乙基碳二亞胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCIDICNCN運(yùn)用該類的縮合劑普通需求參與?；呋瘎┗蚧罨瘎?，運(yùn)用該類的

9、縮合劑普通需求參與?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如如4-N,N-4-N,N-二甲基吡啶二甲基吡啶DMAPDMAP、1-1-羥基苯并三氮唑羥基苯并三氮唑(HOBt)(HOBt)等等，其主要由于在反響的第一階段酸對(duì)碳二等等，其主要由于在反響的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，假設(shè)不用?；呋瘎﹣啺返募映芍虚g體其并不穩(wěn)定，假設(shè)不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其本身會(huì)經(jīng)過重排轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其本身會(huì)經(jīng)過重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物 (Path b).(Path b).HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1OROR1NRONHOR2X

10、= ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbyproduct縮合活化劑縮合活化劑: :常用的縮合活化劑有以下幾種，目前常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-4-N,N-二甲二甲基吡啶基吡啶DMAPDMAP已被廣泛運(yùn)用于催化各種?；错?。有時(shí)在已被廣泛運(yùn)用于催化各種酰化反響。有時(shí)在用用DMAPDMAP催化效果不好時(shí)，可采用催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化才干要比化才干要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。NNNNNNNOHNNNNOHNOOOHN

11、OOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH三個(gè)常用的縮合劑的比較三個(gè)常用的縮合劑的比較 在三個(gè)常用的縮合劑中，在三個(gè)常用的縮合劑中，DCCDCC和和DICDIC的價(jià)錢較為廉價(jià)。的價(jià)錢較為廉價(jià)。普通普通DCCDCC和和DMAPDMAP合用，運(yùn)用合用，運(yùn)用DCCDCC有一個(gè)最大的缺陷就是反響有一個(gè)最大的缺陷就是反響的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在普通的有機(jī)相溶解度很小但又都的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在普通的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此經(jīng)過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱有一些微溶，因此經(jīng)過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由

12、于二環(huán)己基脲在乙醚中層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小， 因此處置這類反響普通因此處置這類反響普通蒸掉反響溶劑后參與乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再蒸掉反響溶劑后參與乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處置。進(jìn)一步處置。DICDIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有普通的有由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有普通的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此普通在組合化學(xué)的固相合成中機(jī)溶劑中溶解度較好，因此普通在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。用的較多。 目前在藥物化學(xué)中用的最多的是目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCIEDCI，其一個(gè)主要的，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就

13、是其反響后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，特點(diǎn)就是其反響后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，普通普通EDCIEDCI與與HOBtHOBt合用留意合用留意: : 這一反響這一反響HOBtHOBt普通是缺不了普通是缺不了的，否那么有能夠?qū)е驴s合產(chǎn)率太低。有時(shí)假設(shè)酸的的，否那么有能夠?qū)е驴s合產(chǎn)率太低。有時(shí)假設(shè)酸的a-a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反響會(huì)停留在活性酯這一位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反響會(huì)停留在活性酯這一步這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可經(jīng)過步這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可經(jīng)過MSMS或或LC-MSLC-MS檢測(cè)檢測(cè)到。到。由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反響的處置和純化相

14、對(duì)要容易。也是水溶性的，其使得反響的處置和純化相對(duì)要容易。普通在這一縮合中要參與堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等普通在這一縮合中要參與堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加縮合，常用的是加2-32-3當(dāng)量的當(dāng)量的N-N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺DIEADIEA, , 縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，假設(shè)底物的溶解度不好，縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，假設(shè)底物的溶解度不好，可用可用DMFDMF作反響溶劑，再運(yùn)用該方法進(jìn)展。作反響溶劑，再運(yùn)用該方法進(jìn)展。ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NHR4在運(yùn)用該方法進(jìn)展氨基酸縮合時(shí)，普通投料必需在零在

15、運(yùn)用該方法進(jìn)展氨基酸縮合時(shí)，普通投料必需在零下下20203030下進(jìn)展，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再下進(jìn)展，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否那么其?huì)引起氨基酸的消旋化。室溫?cái)嚢?，否那么其?huì)引起氨基酸的消旋化。鎓鎓鹽類的縮合劑法一鹽類的縮合劑法一鎓鎓鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反響，從鹽的種類來分，主要有兩類：來用于酰胺的縮合反響，從鹽的種類來分，主要有兩類： 一類是碳一類是碳鎓鎓鹽，目前常用的為鹽，目前常用的為O-(7-O-(7-氮雜苯并三氮唑氮雜苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓

