血液內(nèi)科-淋巴瘤

1、淋巴瘤講授目的和要求1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴結(jié)病理學(xué)特征，組織學(xué)分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據(jù)，臨床分期2.熟悉淋巴瘤的治療原則淋巴瘤(lymphoma)： 起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫淋巴細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。淋巴瘤有逐年增多的趨勢(shì)，全世界有患者450萬以上。我國(guó)淋巴瘤的發(fā)病率男性明顯多于女性，兩性發(fā)病率均明顯低于歐美及日本。發(fā)生于各個(gè)年齡階段，20-40歲多見。城市發(fā)病率高于農(nóng)村。概論概論病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制 1964年Epstein等首先從非洲兒童Burkitt淋巴瘤組織傳代培養(yǎng)的細(xì)胞中分離出EB病

2、毒。 80%患者血清中EB病毒抗體滴度明顯增高。病因不明。病毒學(xué)說有一定證據(jù)。病因不明。病毒學(xué)說有一定證據(jù)。逆轉(zhuǎn)錄病毒與淋巴瘤發(fā)病密切相關(guān)。成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤有明顯的家族集中趨勢(shì)，且呈地區(qū)性流行，HTLV- 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤。幽門螺桿菌抗原胃黏膜淋巴瘤。免疫功能低下淋巴瘤；干燥綜合征淋巴瘤。病理和分型病理和分型霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤R-S細(xì)胞的特征 體積大小不一，以大為主，在20-60um形態(tài)極不規(guī)則，胞漿嗜雙色性胞界不規(guī)則、胞質(zhì)豐富，可是雙核多核或多葉核，核膜厚、核仁大而明顯，呈深紅色，可達(dá)核的1/3，核呈雙核性稱為“鏡形核”病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞是HL的特點(diǎn)?；羝娼鸩?/p>

3、組織學(xué)分型霍奇金病組織學(xué)分型(1965年年Rye會(huì)議會(huì)議)病理特點(diǎn)病理特點(diǎn)臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)淋巴細(xì)胞為主型結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，主要為中小淋巴細(xì)胞，R-S細(xì)胞少見病變局限，預(yù)后較好結(jié)節(jié)硬化型以交織的膠原纖維，將浸潤(rùn)細(xì)胞分隔成明顯結(jié)節(jié)，R-S細(xì)胞較大，呈腔隙型。淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性及嗜酸性粒細(xì)胞多見 年輕發(fā)病，診斷時(shí)多、期，預(yù)后相對(duì)好混合細(xì)胞型纖維化伴局限壞死，浸潤(rùn)細(xì)胞明顯多形性，伴血管增生和纖維化。淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性及嗜酸性粒細(xì)胞與較多的RS細(xì)胞混合存在有播散傾向，預(yù)后相對(duì)較差淋巴細(xì)胞消減型主要為組織細(xì)胞浸潤(rùn)，彌漫性纖維化及壞死，R-S細(xì)胞數(shù)量不等多形性多為老年，診斷時(shí)已、期，預(yù)后極差非霍奇金淋巴瘤

4、的國(guó)際工作分類非霍奇金淋巴瘤的國(guó)際工作分類(IWF)(1982年年)低度惡性A小淋巴細(xì)胞型(可伴漿細(xì)胞樣改變) B 濾泡性小裂細(xì)胞型 C濾泡性小裂細(xì)胞與大細(xì)胞混合型 中度惡性D濾泡性大細(xì)胞型 E 彌漫性小裂細(xì)胞型 F彌漫性小細(xì)胞與大細(xì)胞混合型 G 彌漫性大細(xì)胞型 高度惡性H免疫母細(xì)胞型 I淋巴母細(xì)胞型(曲折核或非曲折核) J小裂細(xì)胞型(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其它毛細(xì)胞型、皮膚T細(xì)胞型、組織細(xì)胞型、髓外漿細(xì)胞瘤、不能分型及其他 WHO（2001）分型方案中常見的淋巴瘤亞型）分型方案中常見的淋巴瘤亞型 (1)邊緣區(qū)淋巴瘤(2)濾泡性淋巴瘤(3)套細(xì)胞淋巴瘤 (4)彌漫性大B細(xì)胞

