肺損傷組織的修復(fù)與重構(gòu)

1、肺損傷組織的修復(fù)與重構(gòu) 時(shí)間： 2016.4.28 19:30 參加人員：覃塘區(qū)人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科倫茂春一 肺損傷的認(rèn)識(shí)過(guò)程自 1967 年 Ashbaugh 等報(bào)道成人呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress in adults) 以來(lái) ,已有近 40 年的時(shí)間。1994 年,美國(guó)和歐洲呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)者首次將成人呼吸窘迫綜合征改為急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratordistress syndrome)2000 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)經(jīng)過(guò)討論也接受了 ARDS 的定義一 肺損傷的認(rèn)識(shí)過(guò)程國(guó)內(nèi)早在 20 世紀(jì) 90 年代初就認(rèn)識(shí)到細(xì)胞因子和炎

2、性介質(zhì)調(diào)控失衡在 ALI/ARDS 病情的發(fā)生 發(fā)展中起著十分重要的作用經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)近 10余年來(lái)的基礎(chǔ)與臨床研究 , ALI/ARDS 的發(fā)病機(jī)制已有共識(shí) : ALI/ARDS 不僅僅 是單純意義上的肺部疾病 ,也是全身系統(tǒng)炎性疾病的肺部表現(xiàn)應(yīng)予以注意的是 ,機(jī)體受到創(chuàng)傷、 感染、 失血因素等打擊后 ,如果再次受到即使很小程度的打擊 也很易導(dǎo)致 ALI/ARDS, 即二次打擊理論 (two-hit)二 急性肺損傷 /急性呼吸窘迫綜合癥( ALI/ARDS )的概念A(yù)LI/ARDS 是在嚴(yán)重感染、 休克、 創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過(guò)程中， 肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和 肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺

3、泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。三 ALI/ARDS 的概念與流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查顯示 ALI/ARDS 是臨床常見(jiàn)危重癥。 根據(jù) 1994 年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的 ALI/ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，ALI 發(fā)病率為每年 18/10 萬(wàn)，ARDS 為每年 13-23/10 萬(wàn)。2005 年的研究顯示， ALI/ARDS 發(fā)病率分別在每年 79/10 萬(wàn)和 59/10 萬(wàn)。提示 ALI/ARDS 發(fā)病率顯著增高，明顯增加了社會(huì)和 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這甚至可與胸部腫瘤、 AIDS 、哮喘或心肌梗死等相提并論。四 ALI/ARDS 的誘發(fā)因素多種危險(xiǎn)因素可誘發(fā) ALI/ARDS ，主要包括直接肺損傷因素

4、：嚴(yán)重肺部感染，胃內(nèi)容物吸入，肺挫傷，吸入有毒氣體，淹溺、氧中毒等；間接肺損傷因素：嚴(yán)重感染，嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷，急性重癥胰腺炎，大量輸血，體外循環(huán)， 彌漫性血管內(nèi)凝血等。五 不同誘引與患病率的關(guān)系病因不同， ARDS 患病率也明顯不同。嚴(yán)重感染時(shí) ALI/ARDS 患病率可高達(dá) 25%-50% ，大量 輸血可達(dá) 40%，多發(fā)性創(chuàng)傷達(dá)到 11%-25%，而嚴(yán)重誤吸時(shí)， ARDS 患病率也可達(dá) 9%-26% 。同 時(shí)存在兩個(gè)或三個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)， ALI/ARDS 患病率進(jìn)一步升高。另外，危險(xiǎn)因素持續(xù)作用時(shí)間 越長(zhǎng)， ALI/ARDS 的患病率越高，危險(xiǎn)因素持續(xù) 24、48及 72h時(shí)， ARDS 患

5、病率分別為 76%、 85%和 93%。六 ARDS 的病死率雖然不同研究對(duì) ARDS 病死率的報(bào)道差異較大，總體來(lái)說(shuō)，目前 ARDS 的病死率仍較高。對(duì) 1967-1994年國(guó)際正式發(fā)表的 ARDS 臨床研究進(jìn)行薈萃分析， 3264例ARDS 患者的病死率在 50% 左右。中國(guó)上海市 15 家成人 ICU2001 年 3 月至 2002 年 3 月 ARDS 病死率也高達(dá) 68.5%。不同 研究中 ARDS 的病因構(gòu)成、 疾病狀態(tài)和治療條件的不同可能是導(dǎo)致 ARDS 病死率不同的主要原 因。七 ALI/ARDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)2000 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)提出了中國(guó)內(nèi)地的ALI/ARDS 的