16、六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽HATUHATU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 HBTUHBTU、O-(5-O-(5-氯苯并三氮唑氯苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二甲胺基二二甲胺基碳碳鎓鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽HCTUHCTU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二二甲胺基碳二甲胺基碳鎓鎓四氟硼酸鹽四氟硼酸鹽TBTUTBTU、O-(N-O-(N-丁二酰丁二酰亞胺基亞胺基)-)-二二甲胺基碳二二甲胺基碳鎓鎓四氟硼酸鹽四氟硼酸鹽TSTUTSTU、O-O-(N-endo-5-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-2,3-

17、二碳二酰亞胺二碳二酰亞胺)-)-二二甲胺基二二甲胺基碳碳鎓鎓四氟硼酸鹽四氟硼酸鹽TNTUTNTU等。等。鎓鹽類的縮合劑法一鎓鹽類的縮合劑法一ClNNNNONOOONN-BF4ONN-BF4TSTUTNTUNNHATU-PF6NNNONNHBTU-PF6NNNONNHCTU-PF6NNNONNTBTU-BF4NNNNONNHAPyU-PF6NNNONNHBPyU-PF6NOO 這些試劑性能及運(yùn)用有一些區(qū)別：這些試劑性能及運(yùn)用有一些區(qū)別：HATU HATU 是活性最高的碳是活性最高的碳鎓鎓鹽類縮合劑，但由于它價(jià)錢昂貴很少用于工業(yè)化消費(fèi)，鹽類縮合劑，但由于它價(jià)錢昂貴很少用于工業(yè)化消費(fèi)，而且經(jīng)常是在其

18、它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。 HBTU HBTU 相相對(duì)來說要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反響，然而對(duì)來說要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反響，然而其利較低的收率是限制用于大量消費(fèi)的主要緣由。其利較低的收率是限制用于大量消費(fèi)的主要緣由。HCTUHCTU活活性較高，可以替代性較高，可以替代HATUHATU用于工業(yè)化消費(fèi)，其高活性要?dú)w功用于工業(yè)化消費(fèi)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的于有更好活性的Cl-HOBt Cl-HOBt 中間體。中間體。 TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用可以用于含水溶劑的酰胺化反響。假設(shè)將于含水溶劑的酰胺化反響

19、。假設(shè)將HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩淖優(yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-O-(7-氮雜苯氮雜苯并三氮唑并三氮唑-1-1-基基)-)-二四氫吡咯基碳二四氫吡咯基碳鎓鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽HAPyUHAPyU、O-O-苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二四氫吡咯基碳二四氫吡咯基碳鎓鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽HBPyUHBPyU, ,但這些試劑的價(jià)錢極其昂貴。但這些試劑的價(jià)錢極其昂貴。運(yùn)用碳運(yùn)用碳鎓鎓鹽縮合劑進(jìn)展酰胺縮合，主要是經(jīng)過分子鹽縮合劑進(jìn)展酰胺縮合，主要是經(jīng)過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以內(nèi)的轉(zhuǎn)移，

20、一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以HATUHATU的的縮合反響為例，闡明其反響機(jī)理?？s合反響為例，闡明其反響機(jī)理。NNNNOHORORNHOR1+HOAtNNNNONH2R1intramolecular general basecatalysis enhances reactivityNNNNORO+NNONNNNORO鎓鎓鹽類的縮合劑法二鹽類的縮合劑法二另一類為另一類為鏻鎓鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑鹽，最早的為苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三二甲胺三二甲胺基基鏻鎓鏻鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 BOPBOP試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺HMPAHMPA副

