非甾體抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進(jìn)展(研究生臨床藥理)

1、L o g o非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的的現(xiàn)狀與進(jìn)展現(xiàn)狀與進(jìn)展中國藥科大學(xué)于鋒L o g o非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀3 關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)炎是100多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關(guān)節(jié)疼痛、腫多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)及其連接組織的活性受限，甚至喪失關(guān)節(jié)功能。脹和關(guān)節(jié)及其連接組織的活性受限，甚至喪失關(guān)節(jié)功能。它包括骨關(guān)節(jié)炎（它包括骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（炎（Rheumatoid arthritis，RA）、強直性脊柱炎等，其）、強直性脊柱炎等，其治愈率很小，治愈率很小，致殘率相對較高致殘率相對較

2、高，而且發(fā)病相當(dāng)普遍。，而且發(fā)病相當(dāng)普遍。 以美國為例，估計有以美國為例，估計有4000萬人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)萬人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)炎；每年新發(fā)病例估計為炎；每年新發(fā)病例估計為1020萬。萬。 在我國，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的在我國，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的10%，50歲歲以上的人口中發(fā)病率更是高達(dá)以上的人口中發(fā)病率更是高達(dá)6070%。65歲的老年人中，歲的老年人中，70%有有OA癥狀，在這些癥狀，在這些OA患者中，患者中，46%嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功能以及勞動力。能以及勞動力。 4非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)改變病情的抗風(fēng)濕藥改變病情的抗

3、風(fēng)濕藥(DMARDs) 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素(SAIDs)關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射自我管理：休息、運動自我管理：休息、運動骨科或外科治療骨科或外科治療風(fēng)濕性疾病治療的原則風(fēng)濕性疾病治療的原則5骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的常用藥物常用藥物非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)： 是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛。以有效緩解疼痛。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶通過抑制環(huán)氧化酶(Cyclo-

4、oxygenase，COX)的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2（TXA2）而發(fā)揮藥理作用。）而發(fā)揮藥理作用。COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，如維持胃腸道黏誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；膜的完整性、調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激，其表達(dá)量會在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮

5、素刺激，其表達(dá)量會數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)。數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)。6COX-1(結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶?) 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 保護(hù)胃腸粘膜保護(hù)胃腸粘膜(PGE2，I2) 調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)血小板聚集(PGI2，TXA2) 腎血流量腎血流量 (PGI、E) 調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)COX-2(調(diào)節(jié)酶調(diào)節(jié)酶?) 病理性：炎癥、疼痛、發(fā)病理性：炎癥、疼痛、發(fā)熱、異常調(diào)節(jié)增殖熱、異常調(diào)節(jié)增殖 組織修復(fù)組織修復(fù) 生理性：生殖、腎功能、生理性：生殖、腎功能、胃保護(hù)、心血管、其他胃保護(hù)、心血管、其他 發(fā)育：腎發(fā)育：腎 抗炎抗炎7PhospholipidArachid

6、onic acid NSAIDsSCOX-2 inhibitorsLeukotrienesCorticosteroidsCOX-2COX-1Prostaglandins，TXA2ProstaglandinsPLA2LOX8改變病情的抗風(fēng)濕藥改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)： 可以延緩關(guān)節(jié)破壞和減少功能損失?？梢匝泳応P(guān)節(jié)破壞和減少功能損失。DMARDs起效通常較慢（起效通常較慢（13月），而且作用機制不同。不良反應(yīng)相對常見，但是不良反應(yīng)的發(fā)生月），而且作用機制不同。不良反應(yīng)相對常見，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與率可能與NSAIDs相似。相似。 藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復(fù)合物、藥物有氯