6、診斷標(biāo)準(zhǔn) : 有發(fā)病的高危因素 ; 急性起病 :呼吸頻數(shù)和 （或 ）呼吸窘迫 ; 低 氧 血 癥 :ALI 時(shí) 動(dòng) 脈 血 氧 分 壓 （PaO2）/ 吸 入 氣 氧 濃 度 （FiO2） 300 mm H（1 mmHg=0·13kPa）;ARDS 時(shí) PaO2/FiO2 200 mm Hg;胸部 X 線檢查兩肺浸潤(rùn)陰影七 ALI/ARDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)肺毛細(xì)血管前楔壓 （PCWP 18 mmHg 或臨床上能除外心源性肺水腫。 凡符合以上五項(xiàng)可診斷為 ALI 或 ARDS 國(guó)內(nèi)學(xué)者還根據(jù)我國(guó)高原地區(qū)的發(fā)病特點(diǎn),總結(jié)并提出高海拔地區(qū) ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)相對(duì)從嚴(yán)的觀點(diǎn),即ALI:PaO2

7、/FiO2 200 mm Hg,ARDS:PaO2/FiO2 150 mmHg13 。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用1 生產(chǎn)和生活環(huán)境中含碳物質(zhì)不完全燃燒可產(chǎn)生一氧化碳（CO） 。以往認(rèn)為 CO 是一種有毒氣體常導(dǎo)致生活性和職業(yè)性中毒。 但 CO 的作用與其吸入濃度密切相關(guān) ,吸入 0.3%的 CO 是測(cè)定肺彌 散功能的傳統(tǒng)方法 ;而在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中常采用 1.0%的 CO 吸入建立狗的 CO 中毒模型。另外 ,生理狀 態(tài)下機(jī)體血紅素分解和有機(jī)物氧化也可產(chǎn)生內(nèi)源性CO。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用2 近年來(lái)大量研究證實(shí) ,CO

8、是一種新的血管舒張因子 , 并且具有第二信使分子樣作用 ,是重要的 細(xì)胞間信使 ,參與調(diào)節(jié)急性肺損傷與其他肺疾病的生理和病理生理過(guò)程。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 內(nèi)源性 CO 的代謝（1） 機(jī)體內(nèi)源性 CO 主要來(lái)源于血紅素的降解 （約 85%）。在關(guān)鍵酶血紅素氧合酶 （HO） 的作 用下 ,血紅素被分解為 CO、亞鐵蛋白和膽綠素 ,后者很快被還原為膽紅素。（2） 目前研究表明 HO 有三種同功酶 ,分別為 HO-1 、HO-2 和 HO-3。其中 HO-1 又叫應(yīng)激 蛋白 HSP32,廣泛分布于肝、肺、脾、腎、心、前列腺、皮膚、視網(wǎng)膜細(xì)胞微粒體內(nèi),屬于

9、誘導(dǎo)型同功酶 ,在細(xì)胞因子、重金屬、激素、血紅素、發(fā)熱、應(yīng)激等的誘導(dǎo)下表達(dá)明顯增加八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用2 內(nèi)源性 CO 的代謝（ 3） 另外約 15%內(nèi)源性 CO 來(lái)源于肌紅蛋白、過(guò)氧化氫酶、 一氧化氮合成酶、鳥(niǎo)酐酸環(huán)化酶 和細(xì)胞色素酶的裂解。 CO 在細(xì)胞內(nèi)形成 ,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)后 ,彌散入血 ,約 85%與血紅蛋白結(jié)合 約 15% 與其它物質(zhì)如肌紅蛋白等結(jié)合或分布于組織中,還有不到 1%游離于體液中 .除新生兒以外由皮膚排出的內(nèi)源性 CO 量很少 ,約 80%由肺排出體外 ,而組織僅消耗 3% 。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組

10、織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 1）HO-CO 調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生發(fā)展Camhi 等采用靜脈注射 LPS 的方法建立大鼠急性肺損傷模型 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠肺組織 HO-1mRNA 、蛋白及其活性均增加 ,免疫組化顯示中性粒細(xì)胞、 巨嗜細(xì)胞等炎性細(xì)胞及支氣管肺 泡上皮細(xì)胞 HO-1 有大量表達(dá) ;經(jīng) LPS 刺激后的 RAW264.7 巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)也顯示 HO-1 基因 轉(zhuǎn)錄增加。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 1） HO-CO 調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生發(fā)展 另外有研究表明 ,應(yīng)用 HO 抑制劑 ZnPP 后