21、產(chǎn)物，因此近年來被活性更好的，副產(chǎn)物，因此近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三四氫吡咯基三四氫吡咯基鏻鎓鏻鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 PyBOPPyBOP所替代。在所替代。在鏻鎓鏻鎓鹽類的縮合劑中鹽類的縮合劑中PyBOPPyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，普通其他縮合劑縮合不好的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，普通其他縮合劑縮合不好時(shí)經(jīng)常用時(shí)經(jīng)常用PyBOPPyBOP可以得到更好的結(jié)果。可以得到更好的結(jié)果。NNNOPNNBOP-PF6NNNNOPNN-PF6NPyBOP有機(jī)磷類縮合劑有機(jī)磷類縮合劑 多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛運(yùn)用于酰

22、胺的多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛運(yùn)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯縮合。如二苯基磷酰氯DPP-ClDPP-Cl、氰代磷酸二乙酯、氰代磷酸二乙酯DECPDECP、疊氮化磷酸二苯酯、疊氮化磷酸二苯酯DPPADPPA、硫代二甲基磷、硫代二甲基磷?；B氮?；B氮MPTAMPTA、 二二2-2-氧氧-3-3-唑烷基磷酰氯唑烷基磷酰氯BOP-ClBOP-Cl等。等。DPPAPN3SMPTACrystalline, stableEtOPCNOEtODECPNPONClOOOOPhPClOPhPhOPN3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349DPP-ClBOP-Cl有機(jī)磷類縮合劑

23、有機(jī)磷類縮合劑在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECPDECP常用于小量的多肽常用于小量的多肽的合成，的合成，BOP-ClBOP-Cl特別適宜與氨基酸的合成，其收率、消旋等特別適宜與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺陷是，當(dāng)胺的反響活性低時(shí)，經(jīng)常得到酰化都較好。但其缺陷是，當(dāng)胺的反響活性低時(shí)，經(jīng)常得到?；倪蛲?。的唑烷。NPONClOOOOBOP-ClROHO+BaseROOPNONOOOORNOOO另外，另外，BOP-Cl BOP-Cl 的溶解性較差，導(dǎo)致反響時(shí)間較長(zhǎng)，有的溶解性較差，導(dǎo)致反響時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMFD

24、MF做反響溶劑。做反響溶劑。運(yùn)用運(yùn)用DPP-ClDPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反響用為縮合劑合成酰胺：以下反響用DCCDCC只需只需15%15%的收率的收率, , 但用但用DPP-ClDPP-Cl可以得到可以得到94%94%收率收率: :用用BOP-ClBOP-Cl為縮合劑合成酰胺：為縮合劑合成酰胺：ONHOHOOHNONH2+O NHOONHOHNiPr2NEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightCOOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOOPOPhPhPhNH2Et3N, rt, 12 hONHPhSynthesis 1980, 385

25、O其它縮合劑其它縮合劑三苯基磷三苯基磷- -多鹵代甲烷、三苯基磷多鹵代甲烷、三苯基磷- -六氯丙酮、三苯基磷六氯丙酮、三苯基磷-NBS-NBS等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道運(yùn)用三時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道運(yùn)用三2 2，6-6-二甲氧基苯基鉍作縮合劑可二甲氧基苯基鉍作縮合劑可選擇性的將銜接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而銜接在選擇性的將銜接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而銜接在仲碳和叔碳上的羧基那么不反響。仲碳和叔碳上的羧基那么不反響。用三苯基磷用三苯基磷- -多鹵代甲烷合成酰胺多鹵代甲烷合成酰胺PPh3+ROPPh3.

26、CX3ORCO2H, Base-HXR1NHR2RNOR2R1+ Ph3P=O+ HCX3CO2H+ NH2PPh3, CBr4, NEt3r.t., 15 minONH CX4Ph3PX . CX3373839有報(bào)道用DMTMM為縮合劑, 反響可以在醇或水中反響:NNNClMeOMeOONrt, 30 minNNNNMeOMeOOCl-DMTMM, rt 12 hO2NCOOHPhNH2O2NCONHPh92%MeOH or waterTetrahedron 2001, 1551-1558用三苯基磷用三苯基磷- -六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺OHO+H2NONHCCl3COCCl3, P

