阿托伐他汀鈣片CTD格式模板資料制劑

1、WORD整理版CTD格式8號申報資料主要研究信息(藥學(xué)部分：制劑)3.2. P.1劑型選擇依據(jù)及產(chǎn)品組成(1) 本品為普通片劑，規(guī)格為：10mg每片XXXXX片的處方組成見表3.2.P.1。附表3.2.P.1XXXXX片藥物組成表成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)(2) 本品在制備過程中沒有使用專用的溶劑。(3) XXXXXt的內(nèi)包裝材料為鋁塑板，有避光和防潮的作用，與 XXXXX勺內(nèi)包裝材質(zhì)相同。內(nèi)包材的生產(chǎn)廠家具有內(nèi)包材注冊證，執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)。3.2. P.2 產(chǎn)品開發(fā)XXXXX1 HMG-Co還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑，可以顯著降低膽固醇水平，并降低心肌梗死或腦卒中的發(fā)病危險。 臨床試驗

2、已經(jīng)證實xxxxX筆低膽固 醇的臨床療效明顯優(yōu)于其它汀類藥物， 對原發(fā)性高膽固醇血癥、包括家族性高膽 固醇血癥或混合型高脂血癥患者以及純合子家族性高膽固醇血癥者有明顯療效。xxxxx商品名）作為目前世界上頂級降血脂藥物，由美國華納-蘭伯特公司 研制開發(fā)。1997年上市，之后并入輝瑞公司。自1998年以來取得了優(yōu)異的業(yè)績， 成為當(dāng)今世界增長最快的藥品，連續(xù)三年名列全球暢銷處方藥第一位，2003年全球銷售92.3億美元，2004年高達(dá)108.6億美元。華納-蘭伯特公司的XXXXX 在1999年9月獲準(zhǔn)中國申請藥品行政保護(hù)，在國內(nèi)由大連輝瑞生產(chǎn)銷售。目前， 國內(nèi)原北京紅惠制藥（現(xiàn)更名北京嘉林藥業(yè)）已

3、獲得XXXX）及片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)批 文，天方藥業(yè)研制開發(fā)XXXXX交囊，于2005年9月29日獲得新藥證書和藥品注 冊批件。我公司立項仿制XXXXX片，規(guī)格與輝瑞制藥（大連）有限公司的XXXXX!同,為：10mg/片。3.2. P.2.1 處方組成3.2. P.2.1.1 原料藥性狀：白色至類白色結(jié)晶性粉末。溶解性：XXXXX不溶于PHC 4的水溶液，能微溶于蒸餾水、PH為7.4的磷酸 鹽緩沖液、乙腈，輕度微溶于乙醇，易溶于甲醇。貯藏：遮光，密封保存。有效期：48個月分子式：XXXXX分子量：XXXX化學(xué)名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium化學(xué)結(jié)構(gòu)式：XX

4、XXXXXXXXXX生產(chǎn)廠家：XXXXX批準(zhǔn)文號：XXXXXX質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)YBH00262010原料檢驗：依據(jù)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)XXXX檢測XXXX原料，有關(guān)物質(zhì)圖譜于參比制 劑的有關(guān)物質(zhì)圖譜進(jìn)行對比。檢測結(jié)果見原料檢驗報告書及有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜【1】。檢測結(jié)果分析：XXXXXX原料的各項檢測結(jié)果均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)檢測圖 譜中的雜質(zhì)峰與參比制劑的雜質(zhì)峰的保留時間一致。其中有一個小雜質(zhì)峰是參比制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中沒有的，經(jīng)咨詢專家認(rèn)為，這個雜質(zhì)峰不會影響到制 劑的特性，該原料可以使用。3.2. P.2.1.2 輔料XXXXX片所用輔料與參比制劑的處方組成一致，輔料分別為：乳糖、微晶 纖維