11、,給大鼠注入致死劑量的 LPS（40mg/kg）, 觀察 16 小時(shí) ,生存率僅 20%;而預(yù)先靜脈注入血紅蛋白 300mg/kg,對(duì)致死劑量 LPS敏感性明顯降低 ,生存率 提高為 100%?？梢?jiàn) ,HO-1 在對(duì)抗內(nèi)毒素 （LPS） 導(dǎo)致的肺損傷中起重要的保護(hù)作用。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 1）HO-CO 調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生發(fā)展研究表明 ,CO 對(duì) LPS 誘導(dǎo)的肺損傷具有重要的調(diào)節(jié)作用。 Morisaki 等以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象 ,將動(dòng) 物分為對(duì)照組、 LPS（1.0mg·kg-1 ·h-1 靜脈

12、注入 ）組、HO（40 mol/kg 靜脈注入 ）+LPS（1.0mg·kg-1 ·h-1 靜脈注入 ）組。研究發(fā)現(xiàn) ,LPS 組微循環(huán)中血小板的流動(dòng)速度較對(duì)照組降低約70%,該作用經(jīng)靜脈注入 10M CO 后消失 ;八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 1）HO-CO 調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生發(fā)展而 LPS+HO 組則無(wú)明顯降低 , 反之加入 HO 抑制劑原卟啉鋅 IX（ZnPP） 血小板的流動(dòng)速度明 顯減慢 ,提示 HO 通過(guò)其氧化產(chǎn)物 CO 可抑制 LPS 誘導(dǎo)的血小板聚集。 另外該研究還觀察了各組 動(dòng)物白細(xì)胞

13、與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附情況 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn) LPS 組白細(xì)胞的黏附程度較對(duì)照組增強(qiáng)近7 倍 ,由此可見(jiàn) ,CO 可對(duì)抗 LPS誘導(dǎo)的微循環(huán)中血小板聚集和白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,對(duì)抗急性肺損傷的產(chǎn)生。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 2） CO 對(duì)急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用具有雙向性和復(fù)雜性肺泡巨噬細(xì)胞釋放 TNF- ,增加肺毛細(xì)血管通透性 ,趨化炎癥細(xì)胞 ,活化中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞 介導(dǎo)急性肺損傷的發(fā)生。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 2）CO 對(duì)急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用具有雙

14、向性和復(fù)雜性Arias-Diaz 發(fā)現(xiàn)采用 LPS 誘導(dǎo)人肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性 CO,CO 通過(guò) cGMP 途徑促進(jìn) TNF- 的釋放 ;TNF- 則通過(guò)誘導(dǎo) II 型肺泡上皮細(xì)胞合成 CO和一氧化氮 （NO）,進(jìn)而抑制 II 型肺泡上 皮細(xì)胞產(chǎn)生表面活性物質(zhì)的組成成分磷脂酰膽堿。表明 CO 亦具有細(xì)胞毒性。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 3） HO-CO 對(duì)抗氧自由基損傷為糾正急性肺損傷頑固性低氧血癥 ,臨床救治中常需采取高濃度氧療 ,以緩解組織缺氧 ,但吸 氧濃度過(guò)高、尤其持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng) ,易產(chǎn)生氧自由基 ,導(dǎo)致氧中毒 ,加重急

15、性肺損傷。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 3） HO-CO 對(duì)抗氧自由基損傷另一方面 ,肺組織作為氧自由基的重要靶器官 ,常受到體內(nèi)炎癥細(xì)胞或外源性氧化劑如藥物、煙 霧、環(huán)境污染物等產(chǎn)生的氧自由基的侵襲,嚴(yán)重者引起急性肺損傷 ,導(dǎo)致肺水腫和胸膜滲出。 CO對(duì)上述氧自由基導(dǎo)致的肺損傷具有保護(hù)作用。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一）CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 3）HO-CO 對(duì)抗氧自由基損傷Otterbein 等通過(guò)吸入 98%的氧氣建立大鼠急性肺損傷模型 ,與未吸入 CO 的組別對(duì)比 ,吸入一定 濃度的