27、Ph3, DCM-78C to r. t.95%用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺Ph3PNBSNOOPh3POROBrRCOOH-NHSNH2HOpyridine, -25CHOHNOPh3PBr98%氨或胺與酰鹵的?；错懓被虬放c酰鹵的?；错?酰鹵酰鹵( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )與氨或胺作用是合成酰胺的最簡(jiǎn)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡(jiǎn)便的方法。便的方法。 經(jīng)過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅經(jīng)過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對(duì)水和其他親核速?；?，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對(duì)水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。普通酰氯、酰

28、溴與胺反響是放熱的，有時(shí)試劑較為穩(wěn)定。普通酰氯、酰溴與胺反響是放熱的，有時(shí)甚至極為猛烈，因此通常在冰冷卻下進(jìn)展反響，亦可運(yùn)用甚至極為猛烈，因此通常在冰冷卻下進(jìn)展反響，亦可運(yùn)用一定量的溶劑以減緩反響速度。一定量的溶劑以減緩反響速度。 常用溶劑為二氯乙烷、常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由于反響中生成的鹵化氫，由于反響中生成的鹵化氫，因此需求用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機(jī)堿和因此需求用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿均可用于此類反響，常用的有機(jī)堿有三乙胺、吡啶無(wú)機(jī)堿均可用于此類反響，常用的有機(jī)堿有三乙胺、吡啶等，常用的無(wú)機(jī)堿有等，常用的無(wú)

29、機(jī)堿有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, KOHKOH等。在研討中我們發(fā)現(xiàn)，許多反響用無(wú)機(jī)堿反響更干等。在研討中我們發(fā)現(xiàn)，許多反響用無(wú)機(jī)堿反響更干凈且容易處置。對(duì)于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往凈且容易處置。對(duì)于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有能夠不發(fā)生反響，此時(shí)我們需求參與催化即使用酰氯也有能夠不發(fā)生反響，此時(shí)我們需求參與催化劑如劑如DMAPDMAP等，有時(shí)也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回等，有時(shí)也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反響得到酰胺。流反響得到酰胺。 酰鹵的制備酰鹵的制備 酰氯主要經(jīng)

30、過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸酰氯主要經(jīng)過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物來說，二氯亞砜是最適宜的試劑；普通點(diǎn)的底物來說，二氯亞砜是最適宜的試劑；普通的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時(shí)后，蒸掉過量二氯亞的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時(shí)后，蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下剩余的二氯亞砜砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下剩余的二氯亞砜即可用于下步反響。對(duì)低沸點(diǎn)的底物來說，那么即可用于下步反響。對(duì)低沸點(diǎn)的底物來說，那么運(yùn)用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點(diǎn)很容易運(yùn)用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點(diǎn)很容易蒸餾出來。對(duì)于蒸餾出來。對(duì)于a-a-氨基酸，由于相應(yīng)的酰氯在加氨基酸，由于相應(yīng)的酰氯在加熱會(huì)分解，因此普通

31、不經(jīng)過二氯亞砜和三氯氧磷熱會(huì)分解，因此普通不經(jīng)過二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當(dāng)分子中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，的制備。當(dāng)分子中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，無(wú)法運(yùn)用二氯亞砜，普通采用等當(dāng)量的草酰氯和無(wú)法運(yùn)用二氯亞砜，普通采用等當(dāng)量的草酰氯和堿堿( (少量的少量的DMFDMF有較好的催化作用有較好的催化作用), ), 一鍋發(fā)生酰氯一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反響再直接用于下步反響. .酰鹵的?；苽漉０孵｛u的酰化制備酰胺NH2NOPhPhCOEtOCl+NHNOPhPhCOEtOPhPyridine/DCM25OC, 2hr80%ClO+H2NHOOONHOHONa2CO3aq.THFrt., 1 hr

32、用酰氯合成酰胺有機(jī)堿用酰氯合成酰胺有機(jī)堿用酰氯合成酰胺無(wú)機(jī)堿用酰氯合成酰胺無(wú)機(jī)堿對(duì)于活性最弱的雜環(huán)胺對(duì)于活性最弱的雜環(huán)胺: :ClO+TolueneNSNH2heatingNSNHO氨或胺與酸酐的?；错懓被虬放c酸酐的?；错?酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎狒幕钚员认鄳?yīng)的酰鹵弱，因此它的胺的反響速度比酰鹵慢。 反響可被酸催化， 常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。 NNH2NFNOOHNOOOONNHNFNOOHNOONEt3, CH2Cl2rt., 2 hr80%氨或胺與酸酐的?；错懓被虬放c酸酐的酰化反響酸酐普通不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二酸酐如：環(huán)戊二酸酐、鄰苯二甲酸酐等等。當(dāng)鄰苯