5、素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂，均為口服固體制劑常用輔料，規(guī)格為藥用級，質(zhì)量符合中國藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)，用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。薄膜包衣預(yù)混劑（綠色系）執(zhí)行國家食品 藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號為：YBF00032009用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。XXXXXt輔料選擇合理性分析見表 3.2.P.2.1.2。表3.2.P.2.1.2XXXXX片輔料使用合理性分析種類用量所占處方比例是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)是否適合給藥途徑影響制劑特性的性質(zhì)乳糖80mg60%是是填充劑微晶纖維素25mg16.7%是是填充劑碳酸鈣20mg6.7%是是填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5mg5%

6、是是崩解劑羥丙基纖維素6.0mg4%是是粘合劑聚山梨酯800.5mg0.3%是是表面活性劑硬脂酸鎂0.5mg0.33%是是潤滑劑純化水70mg干燥時去除是是粘合劑溶劑薄膜衣處方薄膜包衣預(yù)混劑4.5mg3%是是成膜性95匯醇30mg包衣時去除是是溶劑純化水11mg包衣時去除是是溶劑選擇依據(jù)藥用輔料手冊【英】R.C.羅 【美】P.J.韋勒編鄭俊民主譯3.2. P.2.1.3原輔料相容性研究處方組成與參比制劑XXXI致，不進(jìn)行原輔料的相容性試驗。3.2. P.2.2制劑研究3.2. P.2.2.1處方開發(fā)過程3.2. P.2.2.1.1參比制劑的選擇依據(jù)及其處方信息：原研廠家的處方信息：經(jīng)檢索，查找

7、到了關(guān)于處方組成的文獻(xiàn) 【2】，原文如下：in active in gredie nts （非活性成分）：hypromellose （羥丙甲纖維 素） , starch - maize （玉米淀粉），crospovidone （交聯(lián)聚維酮）, poloxamer （泊洛沙姆），lactose （乳糖），silica - colloidalan hydrous （二氧化硅膠體無水物），mag nesiumstearate（硬脂酸鎂）, titanium dioxide （二氧化鈦），macrogol 6000 （聚乙二醇 6000） and earn auba wax （巴西棕櫚蠟）.薄膜包衣材

8、料為：歐巴代-1-7040包衣預(yù)混劑（組成：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，滑石粉，氧化鈦）、西甲硅油采用以上輔料，通過處方用量篩選試驗，制備出溶出曲線與xxxX相似，雜質(zhì)數(shù)量小于xxxxX勺XXXXX片。3.2. P.2.2.1.2對參比制劑的研究依據(jù)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)【3】(XXXX起草XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 草案中的檢測方法進(jìn)行方法學(xué)研究(研究過程見質(zhì)量研究申報資料)后對“ XXXX 進(jìn)行質(zhì)量檢測。根據(jù)檢測結(jié)果分析“ xxxX的性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)和含量 等，為處方和工藝研究明確目標(biāo)。參比制劑的來源及質(zhì)量檢測結(jié)果見附表32P.221.2表3.2.P.2.2.1.2參比制劑的來源及質(zhì)

9、量檢測結(jié)果XXXXXXXXXXX品名XXXXX片規(guī)格10mg商品名XXXX批號95837039生產(chǎn)日期2009.07有效期至2012.06生產(chǎn)廠家XXXXXX有限公司生產(chǎn)地址質(zhì)量檢測執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。鑒別(1) 供試品溶液所顯主斑點的顏色與位置與對照品溶液主 斑點相同。(2) 供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰保留時 間一致。片重差異-2.7% 2.4%含量98.37%含量均勻度符合規(guī)定(A+1.8S=1.32)溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7 倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3 倍峰：0%單雜：0.1

10、7%總雜：1.0%對映異構(gòu)體0.13%檢測日期2010.08.24 2010.09.12結(jié)果分析：性狀檢測結(jié)果表明：XXXX為薄膜衣片，片芯為白色。平均片重檢測結(jié)果表明：XXXX平均片重約為0.1526g/片。溶出度檢測結(jié)果表明：XXXX的溶出速度快。 有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：XXXX的雜質(zhì)非常小。含量均勻度檢測結(jié)果表明：XXXX的含量均勻。檢測方法的方法學(xué)研究結(jié)果表明，XXXXX的進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的各項檢測方 法符合要求，以下XXXX）片的處方與工藝研究的樣品采用該檢測方法進(jìn)行檢測。3.2. P.2.2.1.3處方用量篩選試驗3.2. P.2.2.1.3.1片芯處方篩選試驗采用XXXX的處方信