16、 CO 可明顯增加大鼠對(duì)該致死性氧自由基損傷的耐受性,表現(xiàn)為 72 小時(shí)仍全部存活 （未吸入 CO 組全部于 72 小時(shí)死亡 ）,氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集、肺泡不張程度、肺水腫液蛋白含量、胸 膜滲出較未吸入 CO 組顯著降低八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 3） HO-CO 對(duì)抗氧自由基損傷進(jìn)一步組織病理學(xué)檢查表明吸入 CO 組肺出血、水腫、 肺泡隔厚度、 炎癥細(xì)胞的聚集、纖維分 解及肺細(xì)胞調(diào)亡指數(shù)下降較未吸入 CO 組顯著減輕 ,與正常對(duì)照組均無(wú)明顯差異 ,提示 CO 可能通 過(guò)抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或抗調(diào)亡對(duì)抗高氧性肺損傷。八 肺損傷的修

17、復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 3） HO-CO 對(duì)抗氧自由基損傷上述 CO的抗氧自由基的作用呈劑量依賴性 ,研究表明 ,大鼠吸入 50500ppm的 CO均安全有效 , 無(wú)不良反應(yīng)。上述研究為臨床采用低濃度的 CO 吸入治療急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征提 供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 4） HO-1 對(duì)高氧性肺損傷也具有重要保護(hù)作用高氧應(yīng)激下 ,肺中抗氧化酶如超氧化物歧化酶 （MnSOD 、CuZnSOD） 的基因表達(dá)增加 ,以對(duì)抗氧自 由基損傷 ;Lee 等發(fā)

18、現(xiàn)大鼠高氧 （95%） 肺損傷模型應(yīng)激反應(yīng)基因 HO-1 的 mRNA 、蛋白及其活性 均增加 ,免疫組化顯示 HO-1 在支氣管肺泡上皮、間質(zhì)以及炎性細(xì)胞中表達(dá)增加。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 4）HO-1 對(duì)高氧性肺損傷也具有重要保護(hù)作用除其代謝產(chǎn)物 CO 外 ,HO-1 發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制還可能包括以下方面:鐵蛋白。 血紅素被 HO降解后產(chǎn)生的游離鐵合成鐵蛋白。由于氧自由基如·O-2、 H2O2 的毒性作用依賴于游離鐵 ,與細(xì)胞內(nèi)游離鐵通過(guò) Fenton 反應(yīng) ,產(chǎn)生毒性 ·OH 。而鐵蛋白的合成可阻

19、斷上述反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),HO-1在肺上皮過(guò)度表達(dá)可引起上皮細(xì)胞生長(zhǎng)停滯,增加對(duì)高氧的耐受性 ,有利于損傷修復(fù)。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 4）HO-1 對(duì)高氧性肺損傷也具有重要保護(hù)作用膽紅素。是一種強(qiáng)抗氧化劑 ,正常人血漿中膽紅素可防止白蛋白氧化 ,體外試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)膽紅素 能清除過(guò)氧自由基。因此 ,HO-1 通過(guò)多環(huán)節(jié)對(duì)抗氧自由基損傷 ,對(duì)急性肺損傷發(fā)揮重要的保護(hù)作 用。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 5）HO-CO 對(duì)肺血管平滑肌增生的調(diào)節(jié)及其與 NO 的相互作用H

20、O-CO 對(duì)肺血管平滑肌增生的調(diào)節(jié) 急性肺損傷導(dǎo)致的低氧血癥以及由此產(chǎn)生的組織缺氧可引起肺循環(huán)系統(tǒng)的解剖改變和血流動(dòng) 力學(xué)異常。主要表現(xiàn)為缺氧刺激血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）和內(nèi)皮素 （ET-1） 釋放增多 ,使肺血管平滑肌收縮以及增生肥大 ,兩者均導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 5）HO-CO 對(duì)肺血管平滑肌增生的調(diào)節(jié)及其與 NO 的相互作用有研究表明 ,缺氧可以促進(jìn)新生小牛肺血管平滑肌細(xì)胞增生。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺氧狀態(tài)下肺微血 管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)液可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增生 。CO 是一種新的信使分子 ,對(duì)缺氧性肺動(dòng)

21、脈中膜平滑肌細(xì)胞增生發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 6） CO 與 NO 的相互作用CO 與 NO 均調(diào)節(jié)肺血管平滑肌的增生。但不同條件下 NO 與 CO 的作用強(qiáng)度不同。生理狀態(tài) 下,NO 與 CO 相互影響 ,NO 是 HO-1 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑 ,誘導(dǎo) CO 的生成 ,而 CO 又可直接與誘生型一氧 化氮合酶 （iNOS）中的血色素基團(tuán)結(jié)合而反饋抑制 NO 的合成。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 6）CO 與 NO 的相互作用生理狀態(tài)下 ,血管內(nèi)皮