7、喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復(fù)合物、D-青霉胺、甲青霉胺、甲氨碟呤、來氟米特等。氨碟呤、來氟米特等。 9腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素(Corticosteroids)： 在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如RA。有研究顯示強的松。有研究顯示強的松(7.5mg/d)能有效地減慢能有效地減慢RA關(guān)節(jié)破壞的速度。關(guān)節(jié)破壞的速度。 有較多不良反應(yīng)。有較多不良反應(yīng)。10生物制劑生物制劑 作用于主要組織相容性復(fù)合物作用于主要組織相容性復(fù)合物/T細(xì)胞受體的分子，針對參與炎細(xì)胞受體的分子，針對參與炎性反應(yīng)細(xì)胞的分子，及影響細(xì)胞因子的分子（如白細(xì)胞介素性反應(yīng)細(xì)胞的分子，及影響

8、細(xì)胞因子的分子（如白細(xì)胞介素1（IL-1）受體拮抗劑、腫瘤壞死因子）受體拮抗劑、腫瘤壞死因子（TNF）、）、TNF受體融受體融合蛋白、合蛋白、干擾素、干擾素、IL-6、IL-10、IL-4）。）。 可用于治療嚴(yán)重的多種可用于治療嚴(yán)重的多種DMARDs無效無效RA。 不良反應(yīng)包括感染（尤其是結(jié)核，真菌和細(xì)菌膿毒癥）、狼瘡不良反應(yīng)包括感染（尤其是結(jié)核，真菌和細(xì)菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變。樣綜合癥以及脫髓鞘病變。 如如TNF生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑etanercept和和infliximab。11NSAID發(fā)展史發(fā)展史桃金娘桃金娘科植物：科植物：古埃及古埃及用干葉用干葉子煎藥子煎

9、藥涂于背涂于背部和腹部和腹部，緩部，緩解子宮解子宮疼痛疼痛 白楊木樹白楊木樹皮皮/柳樹柳樹皮：希臘皮：希臘人用其陽人用其陽樹皮提取樹皮提取物治療眼物治療眼疾；咀嚼疾；咀嚼柳樹皮提柳樹皮提取物緩解取物緩解分娩疼痛分娩疼痛和退熱和退熱 1763，英格蘭，英格蘭Edward Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起鎮(zhèn)痛作用的苦味物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的苦味物質(zhì)水楊苷水楊苷1830, 德國設(shè)法從柳樹皮德國設(shè)法從柳樹皮中提取了水楊苷中提取了水楊苷1860, 德國德國Kolbe和和Lautemann合成了苦味合成了苦味水楊酸水楊酸1875, 德德國拜耳國拜耳Hoffman合成美合成美味乙酰味乙酰水楊酸水楊酸1893,

10、 撲熱息痛首撲熱息痛首次用于藥物次用于藥物1897,Hoffman和和Dressler從從柳樹皮中分離出活性成分柳樹皮中分離出活性成分合成乙酰水楊酸合成乙酰水楊酸1899, 阿阿司匹林司匹林(A(乙酰乙酰) spirin (柳樹所柳樹所屬樹種屬樹種)1933, Goldblatt開始試圖揭示作開始試圖揭示作用機理用機理1949, 保泰松保泰松1950, FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)撲熱撲熱息痛息痛1963, 消炎痛消炎痛1960s, Harry Collier認(rèn)為，認(rèn)為，阿司匹林及其阿司匹林及其它相關(guān)藥物它相關(guān)藥物“抑制了某些抑制了某些細(xì)胞機制細(xì)胞機制”1969, Piper和和John Vane：前列腺素

11、的：前列腺素的產(chǎn)生和阿司匹林作用產(chǎn)生和阿司匹林作用機制之間的相關(guān)性機制之間的相關(guān)性1967, 布洛芬布洛芬1971, John Vane：NSAID通過抑制環(huán)氧化通過抑制環(huán)氧化酶而抑制前列腺素酶而抑制前列腺素1974,萘普生萘普生1976, 雙氯雙氯芬酸鈉芬酸鈉1988Cox-11992, Cox-21999,賽來賽來昔布昔布 12NSAIDs根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類（1）各種羧酸類：阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉）各種羧酸類：阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉(撲熱撲熱息痛息痛)（2）丙酸類：布洛芬、酮洛芬、芬必得）丙酸類：布洛芬、酮洛芬、芬必得（3）苯乙