33、二甲酸酐的5，6位有強(qiáng)推電子或吸電子的基團(tuán)時(shí)，兩個(gè)酸酐的反響活性并不一樣。MeOOOORNH2MeOOHOOMeOOHOO+NHRNHRmajorminorO2NOOORNH2O2NOHOOO2NOHOO+NHRNHRminormajor其它縮合方法其它縮合方法- -硫噻唑啉硫噻唑啉OCOOHONOSSDECI, HOBt, DCM86%3-3-酰基?；?2-2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫暖的酰化試劑硫噻唑啉是一個(gè)較為溫暖的?；噭? , 其對(duì)各類胺其對(duì)各類胺的反響選擇性較好，同時(shí)反響可以用乙醇作溶劑。該反響的一的反響選擇性較好，同時(shí)反響可以用乙醇作溶劑。該反響的一個(gè)特點(diǎn)是普通個(gè)特點(diǎn)是普通3-3-酰

34、基?；?2-2-硫噻唑啉是黃色的，但反響完硫噻唑啉是黃色的，但反響完2-2-硫噻硫噻唑啉為無(wú)色，因此可以經(jīng)過黃色能否消逝來跟蹤反響。唑啉為無(wú)色，因此可以經(jīng)過黃色能否消逝來跟蹤反響。3-3-酰基?；?2-2-硫噻唑啉硫噻唑啉3-3-酰基?；?2-2-硫噻唑啉合成酰胺硫噻唑啉合成酰胺ONOSSMe3SiOOHNOMe3SiOONH2O+DCMrt., overnightquantitative yield酯交換為酰胺酯交換為酰胺酯和氨水反響可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反響可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺普通可以利用相應(yīng)的胺與酯直接反響得到，取代酰胺普通可以利用相應(yīng)的胺與酯直接反響得到，在有

35、些條件下，需求有在有些條件下，需求有n-BuLin-BuLi等強(qiáng)堿或等強(qiáng)堿或AlMe3AlMe3存在反響存在反響才可以順利進(jìn)展。才可以順利進(jìn)展。酯與氨交換酯與氨交換1. 1. 普通酯的氨解經(jīng)過氨的醇溶液或氨水來進(jìn)展：普通酯的氨解經(jīng)過氨的醇溶液或氨水來進(jìn)展： a). a). 氨的醇溶劑氨解反響可經(jīng)過參與適量的甲醇鈉和氨的醇溶劑氨解反響可經(jīng)過參與適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。氰化鈉來催化。b). b). 用氨水直接氨解普通需求加熱當(dāng)該用氨水直接氨解普通需求加熱當(dāng)該反響溫度到反響溫度到100100度時(shí)，一定要用高壓釜做這一反響，這度時(shí)，一定要用高壓釜做這一反響，這類反響普通可以經(jīng)過硫酸銅來進(jìn)展催化。反

36、響的條件選擇類反響普通可以經(jīng)過硫酸銅來進(jìn)展催化。反響的條件選擇主要看酯的活性程度，普通脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸主要看酯的活性程度，普通脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對(duì)脂肪酸酯，酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對(duì)脂肪酸酯，位的位的位阻大小也決議了反響的快慢。位阻大小也決議了反響的快慢。 2. 2. 酯經(jīng)過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酯經(jīng)過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酰胺。這一方法對(duì)各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分別酰胺。這一方法對(duì)各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分別比直接氨解略微費(fèi)事一些，但反響較快。比直接氨解略微費(fèi)事一些，但反響較快。 3

