腦小血管病的診斷及治療

1、腦小血管病的診斷及治療腦小血管病的診斷及治療（Management of Cerebral Small Vessel Disease the Diagnosis and Treatment）安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所楊任民楊任民 患者，男，8585歲歲，農(nóng)民； 主訴：主訴：緩慢進(jìn)性聲音嘶啞、飲水嗆咳、進(jìn)食哽噎緩慢進(jìn)性聲音嘶啞、飲水嗆咳、進(jìn)食哽噎感感2 2年余年余； 現(xiàn)病史：現(xiàn)病史：20142014年年1212月發(fā)現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳月發(fā)現(xiàn)聲音嘶啞、飲水嗆咳，未予重視。2015年2月漸出現(xiàn)固體食物吞咽困難，食用稀飯、面條等半流質(zhì)不受影響。仍未予治療。 2017201

2、7年年1 1月進(jìn)食時(shí)吞咽困難及嗆咳加重月進(jìn)食時(shí)吞咽困難及嗆咳加重，無(wú)“晨輕暮重”現(xiàn)象，為求進(jìn)一步診治入住我院。 既往史：既往史：有“心律失?！?年，未治療，近1年轉(zhuǎn)為“持續(xù)性房顫持續(xù)性房顫”；2017年1月體檢發(fā)現(xiàn)“多發(fā)性腔隙性腦梗死”。 個(gè)人及家族史：個(gè)人及家族史：無(wú)異常。 查體：查體：神志清楚，語(yǔ)聲略低，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，左側(cè)軟腭抬舉稍差，咽反射遲鈍左側(cè)軟腭抬舉稍差，咽反射遲鈍；唇反射（+），下頜反射（+）。四肢肌力-，肌張力正常，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征（-）。 實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯異常。 同型半胱氨酸8.5umol/L；血糖：6.0mmol

3、/L； 頸內(nèi)+顱內(nèi)血管彩超示：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜稍增厚、毛糙，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及左側(cè)頸外動(dòng)脈血流速度減慢，雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度減慢，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度減慢。心電圖示房顫（室率90次/分），T波改變。肌電圖未見(jiàn)明顯異常。 MMSE:18分；MoCA：13分 診斷 : 腦小血管病 l 型顱腦MRI：T2 WIFLAIR WI 矢狀T2 WI 人類(lèi)類(lèi)為保持腦正常的復(fù)雜功能，必須長(zhǎng)期維持神經(jīng)元（含膠質(zhì)細(xì)胞）內(nèi)外環(huán)境的恒定性/健全性以及腦血流的充分供給，以維持營(yíng)養(yǎng)、氧氣的供給和代謝產(chǎn)物的排泄 Matthews等通過(guò)對(duì)英國(guó)456例Alzheimer癡呆患者腦的解剖分析，計(jì)算出引起Alzheimer癡呆

4、病理變化的危險(xiǎn)度，結(jié)結(jié)果是：腦小血管病與多發(fā)性腦血管病理變化引致果是：腦小血管病與多發(fā)性腦血管病理變化引致Alzheimer癡呆的危險(xiǎn)度分別為癡呆的危險(xiǎn)度分別為12%與與9%，超過(guò)下列，超過(guò)下列Alzheimer癡呆癡呆三大主要病理改變?nèi)笾饕±砀淖冎械闹械纳窠?jīng)原纖維變化（神經(jīng)原纖維變化（11%）及老年斑）及老年斑（8%） Matthews FE，et al.PLoS Med 2009；6：el000180腦腦小血管病的分類(lèi) 腦腦小血管病小血管病分別受到分別受到包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈及毛細(xì)血管包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈及毛細(xì)血管等等病理病理變化的影響，變化的影響，引起以皮質(zhì)下為中心的引起

5、以皮質(zhì)下為中心的腦實(shí)質(zhì)產(chǎn)生腔隙梗塞、白質(zhì)病變、腦實(shí)質(zhì)產(chǎn)生腔隙梗塞、白質(zhì)病變、微小出血微小出血等各種病理變化等各種病理變化 但MRI等神經(jīng)影像檢查所發(fā)現(xiàn)的腔隙梗塞與白質(zhì)病變，卻并不僅限于腦小血管本身的病理變化所致，因此，臨床往往錯(cuò)誤地慣用腔隙梗塞/腦白質(zhì)病變作為“腦小血管病”產(chǎn)生的腦實(shí)質(zhì)病理變化名稱(chēng)的同義詞，雖然腦小血管是引起腔隙梗塞/腦白質(zhì)病變的主要病因，但事實(shí)上，引起腔隙梗塞與白質(zhì)病變的原因腔隙梗塞與白質(zhì)病變的原因，并不能完全歸罪于 “ 腦小血管病”等缺血性腦血管病，也應(yīng)包括高齡者隨加齡產(chǎn)生的腦老年性改變也應(yīng)包括高齡者隨加齡產(chǎn)生的腦老年性改變 腦小血管病的分類(lèi) 腦小血管病的分類(lèi)是通過(guò)影像學(xué)結(jié)