11、息中的輔料，進(jìn)行片芯處方篩選試驗。分別采用不同用量的乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥 丙基纖維素、吐溫80和硬脂酸鎂的組合，設(shè)計3個處方，采用濕法制粒，檢測 外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及含量，與 XXXXX勺質(zhì)量檢測結(jié)果對比分析，選擇出 合適的處方用量。檢測依據(jù)：XXXX）片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測結(jié)果：XXXXXt芯處方篩選試驗結(jié)果見表 3.2.P.2.2.1.3.1表3.2.P.2.2.1.3.1XXXXX片芯處方篩選試驗結(jié)果表試驗批號20101117-120101117-220101117-3片-H-心處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g7.5g7.5g羥丙基纖維素

12、6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量1000 片1000 片1000 片質(zhì)量檢測外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-1.1% 1.3%-0.9% 0.8%-0.6% 2.7%檢有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.20%0.9 倍峰：0.23%0.9 倍峰：0.24%測1.3 倍峰：0.08%1.3 倍峰:0.18%1.3 倍峰：0.11%結(jié)1.7 倍峰：0.08%1.7 倍峰：0.1%1.7 倍峰：0.08%果1.9 倍峰：0.09%1.9 倍峰：0.12%1.9 倍峰：0.09%2.3倍峰：02.3倍峰：02.3倍峰：0

13、單雜 ：0.17%單雜：0.13%單雜：0.11%總雜：1.0%總雜：1.18%總雜：0.98%溶出度（%77.8791.0299.66含量測定99.58%99.80%99.67%檢測時間2010.11.182010.11.19試驗結(jié)果分析：處方1：片面光潔，溶出度比xxxX慢，淘汰此處方。 處方2:片面光潔，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此處方。處方3:片面光潔，溶出度與XXXX接近，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定 試驗結(jié)論：采用處方3。3.2. P.2.2.1.3.2確定處方試驗采用片芯處方用量篩選試驗選擇的處方，連續(xù)制備3批片芯，每批5000片,檢測性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項，確定采用選擇的處方是

14、否能夠制出符 合要求的產(chǎn)品。XXXXXt確定處方試驗結(jié)果見表 3.2.P.2.2.1.3.2表3.2.P.2.2.1.3.2XXXXX片確定處方試驗結(jié)果表試驗批號20101121-120101121-220101121-3乳糖片微晶纖維素-H-心碳酸鈣處交聯(lián)羧甲基纖方維素鈉羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量5000 片5000 片5000 片質(zhì)量檢測外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-0.7% 0.9%-0.7% 0.9%-0.7% 0.7%檢有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.20%0.9 倍峰:0.22%

15、0.9 倍峰：0.24%測1.3 倍峰：0.08%1.3 倍峰：0.10%1.3 倍峰：0.10%結(jié)1.7 倍峰：0.07%1.7 倍峰:0.12%1.7 倍峰：0.06%果1.9 倍峰：0.07%1.9 倍峰：0.11%1.9 倍峰：0.09%2.3倍峰：02.3倍峰：02.3倍峰：0單雜 ：0.17%單雜：0.17%單雜：0.17%總雜：1.06%總雜：1.04%總雜：0.99%溶出度（%符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量測定99.98%99.90%99.87%檢測時間2010.11.222010.11.24結(jié)果分析：檢測結(jié)果表明：三批樣品的形狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等均符合要求，

16、與XXXX股有明顯差異 結(jié)論：選定的處方可行。3.2. P.2.2.1.3.3薄膜包衣試驗采用的胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑是由北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)， 具有目前國 內(nèi)獨家經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的薄膜包衣預(yù)混劑的批準(zhǔn)文號 （國藥準(zhǔn) 字 F20090004）。根據(jù)薄膜包衣預(yù)混劑的生產(chǎn)廠家介紹，用 70匯醇作為溶劑，配制固含量為 11%勺薄膜包衣預(yù)混劑溶液進(jìn)行包衣試驗，片芯用確定處方試驗的三批樣品，考 察包衣質(zhì)量，確定包衣液是否適合。XXXX）片薄膜包衣試驗設(shè)計及結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.3表3.2.P.2.2.1.3.3XXXXX片薄膜包衣試驗結(jié)果表試驗批號20101125-1201