5、淋巴瘤(5)Burkitt淋巴瘤(6)血管原始免疫細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(7)間變性大細(xì)胞型淋巴瘤(8)周圍性T細(xì)胞淋巴瘤(9)蕈樣肉芽腫/賽塞里綜合癥組織學(xué)分類國(guó)際淋巴瘤分類研究組：對(duì)1403例分類研究 DLBCL 31% 濾泡性 22% 小淋巴細(xì)胞（CLL型） 6% 套細(xì)胞型 6% 周圍T細(xì)胞 6% 邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5% 余下各亞型均 2%NHL生存率分組Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤濾泡淋巴瘤大細(xì)胞間變性淋巴瘤總生存率約75%淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤B-CLL/SLL結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤總生存率約55%彌漫性大B細(xì)胞

6、淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt樣淋巴瘤總生存率約45%套細(xì)胞淋巴瘤T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤總生存率30%臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大或局部腫無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大或局部腫塊是淋巴瘤臨床表現(xiàn)的共同之處塊是淋巴瘤臨床表現(xiàn)的共同之處兩個(gè)特點(diǎn) 1）全身性2）多樣性霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)HD 多見于青年，兒童少見。常見癥狀是無痛性的頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大(60%-80%)。淋巴結(jié)腫大壓迫鄰近器官侵犯各器官的癥狀。 因酒后引起淋巴結(jié)疼痛時(shí)HL所特有。 3040%的HL患者以不明原因發(fā)熱為起病癥狀。周期性發(fā)熱。局部及全身皮膚瘙癢，盜汗疲乏及消瘦較多見?；羝娼鹆?/p>

7、巴瘤臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)NHL 可見于各年齡組，但隨年齡增長(zhǎng)而增加，男多于女；一般發(fā)展較迅速。首發(fā)癥狀是無痛性的頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大者較HD為少。有遠(yuǎn)處擴(kuò)散和結(jié)外侵犯傾向。 以高熱或各器官、系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 咽淋巴環(huán)病變 胸部以肺門及縱膈受累常見 胃腸道以回腸為多，其次為胃 腹膜后淋巴結(jié)腫大 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變累及腦膜和脊髓 骨骼損害以胸椎和腰椎最常見 皮膚受累 結(jié)外病變 肝脾腫大，胃腸道病變，胸腔內(nèi)病變， 皮膚損害圖:箭頭所示為皮膚T淋巴細(xì)胞性淋巴瘤,表現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損實(shí)

8、驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查特殊檢查特殊檢查血液和骨髓檢查血液和骨髓檢查 HD：血液 輕或中度貧血，偶有抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。骨髓 可見R-S細(xì)胞。 NHL：血液和骨髓 白細(xì)胞正常，淋巴細(xì)胞增多，骨髓呈白血病樣改變?；?yàn)檢查 疾病活動(dòng)期有血沉增速，乳酸脫氫酶升高提示預(yù)后不良。 當(dāng)血清堿性磷酸酶活力或血鈣增加，提示骨骼累及。 B細(xì)胞NHL可并發(fā)溶血性貧血。少數(shù)可出現(xiàn)單克隆IgG或IgM。中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及時(shí)腦脊液中蛋白升高。影像學(xué)檢查檢查影像學(xué)檢查檢查 淺表淋巴結(jié)的檢查 縱隔與肺的檢查 腹腔、盆腔淋巴結(jié)的檢查 肝、脾的檢查 PETCT病理學(xué)檢查是診斷淋巴瘤的基本方法病理學(xué)檢查是診斷淋巴瘤的基本方法 選取較大的