12、酸類：雙氯芬酸）苯乙酸類：雙氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克)（4）奈乙酸類：奈普生）奈乙酸類：奈普生（5）吲哚乙酸類：吲哚美辛）吲哚乙酸類：吲哚美辛(消炎痛消炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇諾力奇諾力)、阿西美辛、阿西美辛(優(yōu)妥優(yōu)妥)（6）吡咯酸類：托美?。┻量┧犷悾和忻劳。?）吡唑酮類：保泰松）吡唑酮類：保泰松（8）苯丙噻嗪類：炎痛昔康）苯丙噻嗪類：炎痛昔康（9）苯基烷酮類：奈丁美酮）苯基烷酮類：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)（10）烯醇酸類：美洛昔康）烯醇酸類：美洛昔康(莫比可莫比可)（11）磺酰苯胺類：尼美舒利）磺酰苯胺類：尼美舒利(美舒寧美舒寧

13、)（12）昔布類：羅非昔布）昔布類：羅非昔布(萬絡(luò)萬絡(luò))、塞來昔布、塞來昔布(西樂葆西樂葆)13根據(jù)對根據(jù)對COX抑制作用將抑制作用將NSAIDs分類分類(1)非特異性非特異性COX抑制劑抑制劑(NSCOXI) 大部分傳統(tǒng)的大部分傳統(tǒng)的NSAIDs屬于這一類。它們對屬于這一類。它們對COX-1和和COX-2均有明顯均有明顯的抑制作用，既有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。的抑制作用，既有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。(2)特異性特異性COX-1抑制劑抑制劑(SCOX-1I) 小劑量的阿司匹林主要是針對小劑量的阿司匹林主要是針對COX-1的，而不是針對的，而不是針對C

14、OX-2的，因此的，因此臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。(3)相對選擇性相對選擇性COX-2抑制劑抑制劑(PCOX-2I) 主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)劑量時，主要是抑制劑量時，主要是抑制COX-2，對，對COX-1的作用甚弱，胃腸道的不良反的作用甚弱，胃腸道的不良反應(yīng)較少；但當(dāng)大劑量時，也會抑制應(yīng)較少；但當(dāng)大劑量時，也會抑制COX-1，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)。良反應(yīng)。(4)特異性特

15、異性COX-2抑制劑抑制劑(SCOX-2I) 目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治療劑量時，目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治療劑量時，也主要是抑制也主要是抑制COX-2，而幾乎不抑制，而幾乎不抑制COX-1，因此胃腸道的不良反應(yīng)，因此胃腸道的不良反應(yīng)較少。較少。14各種各種NSAIDs對對COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID類型類型對對COX-2的選擇性的選擇性COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑羅非昔布羅非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞來昔布塞來昔布9非選擇性非選擇性NSAIDs雙氯芬酸雙氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛

16、吲哚美辛0.2人全血測定人全血測定COX-2與與COX-1 80%抑制濃度比值抑制濃度比值15非甾體抗炎藥的適應(yīng)證非甾體抗炎藥的適應(yīng)證 各種炎性關(guān)節(jié)炎各種炎性關(guān)節(jié)炎 軟組織風(fēng)濕病軟組織風(fēng)濕病 運動性軟組織損傷運動性軟組織損傷 癌性疼痛癌性疼痛 牙痛牙痛 痛經(jīng)痛經(jīng) 術(shù)后疼痛術(shù)后疼痛 發(fā)熱發(fā)熱 其他其他 預(yù)防心腦血栓預(yù)防心腦血栓 降低腸癌發(fā)生降低腸癌發(fā)生16NSAIDs的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：對胃腸道黏膜的直接損傷胃腸反應(yīng)：對胃腸道黏膜的直接損傷 肝、腎毒性肝、腎毒性 心血管：心肌梗塞心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血細(xì)胞減少血液：血栓形成、血細(xì)胞減少 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 神經(jīng)系病變神經(jīng)系

17、病變 其他其他17RA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率塞來昔布塞來昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰劑安慰劑4.018OA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(5mm,12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率羅非昔布羅非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰劑安慰劑8.219關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率(%)藥品名稱藥品名稱例數(shù)例數(shù)潰瘍檢出率潰瘍檢出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)4635