17、01125-220101125-3薄 膜 包 衣 處 方包衣溫度40 r包衣時間（分 鐘）90包衣液噴速5.6ml/min試制日期2010.11.25質(zhì)量檢杳檢 測 結(jié) 果外觀薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.21%1.3 倍峰：0.10%1.7 倍峰：0.11%1.9 倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.02%0.9 倍峰：0.23%1.3 倍峰：0.09%1.7 倍峰：0.05%1.9 倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：0.94%0.9 倍峰：0.21%1.3 倍峰：0.119%1.7 倍

18、峰：0.09%1.9 倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.03%溶出度（%99.55100.13100.00檢測時間2010.11.26試驗結(jié)果分析：制成的薄膜衣光潔完整，包衣液濃度合適。試驗結(jié)論：用70匯醇配制濃度為11%勺薄膜包衣預(yù)混劑溶液可行。3.2. P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2. P.2.2.2.1有關(guān)物質(zhì)檢測薄膜包衣試驗的三批樣品的有關(guān)物質(zhì)，檢測結(jié)果與XXXX進(jìn)行對比。結(jié)果表明自研產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與雜質(zhì)數(shù)量小于 XXXXX符合仿制藥品的相關(guān) 指導(dǎo)原則。3.2. P.2.2.2.2溶出曲線檢測中試放大的一批樣品的溶出曲線（四種溶出介質(zhì)），檢測結(jié)果與XXXXX進(jìn)行

19、對比。結(jié)果表明自研XXXXX片在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與 XXXXX勺溶出曲線相 似。3.2. P.2.3生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2. P.2.3.1工藝參數(shù)的選擇試驗根據(jù)處方研究選定的處方，分別采用不同的干混時間、濕混時間、制粒篩網(wǎng) 目數(shù)、烘干溫度、整粒篩網(wǎng)目數(shù)、總混時間、壓片壓力、包衣溫度、泡罩包裝溫 度等工藝參數(shù)，連續(xù)試制三批樣品，對比檢測各個工序的中間體的質(zhì)量控制指標(biāo)， 選擇出合適的工藝參數(shù)。工藝參數(shù)選擇試驗設(shè)計及結(jié)果分別見表3.2.P.2.3.1-1 和3.2.P23.1-2表3.2.P.2.3.1-1XXXX）片工藝參數(shù)選擇試驗方案試驗批號20101127-120101127-22010

20、1127-3批量5000 片5000 片5000 片處方XXXXX52.5g52.5g52.5g乳糖400g400g400g微晶纖維素125g125g125g碳酸鈣100g100g100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉37.5g37.5g37.5g羥丙基纖維素30g30g30g聚山梨酯802.5g2.5g2.5g硬脂酸鎂2.5g2.5g2.5g薄膜包衣預(yù)混劑140g140g140g工-藝參數(shù)干混時間20分鐘30分鐘40分鐘濕混時間20分鐘30分鐘40分鐘制粒篩網(wǎng)16目18目20目烘干溫度40C, 150 分鐘50C, 120 分鐘60 r, 90分鐘整粒篩網(wǎng)12目14目16目總混時間40分鐘20分鐘30分

21、鐘壓片壓力6kg7kg8kg包衣溫度30 r40 r50 r鋁塑溫度加熱板溫度：100± 10C熱合板溫度：140± 10C加熱板溫度：100± 10r熱合板溫度：160± 10r加熱板溫度：100± 10r熱合板溫度：180± 10r試制日期2010.11.272010.11.29表3.2.P.2.3.1-2XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗檢測結(jié)果樣 品 來 源檢測項目檢測結(jié)果20101127-120101127-220101127-3干混粉末外觀色澤不均勻色澤均勻，無異物色澤均勻，無異物濕混制粒烘干整整粒有大顆粒顆粒均勻細(xì)粉變多粒均勻