6、合細(xì)致的病理觀察作出的分類(lèi)（Pantoni L，Lancet Neurol 2010；9:689-701） 型：微動(dòng)脈硬化（高血壓性小血管?。┬停何?dòng)脈硬化（高血壓性小血管?。?類(lèi)纖維化蛋白壞死 脂肪玻璃樣變性 微小動(dòng)脈粥樣硬化 節(jié)段性動(dòng)脈異常（segmental arterial disorganization）型：腦淀粉樣血管?。ㄉl(fā)性或遺傳性）型：散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病以外的 腦小血管病 如皮質(zhì)下梗塞伴白質(zhì)腦病，CADASIL/CARASIL,Febry 病，線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）等型：炎癥性或免疫介導(dǎo)型腦小血管病 包括中樞神經(jīng)局限性血管炎、Weg

7、ener肉芽 腫、Churg-Strause syndrome（過(guò)敏性肉 芽腫）、鏡下多發(fā)性血管炎型：靜脈性膠原纖維病（Venous Collagenosis disease）型：其他腦小血管病 如放射線照射后腦小血管病、 非淀粉樣微小血管病等 小血管病型 通常， 對(duì)于隨年齡增高的背景下，并由于高血壓、糖尿病等腦血管危險(xiǎn)因素同時(shí)誘發(fā)的腦小動(dòng)脈（粥樣）硬化，稱(chēng)做“高血壓性高血壓性腦腦小血管病小血管病”，包括血管性白質(zhì)腦病之一的Binswanger病，或/及穿透支區(qū)域穿透支區(qū)域腔隙腔隙梗梗塞為主的多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆塞為主的多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆等。這兩組病因引起的小血管疾病具有共同的發(fā)病機(jī)制，往往

8、臨床表現(xiàn)均往往臨床表現(xiàn)均為為VCI（Vascular Cognitive Impairment；血管性認(rèn)；血管性認(rèn)知功能減退）或知功能減退）或VaD（Vascular demental ;血管性癡血管性癡呆）呆） MRI/CT高血壓性腦小血管病在高血壓性腦小血管病在MRI-T2WI或或FLAIR WI的的特征特征：雙側(cè)腦室前角、后角和體部周?chē)尸F(xiàn)形態(tài)不規(guī)則、不完全對(duì)稱(chēng)的白質(zhì)病變，及多發(fā)性腔隙梗塞; 并大多伴雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大。倘若僅憑MRI平掃則與VaD鑒別困難，倘若倘若T2WI檢出微出血，有助對(duì)本病的診斷檢出微出血，有助對(duì)本病的診斷病理特征：受累小血管的平滑肌消失，血管纖維化-玻璃樣變性，內(nèi)腔狹

9、窄 Selneo OA，et al.Nat Clin Pract Neurol 2006；2:538-547 腦腦小血管病型 型型腦腦小血管病小血管病見(jiàn)于約半數(shù)見(jiàn)于約半數(shù)9090歲以上歲以上的的健康老人健康老人，其病理主要為: :在血管壁中膜緩慢進(jìn)行性/A4淀粉樣蛋白沉積，往往進(jìn)展為腦淀粉樣血管?。–AA） 早期/A4淀粉樣蛋白沉著，首先見(jiàn)于大腦皮質(zhì)淺層及少數(shù)蛛網(wǎng)膜細(xì)小血管的管壁，隨后，也可漸沉積于腦膜、大腦或/及小腦的微動(dòng)脈中膜外側(cè)，并向外膜沉積，而且當(dāng)型腦小血管硬化使/A4淀粉樣蛋白沿血管的驅(qū)動(dòng)力減弱的同時(shí)，卻進(jìn)一步加速型腦小血管病的進(jìn)展 McCarron MO，et al.Lancet

