從炎論治-控制炎癥在中國(guó)慢阻肺治療中的重要意義-0722 Final

1、 火=“火” 火+火=“炎”： 現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典里把“炎”解釋為“極熱”，把“炎癥”解釋為機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激后的反應(yīng)現(xiàn)象，多有紅、腫、熱、痛、機(jī)能障礙等癥狀。然而機(jī)體受到什么強(qiáng)烈刺激，為什么會(huì)受到刺激，詞典里就沒(méi)有解釋了。西醫(yī)也只是把諸如粘膜、組織、韌帶、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)等一些病變統(tǒng)稱(chēng)為“炎”。而這些炎是怎么產(chǎn)生的，卻不太清楚。 中醫(yī)是不講炎癥這個(gè)詞的，只說(shuō)火、熱。解析從“炎”論治控制炎癥在中國(guó)慢阻肺治療中的重要意義僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考審批編審批編號(hào)：號(hào)： 116333.022 -2015/7/1u 信必可在中國(guó)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1. 哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效

2、2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?：針對(duì)患有慢阻肺（FEV1預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。 u PATHOS的研究對(duì)象：研究納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無(wú)預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。u PATHOS的研究設(shè)計(jì)：基于整體人群的、回顧性、觀察性、配對(duì)（1:1）隊(duì)列研究聲 明目 錄一炎癥是慢阻肺發(fā)病機(jī)制的核心二中國(guó)門(mén)診或住院慢阻肺患者中近2/3屬于C/D級(jí)三信必可能夠有效地控制慢阻肺炎癥慢阻肺是一種慢性氣道炎癥性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一種常

3、見(jiàn)的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴(yán)重程度。吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導(dǎo)致的肺部炎癥是慢阻肺發(fā)生的重要原因。這種慢性炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞（導(dǎo)致肺氣腫），同時(shí)破壞正常的修復(fù)和防御機(jī)制（導(dǎo)致小氣道纖維化）。 -慢性阻塞性肺疾病全球倡議Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014氣道炎癥是核心2炎癥是慢阻肺發(fā)病機(jī)制的核心1.Barnes PJ.

4、 J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 354635562.ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.煙草煙霧及其他刺激小氣道纖維化肺泡壁破壞（肺氣腫）黏液高分泌蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9慢阻肺發(fā)病機(jī)制1：炎癥在慢阻肺各級(jí)人群中普遍存在，但C/D級(jí)更高The global initiative for chronic obstructive lung disease, 2014 嗜中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子介質(zhì)蛋白酶炎癥強(qiáng)度非吸煙者普通吸煙者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加劇

5、患者FEV150%不斷加劇的氣道炎癥導(dǎo)致急性加重全身性炎癥支氣管狹窄水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動(dòng)態(tài)性肺過(guò)度充氣氣道炎癥發(fā)生氣道炎癥加劇誘發(fā)因素（細(xì)菌、病毒、污染等）Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564.陳亞紅等, 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753近2/3中國(guó)穩(wěn)定期慢阻肺患者屬于C/D級(jí)注：FEV150%的患者屬于GOLD & 范疇，也屬于C/D級(jí)范疇。慢阻肺嚴(yán)重程度分級(jí)（%）中國(guó)慢阻肺患者平

6、均每年急性加重頻率：2次6.8%29.4%39.1%24.7%0.638GOLD GOLD GOLD GOLD C/D級(jí)級(jí)綜上所述,大多數(shù)中國(guó)穩(wěn)定期慢阻肺患者需要控制炎癥僅用支氣管擴(kuò)張劑(如噻托溴銨)對(duì)慢阻肺肺部炎癥未顯示抗炎作用Powrie DJ, et al. ERJ 2007; 30:472n研究設(shè)計(jì)：1年的單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。142例一年吸煙不超過(guò)10包慢阻肺患者入選，隨機(jī)服用噻托溴銨（18g,qd）或安慰劑治療，記錄受試者每日癥狀、清晨呼氣流速和用藥依從性，痰液及血樣中相關(guān)物質(zhì)的基線水平。分別在受試者用藥4、16、32、52周時(shí)進(jìn)行一次隨訪，測(cè)定相關(guān)指標(biāo)。以痰液中IL

7、-6的水平為主要研究終點(diǎn)，痰液中IL-8、髓過(guò)氧化物酶（MPO）水平、血漿IL-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，痰液細(xì)胞培養(yǎng)、EFV1及慢阻肺加劇頻率為次要研究終點(diǎn)。n研究結(jié)果：兩組的痰中炎癥標(biāo)志物比較，噻托溴銨組的IL-8水平較安慰劑組顯著升高，其他指標(biāo)（IL-6，MPO）兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 噻托溴銨組vs 對(duì)照組，+15.4%，p=0.043； 噻托溴銨未顯示抗炎作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德有效控制慢阻肺炎，與氟替卡松相比顯著抑制炎癥因子TNF-的釋放MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-61.