22、度總混合上中下左右上中下左右上中下左右混均勻6.6.6.6.6.5.5.6.666.6666.度33443984.3.3（上315833334292106中下48801左右5點取樣測含量）（%外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片,片面光潔壓片重-3.3% 3.6%-0.9% 1.7%-1.2% 1.7%片差異脆碎0.49%0.37%0.32%度外觀有粘片現(xiàn)象薄膜衣完整光潔，色薄膜衣完整光潔,色包澤均勻澤均勻薄溶出99.01100.1099.73膜度衣(%有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.11%1.7 倍峰：0.09%1.9 倍峰：0.11%2.3倍峰：0單 雜 ：0.16

23、%總雜：1.08%0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.12%1.7 倍峰：0.07%1.9 倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜 ：0.18%總雜：1.00%0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.11%1.7 倍峰：0.07%1.9 倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜 ：0.17%總雜：0.95%含量(%100.0399.37101.59對映 異構(gòu) 體(%0.170.170.18鋁塑 包 裝泡罩質(zhì)量有密封不嚴(yán)的狀況密封良好密封良好檢測時間2010.11.302010.12.02試驗結(jié)果分析：從干混粉末和濕混軟材的檢查結(jié)果分析，選擇干混30分鐘、濕混30分鐘;從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選

24、擇 18目篩制粒；從顆粒的水分、有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分析，從節(jié)約能源提高效率考慮，選擇60 C烘干90分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇 14目篩整粒；從總混后顆粒的含量均勻度檢查結(jié)果分析，選擇總混30分鐘；40C；從片芯的脆碎度檢測結(jié)果分析，選擇壓力為7.0kg ；從薄膜衣的外觀檢查結(jié)果分析，選擇包衣溫度為：從泡罩包裝的的質(zhì)量檢查結(jié)果分析，選擇上下加熱板溫度為100土 10C，熱合板溫度為160土 10C。試驗結(jié)論：選擇以上分析中的工藝參數(shù)3.2. P.2.3.2工藝重現(xiàn)性考察試驗方法：采用選定的處方和工藝重復(fù)生產(chǎn)三批，每批5000片并檢測考察處方、工藝是否有良好的重現(xiàn)性。檢測依據(jù)：XXXXX

25、片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測結(jié)果：見表 3.2.P.2.3.2-1 及 3.2.P.2.3.2-2表3.2.P.2.3.2-1XXXXX片工藝重現(xiàn)性中間體考察結(jié)果表批號項目20101203-120101203-220101203-3主藥及輔料總混壓片考察包薄膜衣考察性狀片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻表3.2.P.2.3.2-2XXXXX片工藝重現(xiàn)性成品考察結(jié)果表項目.批號20101203-120101203-220101203-3性狀薄膜衣片，除去薄薄膜衣片，除去薄膜衣片，除去膜衣后顯白色薄膜衣后顯白薄膜衣后顯白色色鑒別（1）供試品斑點（1）供試品斑（1）供試品斑的顏色與位置與

26、點的顏色與位點的顏色與位對照品溶液主斑置與對照品溶置與對照品溶點相同。液主斑點相同。液主斑點相同。（2）供試品與對（2）供試品與（2）供試品與照品主峰保留時對照品主峰保對照品主峰保間一致。留時間一致。留時間一致。成品崩解時限（min）1.51.01.5考察含量均勻度2.512.082.02項目（A+1.80S）含量（%100.0599.8699.56異構(gòu)體（%0.130.160.17有關(guān)物質(zhì)（%0.9 倍峰：0.21%0.9 倍峰：0.9 倍峰：1.3 倍峰：0.11%0.22%0.23%1.7 倍峰：0.07%1.3 倍峰：1.3 倍峰：1.9 倍峰：0.08%0.10%1.70.11%1.