22、 CO 的產(chǎn)生量低于 NO,其血管平滑肌增生作用弱于 NO, 主要由 NO 抑制 ET-1及PDGF的生成;而缺氧狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞受損 ,產(chǎn)生 NO減少,且CO與 iNOS血紅素結(jié)合后 阻斷電子傳遞 ,進(jìn)一步抑制 NO 生成。從而血管平滑肌源性 CO 就成為血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞相 互作用、血管張力及血管平滑肌生長(zhǎng)的主要調(diào)節(jié)劑。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 7） HO-CO 抑制或延緩肺動(dòng)脈高壓CO 是一種新的血管舒張因子。 Penney 比較長(zhǎng)期吸入 CO 與生活在高緯度的新生大鼠 ,結(jié)果顯,表明 CO 有肺血管舒張效應(yīng)。示長(zhǎng)期吸

23、入 CO 大鼠并不象生活在高緯度大鼠那樣產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓 八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（ 7） HO-CO 抑制或延緩肺動(dòng)脈高壓而 Cantrell13 的研究則發(fā)現(xiàn)吸入低濃度 （1000ppm）CO 不能緩解急性缺氧對(duì)正常大鼠及肺動(dòng)脈 高壓大鼠肺血管的影響 ,亦不能改善缺氧中或缺氧后血管緊張素-II 引起的肺血管收縮 ,提示有可能需要高濃度 CO（2.55.0%,相當(dāng)于 25 00050 000 ppm）吸入才能產(chǎn)生肺血管舒張應(yīng)。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（7） H

24、O-CO 抑制或延緩肺動(dòng)脈高壓Tamayo 的研究表明吸入 8% 及 15% CO 可抑制缺氧性肺血管收縮 ,對(duì)正常肺動(dòng)脈壓及血管緊張 素-II 產(chǎn)生的肺血管收縮無(wú)作用。但高濃度CO（15%） 吸入對(duì)缺氧性肺血管收縮的抑制作用不如8%CO,可能由于高濃度 CO 抑制肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞色素氧化酶 ,降低能量利用 ,破壞離子梯度 使其作用減弱的緣故。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用3 HO-CO 與急性肺損傷（7） HO-CO 抑制或延緩肺動(dòng)脈高壓上述研究表明 ,CO 通過(guò)舒張肺血管 ,直接緩解或逆轉(zhuǎn)缺氧性肺動(dòng)脈高壓 ;另外 ,通過(guò)舒張肺血管 , 可能通過(guò)改善急性

25、肺損傷通氣 /血流失調(diào) ,減輕低氧血癥 ,緩解低氧性肺血管收縮 ,間接降低肺動(dòng)脈 高壓。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用4 內(nèi)源性 CO 與其他呼吸系統(tǒng)疾病除急性肺損傷外 ,CO 在其他呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生、 發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中同樣發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。 目 前,應(yīng)用吸入 CO 降低新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓已取得顯著的療效八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用4 內(nèi)源性 CO 與其他呼吸系統(tǒng)疾病同時(shí)已檢測(cè)到 COPD 患者 CO 的含量顯著升高 ,促進(jìn)肺內(nèi) HO-1 表達(dá)可通過(guò)其代謝產(chǎn)物 CO 直 接、間接的血管擴(kuò)張作用和抗血管平滑肌細(xì)胞的增殖效應(yīng)

26、,抑制 COPD 患者肺血管結(jié)構(gòu)重建 ,包括預(yù)防慢性肺動(dòng)脈高壓持續(xù)發(fā)展八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用4 內(nèi)源性 CO 與其他呼吸系統(tǒng)疾病另有研究報(bào)道 ,ICU 重癥患者住院第 3天動(dòng)脈及中央靜脈 COHb 顯著高于健康組 ,提示重癥患者 CO 生成增加 ,CO 增加可能是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志 ,其對(duì)機(jī)體的作用值得進(jìn)一步探討。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（一） CO 在急性肺損傷組織修復(fù)中的作用4 內(nèi)源性 CO 與其他呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)于 CO 在急性肺損傷、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和 COPD 等疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療應(yīng)用方面仍 處于深入研究中 ,但對(duì)于 HO-CO 與氣道炎癥和