9、淋巴結(jié)，完整地取出，避免擠壓，切開后在玻片上作淋巴結(jié)印片，然固定淋巴結(jié)。 印片作細(xì)胞病理形態(tài)學(xué)檢查，固定的淋巴結(jié)經(jīng)切片和HE(蘇木素-伊紅)染色后作組織病理學(xué)檢查。細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)檢查染色體易位檢查有助于NHL的分型診斷，有幾種淋巴瘤有特異的標(biāo)記。確診淋巴瘤有疑難者，可應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞受體(TCR)的基因重排和B細(xì)胞H鏈的基因重排。還可以應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)bcl-2基因等，為分型提供幫助。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)檢查染色體標(biāo)記疾病種類t(14；18)濾泡細(xì)胞淋巴瘤t(8；14)Burkitt淋巴瘤t(11；14)套細(xì)胞淋巴瘤t(2；5)間變性大細(xì)胞淋巴瘤

10、t(3q27)彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤剖腹探查剖腹探查一般不易接受。但當(dāng)必須為診斷及臨床分期提供可靠依據(jù)時(shí)：如發(fā)熱待查病例、臨床高度懷疑淋巴瘤、B超發(fā)現(xiàn)有腹腔淋巴結(jié)腫大但無淺表淋巴結(jié)或病灶可供活檢的情況下，或準(zhǔn)備單用擴(kuò)大照射治療HD前，為肯定診斷及分期診斷，有時(shí)需要剖腹探查，同時(shí)切除脾并作活檢。診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷 對(duì)進(jìn)行性、無痛性淋巴結(jié)腫大要考慮本病的可能，應(yīng)作淋巴結(jié)穿刺物涂片、淋巴結(jié)印片及病理切片檢查。 當(dāng)有皮膚損害可作皮膚活檢及印片。 如有血細(xì)胞減少、血清堿性磷酸酶增高或有骨骼病變時(shí)，可作骨髓活檢和涂片以尋找R-S細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞?；羝娼鹆馨土鰡魏薘-S 細(xì)胞霍奇金淋巴瘤多核R-S細(xì)胞

11、臨床分期和分組期 病變僅局限于一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)()或單個(gè)結(jié)外器官局限受累(E)。期 病變累及橫膈同側(cè)兩個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)()，或病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫膈同側(cè)一個(gè)以上的淋巴結(jié)區(qū)(E )。期 橫膈上下均有淋巴結(jié)病變()，可伴脾累及(S)，結(jié)外器官局限受累(E)，或脾與局限性結(jié)外器官受累(SE)。期 一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬期 。根據(jù)全身癥狀的有無分組 無癥狀者為A,有癥狀者為B。 全身癥狀包括三個(gè)方面 1 發(fā)熱38度以上，持續(xù)3天以上，無感染原 因。 2 6個(gè)月內(nèi)體重減輕10以上。 3 盜汗 。 結(jié)核性淋巴結(jié)炎多局限于頸兩側(cè)，

12、可彼此融合，與周圍組織粘連，晚期由于軟化、潰破而形成竇道。 以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的淋巴瘤，需和結(jié)核病、敗血癥、結(jié)締組織病等鑒別。 結(jié)外淋巴瘤需和相應(yīng)器官的其他惡性腫瘤相鑒別。淋巴瘤需與其他淋巴結(jié)腫大疾病相區(qū)別：淋巴瘤需與其他淋巴結(jié)腫大疾病相區(qū)別：淺表腫大淋巴結(jié)分布的確定除了體檢對(duì)腫大淋巴結(jié)腫大程度、分布情況、質(zhì)地、活動(dòng)度及壓痛作出描寫外，B超、放射性核素淋巴顯像等可以補(bǔ)充體檢遺漏。在病理確認(rèn)淋巴瘤的患者，其它腫大淋巴結(jié)可作穿刺細(xì)胞學(xué)檢查以提高臨床判斷的準(zhǔn)確性。 為做好臨床分期和分組的診斷，宜詳細(xì)記錄病史，確定有無全身癥狀存在；全面體檢時(shí)應(yīng)注意淺表淋巴結(jié)及肝、脾大情況，對(duì)腹部腫塊、睪丸腫大不應(yīng)疏漏。