27、72.3倍峰：0倍峰：0.11%倍峰：0.08%單雜：0.16%1.9 倍峰：1.9 倍峰：總雜：0.92%0.15%0.11%2.3倍峰：02.3倍峰：0單雜：0.14%單雜：0.136%總雜：1.13%總雜：1.02%溶出度（%99.81100.1899.81檢測時間2010.12.06 2010.12.09試驗結(jié)果分析及結(jié)論：檢測結(jié)果表明，本品處方設(shè)計及工藝條件基本合理, 工藝可行，可以制備出質(zhì)量均一的產(chǎn)品。3.2. P.2.3.3 制劑穩(wěn)定性評價選擇工藝重現(xiàn)性一批樣品進(jìn)行制劑穩(wěn)定性評價的考察，重點考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項。試驗結(jié)果見表3.2. P.2.3.3。表32 P.

28、2.3.3制劑穩(wěn)定性評價試驗結(jié)果項目樣品5天10天性狀20101203-1溥膜衣片，除去溥溥膜衣片，除去溥膜高膜衣片顯白色衣片顯白色溫含量20101203-1100.85%100.72%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9 倍峰：0.23%0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.21%1.3 倍峰：0.20%1.7 倍峰：0.10%1.7 倍峰：0.09%1.9 倍峰：0.10%1.9 倍峰：0.09%2.3倍峰：02.3倍峰：0單雜：0.15%單 雜 ：0.14%總雜：1.11%總雜：1.09%溶出度20101203-199.60%99.41%高性狀20101203-1溥膜衣片，除去溥膜衣片

29、顯白色溥膜衣片，除去溥膜衣片顯白色濕含量20101203-1100.13%100.01%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9 倍峰：0.23%0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.09%1.3 倍峰：0.08%1.7 倍峰：0.08%1.7 倍峰：0.07%1.9 倍峰：0.10%1.9 倍峰：0.10%2.3倍峰：02.3倍峰：0單雜：0.16%單 雜 ：0.15%總雜：1.11%總雜：1.09%溶出度20101203-199.91%99.72%性狀20101203-1溥膜衣片，除去溥溥膜衣片，除去溥膜光膜衣片顯白色衣片顯白色昭八、含量20101203-199.77%99.48%有關(guān)物質(zhì)2

30、0101203-10.9 倍峰：0.29%0.9 倍峰：0.31%1.3 倍峰：0.07%1.3 倍峰：0.087%1.7 倍峰：0.19%1.7 倍峰：0.24%1.9 倍峰：0.14%1.9 倍峰：0.18%2.3 倍峰：0.03%2.3倍峰：0單雜：0.14%單 雜 ：0.14%總雜：1.35%總雜：1.5%溶出度20101203-199.78%99.60%檢測日期2010.12.12 2010.12.172010.12.132010.12.18XXXX檢測項目結(jié)果性狀薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量98.37%溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.25%1.3 倍峰：0.08%1

31、.7 倍峰：0.11%1.9 倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.10%總雜：0.81%試驗結(jié)果分析及結(jié)論：各項考察指標(biāo)與0天比較均無明顯變化并與XXXX相似，說明選定的處方可 行。3.2. P.2.3.4三批中試放大試驗采用處方篩選和工藝研究確定的處方與工藝，中試放大三批，每批5萬片。依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢測三批中試樣品， 與XXXXX勺各項檢測結(jié)果進(jìn)行對比。三批 中試投料量、工藝參數(shù)見表3.2.P.2.3.4-1。表3.2.P.2.3.4-1XXXXX片三批中試投料量及工藝參數(shù)表試驗批號201012012010120220101203批量50000片50000片50000片處方95%L 醇

32、8.35kg8.35kg8.35kg純化水2.98kg2.98kg2.98kg混合時間干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)18目18目18目工藝烘干溫度、時間60 C, 90分鐘60 C, 90分鐘60 r, 90分鐘參數(shù)整粒篩網(wǎng)目數(shù)14目14目14目總混時間30分鐘30分鐘30分鐘壓片壓力7kg7kg7kg包衣溫度40 r40 r40 r鍋旋轉(zhuǎn)4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分噴漿時間150分鐘150分鐘150分鐘成品數(shù)量（片）468904766748270收率93.8%95.3%96.5%生產(chǎn)日期2010.12.21 12.232010.12.22 1