27、急性肺損傷的的雙重作用、 CO 與其它炎癥介質(zhì)的 相互影響、 CO 在肺腫瘤發(fā)病中的作用需繼續(xù)探討。進(jìn)一步明確呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制,闡明HO 的誘導(dǎo)劑及其產(chǎn)物 CO 的作用 ,使其成為臨床預(yù)防和治療的潛在藥物之一,具有深遠(yuǎn)意義。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用表皮燒傷合并吸入性損傷患者比單純皮膚燒傷患者危險(xiǎn)性大,并發(fā)癥多 ,病死率高。隨著燒傷理論的不斷深入研究 ,燒傷抗休克、 抗感染、 創(chuàng)面處理的治療水平日益提高 ,嚴(yán)重?zé)齻牟∷缆拭黠@ 下降。而吸入性損傷黏膜壞死脫落 ,隨后感染出血 ,肺泡組織損傷 ,增加肺部感染

28、 ,對(duì)患者生命的威 脅顯得尤為突出。如何加快吸入性損傷氣道創(chuàng)面的愈合、肺組織的修復(fù)、縮短修復(fù)時(shí)間 ,成為臨 床治療中亟待解決的問(wèn)題。 近年 ,本科將表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子用于燒傷吸入性損傷患者,取得了較好的療效。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用頭面部燒傷及密閉致傷環(huán)境多造成吸入性損傷 ,除熱力使蛋白變性損傷組織外 ,主要是煙霧對(duì)肺 組織的腐蝕作用。 熱力可以損害肺泡表面活性物質(zhì)系統(tǒng) ,使產(chǎn)生活性物質(zhì)的細(xì)胞 （肺泡型上皮細(xì) 胞） 水腫、變性、空泡化 ,使肺泡表面張力加大 ,引起表面張力加大性肺水腫八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）

29、各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用煙霧進(jìn)入氣道后 ,煙塵顆粒的附著、有毒氣體的腐蝕、細(xì)胞壞死脫落、糜爛出血、紅細(xì)胞漏出 形成與肺水腫分布范圍一致的出血灶;直接對(duì)肺泡上皮細(xì)胞 （肺泡、型上皮細(xì)胞 ）造成損害 ,引起肺泡內(nèi)液體潴留 ,肺間質(zhì)及肺泡水腫 ,導(dǎo)致肺的換氣功能障礙 ,造成低氧血癥。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用近年已有研究 2證實(shí) ,外源性的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)多種細(xì)胞具有促進(jìn)增殖分化作用。外源性 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)吸入性損傷大鼠肺泡型細(xì)胞增殖有顯著的促進(jìn)作用,可

30、使吸入性損傷大鼠的肺泡液體清除率 ,在傷后 48 h 恢復(fù)正常。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用 肺泡液體清除率的增加使肺內(nèi)聚集的液體快速清除, 有助于修復(fù)吸入性損傷大鼠肺泡組織,減輕或消除肺水腫 ,恢復(fù)氣體交換功能 3 。利用各種生長(zhǎng)因子 ,對(duì)肺泡干細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)修復(fù)是吸 入性損傷和呼吸窘迫綜合征的治療方向。對(duì)于合并吸入性損傷的燒傷患者 ,除全身綜合治療 ,加速創(chuàng)面愈合外 ,迅速消除肺水腫 ,改善肺的 通氣、換氣功能 ,糾正低氧血癥 ,防止呼吸衰竭 ,是提高燒傷吸入性損傷治愈率的關(guān)鍵。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種

31、生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用目前 ,對(duì)吸入性損傷患者 ,臨床治療除機(jī)械通氣、支持等治療外,對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)破壞的快速修復(fù) ,尚無(wú)有效的辦法。我們根據(jù)理論研究 ,在超聲霧化液中加入表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,治療組在傷后第 5天開(kāi)始 ,動(dòng)脈血 PO2較對(duì)照組提高 ,有顯著性差異 ;傷后第 14 天,治療組動(dòng)脈血 PO2較對(duì)照組明顯 提高 ,有非常顯著性差異。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用1 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用血性分泌物臨床觀察指痰中帶血 ,氣管內(nèi)有血性分泌物說(shuō)明黏膜壞死脫落、血管床破壞出血。 氣管內(nèi)無(wú)血