18、0.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030潰瘍率潰瘍率%201nap,pla高血壓高血壓易見易見罕見罕見易見易見水腫水腫易見易見罕見罕見易見易見嚴(yán)重事件嚴(yán)重事件可見可見罕見罕見可見可見* 兼有另兩類優(yōu)點，少有另兼有另兩類優(yōu)點，少有另2類缺點。類缺點。31 保護(hù)生理保護(hù)生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理療效未增療效未增 療效較好療效較好 SCOX-2I 單向單向 雙向雙向 PCOX-2I總總SE未減未減 SE較少較少 抑制病理抑制病理 多抑病理多抑病理 損傷生理損傷生理 少抑生理少抑生理 NSAID 療效較好，療效較好，SE較多較多生理生理病理病理COX-

19、1COX-2病理病理生理生理L o g o非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展 331對環(huán)氧化酶對環(huán)氧化酶(COX)的新認(rèn)識的新認(rèn)識 過去認(rèn)為過去認(rèn)為COX-1是一種結(jié)構(gòu)酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān)。是一種結(jié)構(gòu)酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān)。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在受到炎癥因子的刺激時，酶活性顯著升高，是一種誘導(dǎo)酶，在受到炎癥因子的刺激時，酶活性顯著升高，促使體內(nèi)大量合成致炎物質(zhì)促使體內(nèi)大量合成致炎物質(zhì)PGs，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致局部或全身，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致局部或全身疼痛腫脹發(fā)熱以及運動障礙。疼痛腫脹發(fā)熱以及運動障礙。目前認(rèn)為目前認(rèn)為COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶，

20、也是誘導(dǎo)酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是誘導(dǎo)酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。COX-2則不僅是誘導(dǎo)酶，同樣也是結(jié)構(gòu)酶，如腎臟、胃腸和腦在生理則不僅是誘導(dǎo)酶，同樣也是結(jié)構(gòu)酶，如腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有狀態(tài)下均有COX-2的存在。的存在。所以在使用所以在使用NSAIDs藥物時，會導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，有的會增加藥物時，會導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，有的會增加心血管意外、腎功能受損和下肢水腫等危險。心血管意外、腎功能受損和下肢水腫等危險。 COX-1和和COX-2在人體內(nèi)的功能是互相重疊的。在人體內(nèi)的功能是互相重疊的。34(1)COX與炎癥與炎癥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測

21、出在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測出COX-1和和COX-2。敲出敲出COX-2基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)?；虻氖蠼?jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。敲出敲出COX-2基因的鼠發(fā)現(xiàn)對基因的鼠發(fā)現(xiàn)對COX-2有選擇性抑制作用的藥物在達(dá)到抑有選擇性抑制作用的藥物在達(dá)到抑制制COX-1的劑量時，才顯著的減少炎癥，而與的劑量時，才顯著的減少炎癥，而與COX-2抑制無相關(guān)性抑制無相關(guān)性 (allace等，等，1998年年)。炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍化的衍化的(Gretzer等，等，1998年年)v這些資料說明這些資料說明: COX-1參與炎癥并有

22、加重炎癥的作用參與炎癥并有加重炎癥的作用。 35(2) COX與胃腸與胃腸鼠急性胃黏膜損傷有高水平鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2 mRNA表達(dá)，而使用選擇性表達(dá)，而使用選擇性COX-2抑制劑將導(dǎo)致延遲潰瘍愈合。抑制劑將導(dǎo)致延遲潰瘍愈合。在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞的在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞的COX-2上調(diào)，并在活動期患上調(diào)，并在活動期患者明顯高于非活動期患者，而在者明顯高于非活動期患者，而在COX-1的表達(dá)在二者無區(qū)別。的表達(dá)在二者無區(qū)別。在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的NSAIDs和特異性和特異性COX-2抑制劑，都抑制劑，都可增加黏膜損傷并增加與