13、可結(jié)合放射性核素掃描、B超、CT、MRI等輔助檢查確定淋巴瘤分布范圍。 治治 療療概述概述以化療為主的放、放療結(jié)合的綜合治療生物治療骨髓或造血干細(xì)胞移植手術(shù)治療霍奇金病治療方法的選擇霍奇金病治療方法的選擇 臨床分期 主要療法 A A 擴(kuò)大照射：膈上用斗篷式，膈下用倒 “ Y ” 字式B B A B 聯(lián) 合 化 療 +局部照射注意事項(xiàng)：斗蓬野時(shí)應(yīng)對(duì)喉,肱骨頭,肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)。兒童患者處于發(fā)育期,為防止放療引起的發(fā)育障礙，放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低，照射野不宜太大。且要特別注意保護(hù)肺腎等重要器官霍奇金病的主要聯(lián)合治療方案霍奇金病的主要聯(lián)合治療方案 方案方案簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱 藥物藥物 一般劑量用法一般劑量用法 說

14、明說明 MOPP MOPP (M)(M)氮芥氮芥 4mg4mgm m2 2靜注第靜注第l l天及第天及第8 8天天 如氮芥改用環(huán)磷酰如氮芥改用環(huán)磷酰胺胺 600 mg600 mgm m2 2靜靜注，即為注，即為COPPCOPP方案，方案，兩療程間可間歇兩療程間可間歇2 2周周 (O)(O)長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 1 12mg2mg靜注第靜注第1 1天及第天及第8 8天天 (P)(P)丙卡巴肼丙卡巴肼( (甲基甲基芐肼芐肼) ) 70 mg70 mg(m(m2 2d)d)口服第口服第1 11414天天 (P)(P)潑尼松潑尼松 40mg40mgd d口服第口服第1 1一一1414天天 ABVD ABV

15、D (A)(A)阿霉案阿霉案 25mg25mgm m2 2均在第均在第1 1及第及第1515天天 每每4 4周重復(fù)一次周重復(fù)一次 (B)(B)博來霉素博來霉素 10mg10mgm m2 2靜脈用藥?kù)o脈用藥1 1次次 (V) (V) 長(zhǎng)春花堿長(zhǎng)春花堿 6mg6mgm m2 2 (D)(D)甲氮咪胺甲氮咪胺 375mg375mgm m2 2 非霍杰金淋巴瘤化學(xué)治療非霍杰金淋巴瘤化學(xué)治療惰性淋巴瘤主張觀察和等待的姑息治療原則。 COP方案或CHOP方案 不能控制者用CF 方案。侵襲性淋巴瘤不論分期均應(yīng)以化療為主。 CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 方案與藥物劑量和用法COP環(huán)磷酰胺 400mg/m2，每

16、日口服，第15天長(zhǎng)春新堿 1.4 mg/m2，靜注，第1天潑尼松100mg/m2，每日口服，第15天每3周為一周期方案與藥物劑量和用法CHOP環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜注，第1天阿霉素50mg/m2，靜注，第1天長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，靜注，第1天潑尼松100mg/m2，每日口服，第15天每3周為一周期方案與藥物劑量和用法ESHAP(用于復(fù)發(fā)淋巴瘤)依托泊苷40mg/m2，靜滴2小時(shí)，第14天甲潑尼龍500mg/m2，靜滴，第14天阿糖胞苷2g/m2，靜滴3小時(shí)，第5天順鉑25mg/m2，靜滴，第14天每3周為一周期對(duì)復(fù)發(fā)淋巴瘤的完全緩解率為30%生物治療 單克隆抗體 凡CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞瘤，均可用CD20單抗治療 干擾素 對(duì)蕈樣肉芽腫和濾泡性小裂細(xì)胞型有部分緩解作用。抗幽門螺桿菌的藥物骨髓或造血干細(xì)胞移植55歲以下重要臟器功能正常緩解期短、難治易復(fù)發(fā)的侵襲性淋巴瘤4個(gè)CHOP方案能使淋巴結(jié)縮小超過3/4者手術(shù)治療 合并脾功能亢進(jìn)者且有切脾指征霍