32、性分泌物排出 ,提示氣管黏膜向修復(fù)轉(zhuǎn)歸。 氣道血性分泌物的持續(xù)時(shí)間 ,治療組較對(duì)照 組縮短 ,拔管時(shí)間提前 ,提示治療組肺泡內(nèi)液體清除速度加快,肺泡組織修復(fù)速度加快。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子可加速肺組織的修復(fù) ,對(duì)燒傷吸入性損傷 ,有明顯療效。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子又稱離散因子是一種多功能生長(zhǎng)因子 。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子展現(xiàn)出多種生物學(xué)效 應(yīng)。其參與多種細(xì)胞的增殖、遷移和形態(tài)發(fā)生；在胚胎發(fā)生中，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子參與肝、腎、肺、腸、乳腺、牙齒、骨骼等器官組織的發(fā)育； 在成體， 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)多種器官組織有營(yíng)養(yǎng)

33、修復(fù)作用， 促進(jìn)肝、 腎、肺等器官損傷的修復(fù)， 在神經(jīng)系統(tǒng)，它是一種新的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 IH八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用各種損傷因素（化學(xué)、缺血、手術(shù)等）致肺不同程度破壞或缺損時(shí)，肺修復(fù)的主要目的就是 支氣管和肺泡上皮再生，以恢復(fù)其呼吸和防御功能。研究表明肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子在肺組織損傷后 的修復(fù)過(guò)程中起到了營(yíng)養(yǎng)因子的作用，促進(jìn)肺損傷的修復(fù) 。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可明顯降低大鼠急性肺損傷后血漿脂質(zhì)過(guò)氧化水平和凋亡細(xì)胞水平

34、，消除損 傷引起的嚴(yán)重肺不張、肺水腫，提示肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有毛細(xì)血管上皮和肺泡上皮的膜穩(wěn)定作 用，同時(shí)還有抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)肺組織的功能。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用（1）促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)正常情況下 ,肺上皮細(xì)胞層由型和型肺泡上皮細(xì)胞構(gòu)成。其中型上皮細(xì)胞占90%,構(gòu)成上皮細(xì)胞屏障的主體部分 ,抵抗損傷的能力較弱。肺泡型上皮細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞,主要有 :增值功能 :它是型和型上皮細(xì)胞的祖細(xì)胞 ,在正常細(xì)胞更新和損傷后修復(fù)過(guò)程中,肺泡型上皮細(xì)胞可以分化為型上皮細(xì)胞 ;合成和分泌表面活性物質(zhì) ;維持肺泡內(nèi)外液體平衡。 A

35、LI 時(shí)完整的上皮屏障受到破壞 ,通透性增加 ,含有蛋白的液體滲出 ,形成透明膜。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用（1）促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng) 有效而快速的修復(fù)受損上皮層可以抑制纖維化反應(yīng)、促進(jìn)水腫液的清除。而 HGF 是肺泡上皮 細(xì)胞最強(qiáng)有力的促有絲分裂原 ,通常情況下支氣管上皮細(xì)胞在肺損傷后3 d即達(dá)到其增值的高峰 , 而肺泡上皮細(xì)胞需要 10 d 左右并伴隨了嚴(yán)重的異常分化 ,這提示了延遲修復(fù)可能會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì) 胞異常分化 ,而外源性給予 HGF 就可以促進(jìn)肺泡上皮修復(fù)八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修

36、復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用（2）抑制纖維化ALI 后 24 周 ,可見(jiàn)到明顯的纖維化改變 ,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí) ,在損傷時(shí)立即給予或損傷后持續(xù)給予 HGF 均能顯著抑制纖維組織增生、 逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的纖維化反應(yīng)、 降低肺組織中羥脯氨酸 （PCNA） 的含量 ,這一作用具有濃度依賴性八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用（3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)有關(guān) HGF 在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用近年來(lái)也得到了足夠重視 ,HGF 是最強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因 子,它能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)、增殖 ,血管生成 ,并抑制

37、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（二）各種生長(zhǎng)因子在肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)中的作用2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 在肺損傷修復(fù)中的作用 （3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù) 將內(nèi)皮細(xì)胞添加到無(wú)血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)觀察,結(jié)果顯示 ,細(xì)胞陷入完全凋亡狀態(tài) ,而在血清中加入 HGF 則可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 , 提示 HGF 可以維持內(nèi)皮細(xì)胞生存八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷1 干細(xì)胞及其調(diào)控干細(xì)胞在組織的平衡和腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起著非常重要的作用,許多不斷更新的組織器官需要多重分化潛能的干細(xì)胞的存在,這些成熟組織的干細(xì)胞在胚胎發(fā)育過(guò)程中具有重建組織器官的潛能。當(dāng)細(xì)胞死亡或損傷時(shí) ,干細(xì)胞可以通過(guò)增殖