10、Neurol 2004；3:484-492 以f-MRI對(duì)一組MCI者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)存在皮質(zhì)微血管梗塞及皮質(zhì)下白質(zhì)病變的，占全體受檢MCI者的8%-10%，但老年MCI患者往往易被臨床醫(yī)生忽視、漏診 AD與腦淀粉樣血管病合并存在的頻率也很高 伴炎癥的CAA（cerebral amyloid angiopathy with inflammation；inflammation/CAA）：屬CAA的一個(gè)特殊類(lèi)型，臨床表現(xiàn)為與白質(zhì)病變出現(xiàn)同時(shí)，認(rèn)知功能急速惡化，并往往易快速進(jìn)展為重癥型；因此，必須注意早期診斷、早期干預(yù)。倘若免疫抑制劑能早期干預(yù)，則部分病人有獲得疾病的可逆性過(guò)程 Okamoto Y,e

11、t al.Neuroreport 2009；20:990-996腦腦小血管病型 型腦小血管病又稱(chēng)遺傳性血管性癡呆，包括CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortieal infarcto and leukoencephalopathy）和CARASIL（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcto and leukoencephalopathy） CADASIL是NOTCH3基因變異引起的常染色體顯性遺傳病。主要病理是血管平滑

12、肌變性，一般，達(dá)40-60歲時(shí)可引起反復(fù)皮質(zhì)下梗塞，并造成認(rèn)知功能階段性惡化。早期MRI示前顳極病變?yōu)樘卣?，需與Binswanger病鑒別 CARASIL是HtrA1基因變異引起TGF-信號(hào)亢進(jìn)，造成血管壁纖維化 CADASIL與CARASIL均屬難治性腦血管病范疇，迄今尚無(wú)任何有效治療方法Joutel A，et al.Nature 1996；383:707-710Harak，et al.N Engl J Med 2009；360:1729-1739.炎癥性或免疫介導(dǎo)型腦小血管病 包括各種血管炎（如 ANCA相關(guān)血管炎等）及 結(jié)締組織病 （如SLE、Sjogren綜合征等）并發(fā)腦小血管病 型腦

13、小血管病（靜脈性膠原纖維?。?在側(cè)腦室周?chē)绕淝敖桥园踪|(zhì)的腦靜脈呈不伴 炎細(xì)胞浸潤(rùn)的纖維化，引起血管閉塞，稱(chēng)作腦室周?chē)o脈膠 原?。╬eriventricular venous collagenosis），多見(jiàn)于老年人。 MRI-MRV可見(jiàn)白質(zhì)疏松及腦靜脈變化。Moody DM，et al.Radiol 1995；191:469-476其他腦小血管病 放射線照射后腦血管病及AD等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)非淀粉病性血管變性疾病等引起的腦小血管病 腦小血管病與癡呆的關(guān)系 迄今， 已知與癡呆相關(guān)的腦小血管病表現(xiàn)型包括腔隙梗塞、大腦白質(zhì)病變、微出血（皮質(zhì)型、深部型）及皮質(zhì)微梗塞等。但是，對(duì)各個(gè)類(lèi)型單獨(dú)觀察的研究

14、較少，大多是相互影響，作為癡呆的共同病因 型腦小血管?。和ㄟ^(guò)腔隙梗塞、深部微出血、大腦白質(zhì)病變，共同促進(jìn)以VCI形式起病 型腦小血管?。和ㄟ^(guò)皮質(zhì)微小梗塞、皮質(zhì)微出血及大腦白質(zhì)病變，共同促進(jìn)以AD的形式發(fā)病 有研究認(rèn)為，不論型、型腦小血管病均起到促進(jìn)VCI與AD起病的影響，引起廣義的癡呆 此外，型大多與高血壓、腦出血相關(guān)；型大多與腦葉出血/梗塞相關(guān)Viswanathan A，et al.Neurol 2009；72:368-3741.(多發(fā)性)腔隙梗塞 多發(fā)性腔隙梗塞尤其大腦基底核-丘腦-深部白質(zhì)部位的多發(fā)性腔隙梗塞，往往易引起多發(fā)性腔隙梗塞性癡呆 據(jù)Nan對(duì)修道院修女為對(duì)象的研究，多發(fā)性腔隙梗