33、2.242010.12.23 12.25三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果見表 3.2.P23.4-2表3.2.P.2.3.4-2XXXXXX片三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果表試驗批號201012012010120220101203有關(guān)物質(zhì)0.9 倍峰：0.22%1.3 倍峰：0.07%1.7 倍峰：0.10%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：0.67%0.9 倍峰:0.22%1.3 倍峰：0.06%1.7 倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：0.62%0.9 倍峰：0.21%1.3 倍峰：0.07%1.7 倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14

34、%總雜：0.69%溶出度99.91%100.11%100.17%水與XXXX-致與XXXX-致與XXXX-致溶出 曲 線PH=3.8 醋酸鹽緩沖液與XXXX-致與xxxx-致與XXXX-致PH=1.0 鹽酸溶液與XXXX-致與xxxx-致與XXXX-致PH=6.8 磷酸鹽緩沖液與XXXX-致與xxxx-致與XXXX-致含量測定100.43%100.80%100.24%微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢測時間2010.12.252011.01.13試驗結(jié)果分析：含量均勻度檢測結(jié)果表明：三批中試樣品的質(zhì)量均一。有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：三批中試樣品的雜質(zhì)數(shù)量小于 XXXX溶出曲線檢測結(jié)果表明：三批中

35、試樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與 XXX 相似。試驗結(jié)論：該處方和工藝可行。3.2. P.2.3.5工藝研究中的主要變更及其相關(guān)的支持性驗證研究工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備見附表 3.2.P.2.3.5-1，中試設(shè)備和工藝重現(xiàn)性設(shè)備有所改變，中試生產(chǎn)設(shè)備見附表3.2.P.2.3.5-2。表3.2.P.2.3.5-1XXXXX片工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號設(shè)備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機CH-505-30kg/ 次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑WK-9040 kg/ 次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015 kg/ 次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-1936萬片/小 時XXXXXXXXXXX

36、式糖衣機BY-405 kg/ 次XXXXXXXX溫控包衣機BYG-4XXXX表3.2.P.2.3.5-2XXXXX片中試生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號設(shè)備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機CH-505-30kg/ 次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/ 次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015 kg/ 次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-1936萬片/小 時XXXXXXXXXXX式糖衣機BY-405 kg/ 次XXXXXXXX溫控包衣機BYG-4XXXXXXXXX自動泡罩包裝機DPP-250D5-10萬片/小時XXXX結(jié)論：工藝重現(xiàn)性試制和中試生產(chǎn)所用的混合設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、薄

37、膜包衣的設(shè)備有所改變，因此，制備工藝參數(shù)也發(fā)生了改變。工藝重現(xiàn)性批量為：5000片，中試生產(chǎn)擴大為5萬片，中試生產(chǎn)過程如下：第一步：稱取處方量的XXXXX乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉，加到CH-50型槽型混合機中，混合30分鐘。第二步：粘合劑的配制：量取處方量50%勺純化水加熱至7080C,稱取處 方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨 酯80，攪拌均勻。第三步：分次加入配制好的黏合劑制粒。第四步：干燥整粒后加入處方量的硬脂酸鎂， 用三維混合機進(jìn)行總混，測定 中間體含量，壓片、包薄膜衣即得。同法制得后兩批產(chǎn)品制備過程及結(jié)果見表 3.2.P.2.

38、3.4-1 、表3.2. P.2.3.4-2。結(jié)果分析：以上中試產(chǎn)品按自擬的XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中間體半成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗，結(jié) 果均符合規(guī)定，（詳見資料：10）。說明本品制備工藝穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控，適 合工業(yè)化生產(chǎn)。工藝研究代表性批次匯總見表 3.2.P.2.3.5-3。表3.2.P.2.3.5-3XXXXX片工藝研究代表性批次匯總表批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地占八、規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度3.2. P.2.4包裝材料/容器(1) 包裝材料、來源及相關(guān)證明文件:項目包裝容器配件包材類型雙鋁包裝無包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(2) 包材選擇依據(jù)被仿制樣品XXXX的包裝