8、n研究設(shè)計(jì)：取切除腎上腺的大鼠，分別將布地奈德、氟替卡松、生理鹽水按照25 nmol/kg進(jìn)行氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過(guò)6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-水平。n研究結(jié)果：藥物滴注12小時(shí)后，與生理鹽水組相比，布地奈德組、氟替卡松組的TNF- 濃度峰分別減少了59%和26%， 布地奈德組 vs 對(duì)照組，-59%，p0.05；氟替卡松組 vs 對(duì)照組，-26%，p0.3； 布地奈德祖 vs 氟替卡松組， p0.05；0501001502002503000.9%生理鹽水組布地奈德組氟替卡松P0.05藥物滴注12h后，TNF-濃度峰（pg/mL）布地奈德有

9、效控制慢阻肺炎癥，與治療前相比顯著抑制炎癥因子IL-8的釋放n研究設(shè)計(jì)：186例AE慢阻肺合并心源性哮喘患者隨機(jī)分為三組，A組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用沙美特羅/氟替卡松（50g/ 250g，bid），B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用布地奈德（1mg,bid），C組接受常規(guī)治療（常規(guī)抗感染+祛痰劑+氨茶堿），對(duì)照組為健康受試者，不接受藥物治療。測(cè)定治療前與治療2周后受試者誘導(dǎo)痰中IL-8,IL-10、肺功能FEV1、FEV1/FCV、血液中PO2、PCO2等值。n研究結(jié)果：B組（布地奈德組）治療前IL-8水平顯著高于對(duì)照組，治療2周后，IL-8顯者低于治療前水平。 布地奈德組治療前 vs 對(duì)照組，402

10、.15 vs 132.2，p0.01； 布地奈德組治療前 vs 治療后，402.15 vs 262.63，p0.01；Feng EZ,et al.Experimental and therapeutic medicine 6:747-752；132.2402.15262.63050100150200250300350400450對(duì)照組布地奈德治療前布地奈德治療后p0.01p0.01IL-8(pg/mL)體外實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德有效控制慢阻肺炎癥，與脂多糖對(duì)照組相比顯著抑制中性粒細(xì)胞的遷移布地奈德（logM）n研究設(shè)計(jì)：從未獲任何感染性疾病的不吸煙健康受試者靜脈血分離得到中性粒細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行鈣黃素

11、AM熒光染色，與支氣管上皮細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞雙細(xì)胞層，在含有不同濃度的（10-1010-4mol/L）的甾體激素類(lèi)藥物（地塞米松、布地奈德或潑尼松龍）干預(yù)培養(yǎng)1h，測(cè)定培養(yǎng)前后的熒光值，利用殘余熒光值（Fx）與總熒光值（Ftotal）的比值，計(jì)算細(xì)胞遷移率，以脂多糖誘導(dǎo)遷移且不給藥組為對(duì)照組。n研究結(jié)果：布地奈德組對(duì)中性粒遷移率隨濃度增大呈現(xiàn)鐘形曲線的趨勢(shì)，其中10-7mol/L時(shí)的抑制率最小，10-10、10-5、10-4mol/L時(shí)的中性粒細(xì)胞遷移率顯著低于脂多糖對(duì)照組。 布地奈德組 vs 脂多糖對(duì)照組，*p0.01，可以顯著抑制中性粒細(xì)胞的遷移率；Overveld FJV,et al. Eu

12、ropean Journal of Pharmacology.2003,477:261-267vs.脂多糖組，*P0.01中性粒細(xì)胞遷移率（%）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）B8F70100125*755025#*#B8F8F8F7B9F7B9F8B8B9 vs. 陽(yáng)性陽(yáng)性對(duì)照：對(duì)照：* * P0.01；* * *P0.001vs. 福莫特羅單藥：福莫特羅單藥：P0.05； P0.01； P0.001；P0.0001vs. 布地奈德單藥：布地奈德單藥：#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001體外實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德福莫特羅聯(lián)合使用較單用更強(qiáng)地抑制炎癥因子和氣道