23、穿孔相關(guān)的死亡率可增加黏膜損傷并增加與穿孔相關(guān)的死亡率(Reuter等，等，1996年年)。在重度潰瘍鼠模型中在重度潰瘍鼠模型中COX-2有助于黏膜防御有助于黏膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在胃的所謂在胃的所謂“適應(yīng)性環(huán)化防御適應(yīng)性環(huán)化防御”應(yīng)答中應(yīng)答中, COX-2起關(guān)鍵作用起關(guān)鍵作用(Gretzer，1998年年)。v 以上資料證明，以上資料證明，COX-2也是在正常胃腸組織表達(dá)的結(jié)構(gòu)酶，對維護(hù)也是在正常胃腸組織表達(dá)的結(jié)構(gòu)酶，對維護(hù)黏膜完整性發(fā)揮重要作用黏膜完整性發(fā)揮重要作用。36(3) COX與腎與腎人和動物的腎生來就有人和動物的腎生來就有COX-1和和COX-2表達(dá)

24、。表達(dá)。在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2，并參與腎的發(fā)育。，并參與腎的發(fā)育。敲除敲除COX-1基因的新生鼠無腎異常基因的新生鼠無腎異常,而敲除而敲除COX-2基因的新生鼠和成基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良、功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變。年鼠腎明顯發(fā)育不良、功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變。當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎COX-2增加。增加。給犬靜脈注射特異性給犬靜脈注射特異性COX-2抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球濾過率下降。尿鈉

25、排泄減少，腎血流及腎小球濾過率下降。 37(4) COX與心血管與心血管在梗死心肌的內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞和擴(kuò)張性心肌病纖維化的心肌細(xì)胞中在梗死心肌的內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞和擴(kuò)張性心肌病纖維化的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)均發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)增加。表達(dá)增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纖維化?；蛐∈笮募±w維化。PG和血栓素是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。和血栓素是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。 TXA2具有強力血小板聚集和血管收縮作用。具有強力血小板聚集和血管收縮作用。 PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。 COX-1是表達(dá)在血小板的惟一的同工酶。是表達(dá)在血小板的惟一的同工酶。 特異性特異性COX-2抑制劑對

26、抑制劑對COX-1無影響，故不抑制血小板功能，但無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性可阻斷全身性PGI2的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用。衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用。 38v 由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用。和病理生理作用。 COX-1為結(jié)構(gòu)酶為結(jié)構(gòu)酶，參與維持生理過程，并且，參與維持生理過程，并且也是誘導(dǎo)也是誘導(dǎo)酶酶，參與炎癥反應(yīng)。，參與炎癥反應(yīng)。 COX-2為誘導(dǎo)酶為誘導(dǎo)酶，參與炎癥，并，參與炎癥，并也是結(jié)構(gòu)酶也是結(jié)構(gòu)酶，有重要

27、，有重要生理活性，如參與胃保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和黏膜生理活性，如參與胃保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和黏膜損傷的修復(fù)，及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。損傷的修復(fù)，及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。39(5)COX-3如果第如果第3種種COX同工酶同工酶COX-3在人體內(nèi)證實存在，由在人體內(nèi)證實存在，由COX-3產(chǎn)生的產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素環(huán)戊烯酮前列腺素(15去氧去氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一種的抗炎作用提供了一種其它內(nèi)源性抗炎原理其它內(nèi)源性抗炎原理,例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機制例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機制,也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點和新途徑。也許將成為人們考

28、慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點和新途徑。 402非甾體抗炎藥的新用途非甾體抗炎藥的新用途 (1)NSAIDs在腫瘤方面的應(yīng)用在腫瘤方面的應(yīng)用最近的臨床應(yīng)用證明選擇性最近的臨床應(yīng)用證明選擇性COX-2抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實驗研究也證明，選擇性顯療效。實驗研究也證明，選擇性COX-2抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞的抑制率。亡，與抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞的抑制率。流行病學(xué)研究表明，長期應(yīng)用流行病學(xué)研究表明，長期應(yīng)用NSAIDs能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率。能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率。COX-2在人和