15、塞既可單獨(dú)作為VCI的病因，也同時(shí)是促使AD顯化的重要因素之一Snowbon DA，JAMA1997；277:813-8172.大腦白質(zhì)病變大腦白質(zhì)疏松與腔隙梗塞同樣是由于小血管病背景下，引起的缺血性白質(zhì)損害最近據(jù)AD神經(jīng)影像學(xué)指引（Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative；ADNI）分析：大腦白質(zhì)病變是影像學(xué)預(yù)測(cè)AD發(fā)病的重要跡象之一，也是AD顯化指標(biāo)之一，被稱(chēng)作“對(duì)AD的繼發(fā)性襲擊（second hit）”AD并發(fā)白質(zhì)變性是由于低灌流引起腦淀粉樣血管病及Wallerian變性乃至發(fā)生皮質(zhì)的神經(jīng)變性有關(guān)型腦小血管病的病因與缺血性大腦白質(zhì)病變密切相關(guān)

16、3.皮質(zhì)微梗塞 雖然已證明，腦淀粉樣血管病是引起癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是，其引起癡呆的作用機(jī)制尚未闡明 Wester通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)，在AD腦的血管分水嶺區(qū)存在多數(shù)皮質(zhì)微小梗塞，其機(jī)制尚不明 Okamoto等尸檢證明，腦淀粉樣血管病是癡呆主要原因之一。這是由于腦淀粉樣血管病往往伴腦循環(huán)血壓降低及心力衰竭繼發(fā)引起皮質(zhì)微小梗塞，因此這可能是腦淀粉樣血管病引起癡呆的主要發(fā)病機(jī)制之一4.微出血 大腦皮質(zhì)微出血是腦淀粉樣血管病的主要表現(xiàn)型之一，深部微出血是小動(dòng)脈硬化的主要表現(xiàn)型之一；皮質(zhì)微出血與皮質(zhì)微梗塞以及腦深部微出血和腔隙梗塞應(yīng)屬表里相互一致的關(guān)系型腦小血管病往往與大腦皮質(zhì)區(qū)域的皮質(zhì)微梗塞與微出血合并存

17、在在使用bapineuzumab對(duì)AD進(jìn)行被動(dòng)免疫預(yù)防治療時(shí)，常常觀察到，發(fā)生與ARIA（Amyloid-related imaging abnormalities ; 類(lèi)淀粉樣變性相關(guān)性的影像異常）的病理相關(guān)現(xiàn)象，并引起在血管壁沉積的淀粉樣蛋白中途被突然拉牽，使血管壁脆弱化與惹致出血，被稱(chēng)作ARIA-H（hemorrrhage）;類(lèi)淀粉變性相關(guān)的影像異常性出血，而亦被解釋為微出血的病理以預(yù)防癡呆為目標(biāo)的以預(yù)防癡呆為目標(biāo)的腦腦小血管病治療小血管病治療 型型腦腦小血管病的預(yù)防及治療小血管病的預(yù)防及治療 嚴(yán)格針對(duì)高血壓、糖尿病及脂代謝異常等腦卒中危險(xiǎn)因子，采用藥物療法、運(yùn)動(dòng)療法及飲食藥物療法、運(yùn)動(dòng)

18、療法及飲食療法療法等綜合治療進(jìn)行干預(yù)等綜合治療進(jìn)行干預(yù)。例如口服降壓藥將血壓穩(wěn)定在140/90mmHg以下，堅(jiān)持地中海飲食及長(zhǎng)期輕-中等量運(yùn)動(dòng)等腦腦小血管病小血管病型型的預(yù)防及治療的預(yù)防及治療 由于腦腦小血管病型是AD幾乎必發(fā)的病理變化之一，因此，其預(yù)防基本與預(yù)防AD的措施相仿，即盡量努力糾正可能與即盡量努力糾正可能與AD發(fā)病發(fā)病相關(guān)相關(guān)的各的各種危險(xiǎn)因子（吸煙、運(yùn)動(dòng)量不足、接受教育水平低、中年期高血壓、種危險(xiǎn)因子（吸煙、運(yùn)動(dòng)量不足、接受教育水平低、中年期高血壓、糖尿病、中年期肥胖、抑郁等）糖尿病、中年期肥胖、抑郁等），盡管上述危險(xiǎn)因子的糾正十分困難，但從理論上而言，以上危險(xiǎn)因子的干預(yù)并非完全不可能據(jù)Barnes等及Rovio等對(duì)居住在芬蘭的1449人的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣隨訪21年，發(fā)現(xiàn)凡中年期每周進(jìn)行運(yùn)動(dòng)2次以上者，其癡呆發(fā)病率較（不堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)）對(duì)照組降低50%，尤其尤其AD的發(fā)病率降低達(dá)