13、重構(gòu)因子布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放。Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710趨化因子趨化因子10 （CXCL10）白介素白介素8（CXCL8）# B8F70100125F8F7B9F7*755025#B8F8B9F8B8B9*CXCL8 釋放（%）CXCL10 釋放（%）750100125*5025#*#F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9 VEGF 釋放（%）信必可與單用布地奈德或福莫特羅相比，顯著降低慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)-24-

14、15-2-25-20-15-10-505-24-12+3-25-20-15-10-505與與安慰劑組相比，急性加重減少（安慰劑組相比，急性加重減少（%）P=0.029P=0.035Szafranski研究研究1AZ SD-039-0670研究研究2布地奈德布地奈德/福莫特羅組福莫特羅組（n=208）布地布地奈德組奈德組（n=198）福莫特羅組福莫特羅組（n=201）1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.2.Clinical study report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 1

15、2-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Effective date 06 September, 2002. P=0.224P=0.895布地奈德布地奈德/福莫特羅組福莫特羅組（n=254）布地布地奈德組奈德組（n=257）福莫特羅組福莫特羅組（n=255）P=0

16、.308P=0.828Szafranski研究：隨研究：隨機(jī)、雙機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究究，N=8121AZ SD-039-0670研究：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，研究：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，N=10222長(zhǎng)期信必可治療，與氟替卡松/沙美特羅相比，與更少的所有慢阻肺急性加重相關(guān)Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.1.090.8000.811.2所有急性加重配對(duì)（1:1）治療后的事件年發(fā)生率（ /患者/年）布地奈德/福莫特羅（n=2734) 氟替卡松

17、/沙美特羅（n=2734）P0.000126.6%uPATHOS研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對(duì)（研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對(duì)（1:1）隊(duì)列研究，納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、隊(duì)列研究，納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無(wú)預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。性別的患者，無(wú)預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。u信必可在中國(guó)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：信必可在中國(guó)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1. 哮喘哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2-受受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（注意：本品（80微克微克/4.5微微

18、克克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺?。璺危璺危?：針對(duì)患有針對(duì)患有慢阻肺慢阻肺（FEV1預(yù)預(yù)計(jì)正常值的計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。療。 信必可聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著降低慢阻肺急性加重62%Cox-風(fēng)險(xiǎn)比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, P0.001)信必可+ 噻托溴銨安慰劑+ 噻托溴銨 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 74170.10.0

19、平均急性加重次數(shù)/患者01530456075900.3隨機(jī)分組后天數(shù)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)CLIMB研究是一項(xiàng)為期研究是一項(xiàng)為期12周的、隨機(jī)、雙盲、平行分組、多中心研究，納入周的、隨機(jī)、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴(kuò)張劑前例吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV150%預(yù)計(jì)值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和預(yù)計(jì)值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的或抗生素的急性加重史的COPD患者，隨機(jī)接受信必患者，隨機(jī)接受信必可可320/9 g bid聯(lián)合噻托溴銨聯(lián)合噻托溴銨18 g qd（n=329）和單用噻托溴銨）和單用噻托溴銨18 g qd治療（治療（n=331），評(píng)估信必可），評(píng)估信

20、必可聯(lián)合噻托溴銨治療聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的有效性和安全性。的有效性和安全性。總 結(jié)炎癥是慢阻肺發(fā)病機(jī)制的核心1，驅(qū)動(dòng)了慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展。 近2/3中國(guó)門(mén)診或住院慢阻肺患者屬于C/D級(jí)2，更需要控制炎癥。 信必可有效地控制慢阻肺炎癥3,4,5,6，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)7,8,9,10，滿(mǎn)足中國(guó)慢阻肺優(yōu)化治療的臨床要求。1.ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.2.陳亞紅等, 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753.3.MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Car

21、e Med 2000; 162: 1455-61. 4.Feng EZ,et al.Experimental and therapeutic medicine 6:747-752. 5.Overveld FJV,et al. European Journal of Pharmacology.2003,477:261-267.6.Zhang XZ,et al.European Journal of Pharmacology. 2001,431:365-371.7.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.8.Clinical study

22、 report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 12-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Effective date 06 September, 2002. 9.Larsson K, et al. J Intern M

23、ed 2013; 273(6):584-94.10. Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750.布地奈德/福莫特羅簡(jiǎn)明處方資料Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特羅簡(jiǎn)明處方資料 成分 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 規(guī)格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 適應(yīng)癥 1. 哮喘 本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者

24、。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?針對(duì)患有慢阻肺（FEV1預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。 用法用量 1. 哮喘 對(duì)于本品，有兩種使用方法： A維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。 B維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2