29、動物的結(jié)腸癌細(xì)胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達(dá)，因此在人和動物的結(jié)腸癌細(xì)胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達(dá)，因此COX-2抑制劑有可能用與預(yù)防遺傳易感性個體發(fā)生結(jié)腸癌，而不引抑制劑有可能用與預(yù)防遺傳易感性個體發(fā)生結(jié)腸癌，而不引起胃腸道損害。起胃腸道損害。 (2)NSAIDs用于治療阿爾茨海墨癥用于治療阿爾茨海墨癥(Alzheimer)長期服長期服NSAIDs可減緩可減緩Alzheimer病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對鼠神病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)COX-2 mRNA在該細(xì)胞的在該細(xì)胞的表達(dá)和表達(dá)和PGE2的釋放。的釋放。用用NSAIDs至少

30、至少2年的病人患年的病人患AD的風(fēng)險指數(shù)為的風(fēng)險指數(shù)為0.2，短期或間斷服藥者，短期或間斷服藥者則分別為則分別為0.95和和0.83。（芬蘭。（芬蘭Erasmus醫(yī)學(xué)中心）醫(yī)學(xué)中心）41(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾病小劑量阿斯匹林可有效抑制體內(nèi)血小板凝聚，而這種作用是通過抑小劑量阿斯匹林可有效抑制體內(nèi)血小板凝聚，而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶制血小板上的環(huán)氧化酶(COX-1)來實現(xiàn)的。來實現(xiàn)的。由于動脈硬化斑塊中有由于動脈硬化斑塊中有COX-2存在，所以用選擇性存在，所以用選擇性COX-2抑制劑控抑制劑控制動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展是可取的。即使非選擇性制動脈硬化的發(fā)

31、生和發(fā)展是可取的。即使非選擇性NSAIDs，雖然也，雖然也具有抑制具有抑制COX-2和阻止動脈硬化發(fā)展的作用，但因同時抑制了和阻止動脈硬化發(fā)展的作用，但因同時抑制了COX-1導(dǎo)致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷等嚴(yán)重副作用。導(dǎo)致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷等嚴(yán)重副作用。(4)NSAIDs用于早產(chǎn)用于早產(chǎn)PG在分娩過程中對子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用。在分娩過程中對子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用。NSAIDs如吲哚美辛能通過抑制如吲哚美辛能通過抑制PG合成而延遲早產(chǎn)，但同時會引起合成而延遲早產(chǎn)，但同時會引起動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，并減少胎兒尿液生成。動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，并減少胎兒尿液生成。尼美舒利減少離體胎膜尼美舒利

32、減少離體胎膜PG的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣對胎兒會產(chǎn)生不良作用。吲哚美辛那樣對胎兒會產(chǎn)生不良作用。 423開發(fā)開發(fā)NSAIDs新藥新藥 (1)一氧化氮釋放型一氧化氮釋放型NSAIDs(NO-NSAIDs)進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出NO和和NSAIDs。 NSAIDs可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用，可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用， NO在胃腸道中起到了在胃腸道中起到了PGs相同的作用來減少胃腸道副作用。相同的作用來減少胃腸道副作用。 抑制嗜中性細(xì)胞聚集抑制嗜中性細(xì)胞聚集 增加黏膜血流量增加黏膜血流量 增加黏液分泌增加黏液分泌 減少自由基生成減少

33、自由基生成用阿司匹林，萘普生等用阿司匹林，萘普生等NO釋放型衍生物進(jìn)行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，它們釋放型衍生物進(jìn)行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，它們在動物模型上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母在動物模型上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體藥物。由阿司匹林衍生得到的體藥物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗血阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但對胃腸道的損傷明顯減少。栓作用，但對胃腸道的損傷明顯減少。開發(fā)開發(fā)NO-NSAIDs是降低是降低NSAIDs的不良反應(yīng)，增加其療效的有效途徑。的不良反應(yīng)，增加其療效的有效途徑。43(2)雙重抑制作用的新型雙重抑制作用的新型NSAI