38、、分化 ,補(bǔ)充機(jī)體所需的細(xì)胞八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷1 干細(xì)胞及其調(diào)控例如 :肝臟在損傷后可以部分再生 ,而表皮、毛發(fā)等在損傷后可容易地修復(fù)。干細(xì)胞常常處在緩 慢的細(xì)胞周期之中 ,能夠產(chǎn)生短暫擴(kuò)增細(xì)胞 （transient amplifyingcell, TAC） 。干細(xì)胞與其終末分化 細(xì)胞之間的這種具有有限分化能力的細(xì)胞,是損傷后組織更新的最主要的原因。 TAC 不象干細(xì)胞它們只有有限的分化潛能 ,但是 TAC 是形成成熟器官終末分化細(xì)胞最主要的來(lái)源,其功能是增加干細(xì)胞分化細(xì)胞的數(shù)量八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷1 干細(xì)胞及其調(diào)控最近研究中分離到的幾種不同器官的

39、干細(xì)胞具有多重分化的潛能,經(jīng)過(guò)不同培養(yǎng)環(huán)境的誘導(dǎo)分化,可以表現(xiàn)出其他組織細(xì)胞的特征 ,這就使人們必須對(duì)干細(xì)胞的概念重新思考和定義 八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷1 干細(xì)胞及其調(diào)控可以從四個(gè)方面來(lái)描述干細(xì)胞 :（1）干細(xì)胞在整個(gè)生命周期中自我更新 ;（2） 它們的分裂方式是不 對(duì)稱的 ,即一個(gè)干細(xì)胞分裂為一個(gè)干細(xì)胞與另一個(gè)分化了的子代細(xì)胞;（3） 它們具有多向分化的潛能 ;（4）它們?cè)谛螒B(tài)學(xué)上是較小 ,較為簡(jiǎn)單的細(xì)胞。成熟組織干細(xì)胞研究中一個(gè)重要的問(wèn)題是干細(xì)胞所處微環(huán)境如何影響干細(xì)胞的分化、增殖,以及如何決定干細(xì)胞的表型特征。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷2 肺泡上皮AE

40、C 由兩種形態(tài)學(xué)上不同的細(xì)胞構(gòu)成 ,即 AECI 和 AECII 。一般認(rèn)為 ,AECI 不能進(jìn)行增殖分化 , 部分原因是由于形態(tài)上的限制 ;AECII 在培養(yǎng)時(shí)可以失去它們的表型特征并且表達(dá) AECI 的特征 18,但是在體外培養(yǎng)時(shí) ,它們還可以重新表達(dá) AECII 的特征。 人們還不知道這個(gè)現(xiàn)象是去分化或 重新分化還是 AECI 反分化為 AECII八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷2 肺泡上皮但是 ,這個(gè)過(guò)程在體內(nèi)是不會(huì)發(fā)生的,這種情況可能在于它們生存微環(huán)境的調(diào)節(jié)。因?yàn)槌墒斓腁EC 非常簡(jiǎn)單 ,由一層上皮細(xì)胞貼在基底膜上組成 ,沒(méi)有明顯的干細(xì)胞存在的位點(diǎn)。通過(guò)AEC 損傷恢復(fù)時(shí)細(xì)

41、胞動(dòng)力學(xué)放射自顯影研究發(fā)現(xiàn) ,AECII 增殖分化為 AECI 。盡管 AECII 被認(rèn)為是肺泡 上皮的干細(xì)胞 ,但是它不完全符合干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷2 肺泡上皮有一種 AECII 亞型分布在終末細(xì)支氣管與肺泡的交界處,這些細(xì)胞排列規(guī)則而且在受到損傷后可以增殖 ,這些細(xì)胞可能是肺泡上皮干細(xì)胞 ,但是確切的證據(jù)仍然沒(méi)有找到。八 肺損傷的修復(fù)與重構(gòu)（三）干細(xì)胞與肺損傷2 肺泡上皮在 AECII 中有一種端粒酶表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞亞型 , 端粒酶可能是其處于分化增殖狀態(tài)的標(biāo)記。這 種細(xì)胞一旦被確定并分離培養(yǎng) ,將對(duì)我們認(rèn)識(shí)肺損傷的修復(fù)機(jī)制、設(shè)計(jì)肺損傷修復(fù)治療策略以及 預(yù)防癌癥都會(huì)大有益處。除了在肺局部尋找干細(xì)胞之外 ,有學(xué)者也在研究其他干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肺組織細(xì)胞的