37、. 3. 另外近年來，另外近年來，AlMe3-NH4ClAlMe3-NH4Cl或或Me2AlNH2Me2AlNH2在多官能團(tuán)及復(fù)雜在多官能團(tuán)及復(fù)雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強(qiáng)，各類酯都能化合物的合成中用的較多，該方法條件較強(qiáng)，各類酯都能很快的氨解。其缺陷是很快的氨解。其缺陷是AlMe3AlMe3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。酯與氨交換酯與氨交換NOOOOONOH2NOOONH4OH conc. aq.EtOH, rt, 14 h92%氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧酸酯氨解 氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 NHOOCOOEtNHOOCONH2NH3/

38、MeOHrt., 3 days酯與氨交換酯與氨交換NCOOEtBocNaOEt, HCONH2DMF, 100oC, 2 hNCONH2Boc70%HCONH2-NaOEt 體系用于酯氨解體系用于酯氨解NH4Cl-AlMe3 體系用于酯氨解體系用于酯氨解 SNHCOOEtNH4Cl, AlMe3toluene, 5-50oCSNHCONH2100%酯與脂肪伯胺的交換酯與脂肪伯胺的交換1. 1. 酯與脂肪伯胺的交換普通直接用無(wú)溶劑的方法加熱進(jìn)展，酯與脂肪伯胺的交換普通直接用無(wú)溶劑的方法加熱進(jìn)展，對(duì)于低沸點(diǎn)的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。對(duì)于低沸點(diǎn)的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。 2. 2. 有時(shí)

39、兩個(gè)反響底物物都是固體無(wú)法混溶時(shí)，將兩者溶解有時(shí)兩個(gè)反響底物物都是固體無(wú)法混溶時(shí)，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，普通的無(wú)溶劑加熱到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，普通的無(wú)溶劑加熱反響最好一邊抽真空一邊反響。反響最好一邊抽真空一邊反響。3. 3. 有時(shí)胺的位阻較大時(shí)，也不好交換，普通也可仲胺交換有時(shí)胺的位阻較大時(shí)，也不好交換，普通也可仲胺交換反響條件來進(jìn)展。反響條件來進(jìn)展。酯與脂肪仲胺的交換酯與脂肪仲胺的交換 酯與脂肪仲胺的交換普通直接交換是不行的，但其可經(jīng)過酯與脂肪仲胺的交換普通直接交換是不行的，但其可經(jīng)過相應(yīng)的氨的負(fù)離子來反響，如經(jīng)過正丁基鋰作堿，同樣三相應(yīng)的氨的負(fù)離子來反響，

40、如經(jīng)過正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反響。甲基鋁可用于這類交換反響。酯與芳胺的交換酯與芳胺的交換1. 1. 由于芳香胺的親核性不是太強(qiáng)，因此與酯直接交換不太由于芳香胺的親核性不是太強(qiáng)，因此與酯直接交換不太容易，普通需求高溫才干交換。假設(shè)經(jīng)過強(qiáng)堿將芳胺變?yōu)槿菀?，普通需求高溫才干交換。假設(shè)經(jīng)過強(qiáng)堿將芳胺變?yōu)橄鄳?yīng)的負(fù)離子，其親核才干大大加強(qiáng)，可以發(fā)生相應(yīng)的酯相應(yīng)的負(fù)離子，其親核才干大大加強(qiáng)，可以發(fā)生相應(yīng)的酯交換反響。目前常用的堿為交換反響。目前常用的堿為NaHMDS, NaOEt, BuLi, NaHMDS, NaOEt, BuLi, EtMgBrEtMgBr等。等。2. 2. 有文獻(xiàn)報(bào)道

41、在微波下，用有文獻(xiàn)報(bào)道在微波下，用KOtBuKOtBu作堿在沒溶劑的情況下可作堿在沒溶劑的情況下可一分鐘內(nèi)完成胺交換反響。經(jīng)過一分鐘內(nèi)完成胺交換反響。經(jīng)過AlMe3AlMe3也可順利地將芳胺也可順利地將芳胺和酯進(jìn)展交換。和酯進(jìn)展交換。氰基水解氰基水解 腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會(huì)繼續(xù)水解為羧酸，腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會(huì)繼續(xù)水解為羧酸，普通要控制水解的條件。目前有許多方法報(bào)道，有時(shí)需求普通要控制水解的條件。目前有許多方法報(bào)道，有時(shí)需求根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻(xiàn)報(bào)道運(yùn)用鎳或鈀催化劑的方法