34、Ds現(xiàn)已明確，同時對現(xiàn)已明確，同時對COX和和LOX(脂氧酶脂氧酶)具有抑制作用的雙重抑制具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的劑與單純的COX相比，具有療效高，副作用小的特點。相比，具有療效高，副作用小的特點。替尼達(dá)普替尼達(dá)普(Tenidap Enable)是第是第1個被批準(zhǔn)具個被批準(zhǔn)具COX/LOX雙重抑制雙重抑制的藥物。的藥物。近近1500名病人長期用藥結(jié)果表明：對類風(fēng)濕名病人長期用藥結(jié)果表明：對類風(fēng)濕(RA)的療效優(yōu)于吡羅的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和雙氯酚酸，相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加昔康、萘普生和雙氯酚酸，相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘普生。雙氯酚酸或金諾芬加萘

35、普生。 44(3)設(shè)計前體藥物設(shè)計前體藥物 酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復(fù)雜的一類，它在體內(nèi)可酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復(fù)雜的一類，它在體內(nèi)可均勻緩慢釋放，避免了吸收快、排泄也快的均勻緩慢釋放，避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效應(yīng)峰谷效應(yīng)”。 醚類前藥：如吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康醚類前藥：如吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康(ampiroxicam)于于1995年上市，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作年上市，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用低。用低。鹽類前藥：鹽類前藥：Davidsen等將一強效等將一強效PAF受體拮抗劑受體拮抗劑11做成一系

36、列做成一系列N酰氧酰氧烷基吡啶鹽，得到水溶性的鹽類前藥烷基吡啶鹽，得到水溶性的鹽類前藥,在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用，其中作用，其中ABT 29912已進(jìn)入臨床研究，治療敗血癥。已進(jìn)入臨床研究，治療敗血癥。v 上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物(原藥原藥)與一種載體與一種載體(非活性成分非活性成分)經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時的化學(xué)結(jié)合物，經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時的化學(xué)結(jié)合物，從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì)，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì)，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿

37、中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的在血漿中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的副作用。副作用。 45(4)新劑型新劑型：通過改變劑型，來減輕對消化道的不良反應(yīng)：通過改變劑型，來減輕對消化道的不良反應(yīng)英太青：英太青：緩釋微丸技術(shù)，每粒膠囊緩釋微丸技術(shù)，每粒膠囊50 mg雙氯芬酸鈉分布在雙氯芬酸鈉分布在500個左右微丸中，個左右微丸中，每個微丸有效成份中形成隔離層，使雙氯芬酸鈉定時、定量、安全、每個微丸有效成份中形成隔離層，使雙氯芬酸鈉定時、定量、安全、長時間釋放。長時間釋放。血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維持血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維持1

38、2小時、小時、關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。一天兩次，更有效避免了一天兩次，更有效避免了“治療盲區(qū)治療盲區(qū)”。46雙氯芬酸洗劑：雙氯芬酸洗劑：Permsaid該局部用制劑能通過細(xì)胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物該局部用制劑能通過細(xì)胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細(xì)胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運送至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢在在細(xì)胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運送至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢在于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng)，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng)，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相關(guān)的腎損害，水滯留或高血壓，對于緩解

39、疼痛和膝蓋僵硬，改可顯著減輕相關(guān)的腎損害，水滯留或高血壓，對于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機能有顯著療效。善身體機能有顯著療效。戴芬戴芬(德國生產(chǎn)德國生產(chǎn))：是雙氯酚酸的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：是雙氯酚酸的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內(nèi)崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內(nèi)崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一種是緩釋型微粒，能保持長時間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使另一種是緩釋型微粒，能保持長時間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使藥物的動力學(xué)作用得到了改善。藥物的動力學(xué)作用得到了改善。布洛芬的三種新劑型：布洛芬的三種新劑型： 布洛芬可溶性膠囊布洛芬可溶性膠囊 布洛芬快速吸收干糖漿布洛芬快速吸收干糖漿 布洛芬控釋微粒布洛芬控釋微粒(芬必得芬必得)這此些改進(jìn)都可以提高藥物的生物利用度，并可延緩和定向釋放藥物，從而這此些改進(jìn)都可以提高藥物的生物利用度，并可延緩和定向釋放藥物