39、為雙鋁包裝，我們選擇 XXXXX片的內(nèi)包裝材料也為 雙鋁，有避光和防潮的作用，與 XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同，雙鋁包裝密封性好， 攜帶方便。(3) 所選用包材進(jìn)行的支持性研究不適用3.2. P.2.5 相容性不適用3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商企業(yè)名稱：XXXXXX地址：XXXXX電話真2. P.3.2 批處方XXXXX片批處方見表3.2.P.3.2表3.2.P.3.2 XXXXXX 片批處方（10萬片）成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)3.2. P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2. P.3.3.1工藝流程圖XXXXX,此

40、處為制劑生產(chǎn)的整個流程圖。此處暫略。3.2. P.3.3.2工藝描述(1) 稱量：稱取處方量的XXXX乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂。(2) 粘合劑配制：量取處方量50%勺純化水加熱至7080°C,稱取處方量的羥丙基纖維素，加 入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80,攪拌均勻。(3) 制軟材將稱好的XXXX乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到 槽型混合機中，混合30分鐘。邊攪拌邊噴入制備好的粘合劑，加完后繼續(xù)攪拌 30分鐘。(4) 制粒裝上18目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑制粒。(5) 烘干將濕顆粒平鋪在托盤

41、中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60C烘干90分鐘。(6) 整粒裝上14目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑整粒。(7) 總混將顆粒加入三維運動混合機中，加入硬脂酸鎂，混合30分鐘。(8) 壓片裝上4*10mm異形沖，調(diào)整片重至 0.1450.155g ;調(diào)整壓力至68kg,開 始壓片。(9) 配制包衣液在配制罐中加入稱量好的95°/乙醇和純化水，配制70聽醇溶液，啟動攪拌 機，使液面剛好形成漩渦為宜。將包衣粉平穩(wěn)撒在漩渦液面上，加料完畢，再持 續(xù)攪拌45分鐘，用120目篩網(wǎng)過濾。(10) 包薄膜衣將片芯投入包衣鍋內(nèi)，開啟熱風(fēng)機，使片芯預(yù)熱約 10分鐘，開啟噴槍，調(diào) 整霧化壓力，使包衣液呈霧化狀態(tài)噴灑在片芯

42、上沒保持出風(fēng)溫度在 40C左右， 直至薄膜衣完整。(11) 泡罩包裝用鋁塑泡罩包裝機雙鋁泡罩包裝，7片/板或14片/板。(12) 外包裝紙盒1板/盒，1張說明書/盒；封條：10盒/條裝箱：20條/箱。3.2. P.3.3.3 主要的生產(chǎn)設(shè)備XXXX片主要的生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱規(guī)格型號產(chǎn)量生產(chǎn)廠家槽型混合機CH-505-30kg/ 次泰州市天泰制藥機械廠搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/ 次XXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015 kg/ 次XXXXZP-1936萬片/小時XXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機XXX式糖衣機BY-405 kg/ 次XXXX溫控包衣機BYG-4XXXX自動泡罩包裝機DPP-250D5-10萬

43、片/小時XXXX43S噴碼機XXXXXXXXXXXXXX3.2. P.3.3.4大生產(chǎn)的擬定規(guī)模XXXXX片注冊批規(guī)模為5萬片，擬定大聲規(guī)模50萬片，即注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2. P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1 。支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性的研究結(jié)果見表3.2.P.3.5 工藝驗證和評價。XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1表3.2.P.3.4-1 XXXXX片關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)及控制范圍表工序工藝參數(shù)監(jiān)控方法控制標(biāo)準(zhǔn)頻次過篩篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核80目1次/批混合時間計時干混30分鐘，濕混30分鐘1次/批制粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核18目1次/批烘干溫度顯示值60 ± 5C1次/30分鐘時間計時90分鐘1次/批整粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核14目1次/批總混時間計時30分鐘1次/批壓片壓力設(shè)定6 8kg1次/批包衣熱風(fēng)溫度顯示值40 ± 5°C1次/30分鐘包衣鍋轉(zhuǎn)速設(shè)定4轉(zhuǎn)/分鐘1次/批泡罩包裝上加熱板溫度顯示值100± 10C1次/30分鐘下加熱板溫度顯示值100± 10C1次/30分鐘熱合板溫度顯示值160± 10C1次/30分鐘XX