藥品GMP檢查中的常見問題

1、藥品 GMP 檢查中的常見問題王力一、藥品生產(chǎn)企業(yè)的常見問題1、對藥品質(zhì)量的保障完全依賴藥品檢驗(yàn)報(bào)告。2、編造假記錄的現(xiàn)象時(shí)分普遍。3、對 GMP 理解不到位 ,沒有完全領(lǐng)會 GMP 的要求。 、二、藥品 GMP 認(rèn)證檢查報(bào)告點(diǎn)評(一案例一 一般缺陷 :19 項(xiàng)1、崗位人員培訓(xùn)達(dá)不到位 (滅菌崗位對操作界面不熟悉 ,洗灌封人員對在線塵 埃粒子 檢測報(bào)警裝置不熟悉 (第 27條 。2、未考慮輔助房間 ,特別是設(shè)備控制房間對環(huán)境的要求。 (423、防蟲設(shè)施僅有捕殺而無有效防止進(jìn)入措施。 (434、倉儲未設(shè)接受區(qū) ,不能對貨物在入庫前做必要的外清。 (605、無設(shè)備檔案的管理文件 ;設(shè)備檔案沒有集中

2、管理 ;有文件規(guī)定設(shè)備的維護(hù)保 養(yǎng)不得 影響產(chǎn)品質(zhì)量 , 但沒有具體的措施 ; 沒有按照設(shè)備的分類及使用情況制定維 修保養(yǎng)計(jì)劃。 (73、 796、洗灌封及清潔規(guī)程內(nèi)容與實(shí)際使用情況不一致 ,文件規(guī)定清潔劑為注射用 水、純化 水和洗潔精 , 而實(shí)際為注射用水在線清潔 , 未在相應(yīng)的文件中要求已清潔 設(shè)備干燥存放。 (847、注射用水分配系統(tǒng)未規(guī)定循環(huán)水的流速 ;對除純化水 ,注射用水總送水 ,總回水和 儲罐外的其他使用點(diǎn)未定期全檢 ,僅控制微生物限度8、未按規(guī)定確認(rèn)每一包裝的原輔料正確無誤 ;倉庫貨位卡填寫不規(guī)范 ,領(lǐng)用記錄僅填 寫領(lǐng)取數(shù)量 ,未說明具體流向。 (1109、文件的發(fā)放、收回、銷

3、毀控制記錄未體現(xiàn)所發(fā)放、收回文件的名稱及編號 個(gè)別通 用性文件為按照要求修訂。 (15310、工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。 (僅規(guī)定了葡萄糖的投料處方 ,未明確無水葡萄糖投 料的詳 細(xì)處方 ,未明確投料順序及滅菌時(shí)壓力參數(shù)的設(shè)置 (17011、批生產(chǎn)記錄不完整 ,未包括氣泡點(diǎn)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測等數(shù)據(jù)內(nèi)容 ;稱量記錄缺 乏原始 性,稱量是毛重 ,記錄的為凈重。 (17512、對進(jìn)入 C 級潔凈區(qū)的物料未做表面清潔消毒處理的要求 ; 濾芯滅菌后的存 放無任何 保護(hù)措施。 (19713、未保留檢驗(yàn)設(shè)備 (紫外、原子吸收自動打印的數(shù)據(jù)圖譜 ;未建立高效液相色 譜用 色譜柱及培養(yǎng)箱的使用記錄 ;為按照標(biāo)示的條件儲存

4、培養(yǎng)基 ,培養(yǎng)基與液體化學(xué) 試劑供 置一室。 (221、 22614、未建立樣品分發(fā)和接受記錄 ,未明確分樣責(zé)任人 ;未按照取樣規(guī)程中規(guī)定的 取樣周 期進(jìn)行取樣。 (22215、對說明書的修訂、新增原料供應(yīng)商的情況未納入變更臺賬中。(24016、某生產(chǎn)廠家正在審計(jì) ,但已列入合格物料供應(yīng)商名單。 (26217、未定期進(jìn)行沉降菌的動態(tài)監(jiān)測及表面微生物的監(jiān)測 (附錄 1118、對主要原料 (葡萄糖、氯化鈉僅按照法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn) ,未根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn) 制定 相應(yīng)的微生物和內(nèi)毒素控制項(xiàng)目。 ( 附錄 5219 未明確規(guī)定藥液從開始配制到滅菌相應(yīng)的時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn) , 未定期監(jiān)控滅菌前 產(chǎn)品微生 物的污染水平

5、。 (附錄 53 58(二案例二 一般缺陷 :12 項(xiàng)1、企業(yè)制定了質(zhì)量目標(biāo) ,但內(nèi)容不符合要求 ; (52、灌裝區(qū)域生產(chǎn)現(xiàn)場的工具箱放有膠帶等雜物 ,不宜清潔。 (703、熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱沒有及時(shí)清理爆瓶產(chǎn)生的玻璃屑的有效措施; (844、已清潔的生產(chǎn)用容器未按規(guī)定在干燥條件下存放 ; (855、注射用水系統(tǒng)消毒時(shí)采用純蒸汽滅菌方法 ,對使用點(diǎn)的小循環(huán)系統(tǒng)滅菌過程 無記錄。 (1016、未按照規(guī)范要求對原料藥逐件鑒別 ; (1107、熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱未按其風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果對設(shè)計(jì)和安裝進(jìn)行確認(rèn),僅做了性能和運(yùn) 行確認(rèn); (1388、檢查項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定使用無水乙醇 ,檢驗(yàn)記錄顯示為乙醇 ,用詞不準(zhǔn)確

6、。 (1509、凍干工序的生產(chǎn)操作中有加入氮?dú)馄茐膬龈汕粌?nèi)真空度的過程,但未在生產(chǎn)操作規(guī) 程中體現(xiàn) ,也未記錄。 (18410、配液使用的連接軟管為標(biāo)明使用用途 ;過濾間用于接注射用水的不銹鋼 盆、桶無標(biāo) 示。 (19211偏差記錄顯示在包裝轉(zhuǎn)盤軌道發(fā)現(xiàn)標(biāo)簽 , 調(diào)查確定由于標(biāo)簽粘性不好造成脫 落, CAPA處理建議氣溫過低時(shí)使用電吹風(fēng)加熱以增加標(biāo)簽的粘性 , 但未對貼錢崗位操作 規(guī)程進(jìn)行 修訂。 (25212、C 級區(qū)潔凈服為標(biāo)明使用期限。 (附錄 261、企業(yè)對質(zhì)量目標(biāo)理解不全面 ,其制訂的質(zhì)量目標(biāo)沒有具體的分解到各部門的、可操 作性的內(nèi)容。 (52、操作人員培訓(xùn)不到位 ,操作不熟練 ,對

7、培訓(xùn)的實(shí)際效果和評估缺乏有效性。(273、未按照規(guī)定的驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證 ;崗位 SOP 增加了攪拌和溶解時(shí)間 ,但未對變更 進(jìn)行驗(yàn)證。非最終滅菌產(chǎn)品和最終滅菌產(chǎn)品采用同一個(gè)滅菌柜 ，未對80°C 30 分鐘流通 整齊滅菌進(jìn)行溫度分布確認(rèn)。 (474、對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、 不同級別之間的壓差設(shè)置不到位。 如一更與二更 壓差不足 10Pa。 (485、設(shè)備選型不合適。 (716、兩條生產(chǎn)線共用一臺稱量用的電子天平 ,有可能影響稱量的準(zhǔn)確性。 (757、 部分已清潔的生產(chǎn)用容器具為按規(guī)定在干燥的條件下存放。(858、未規(guī)范要求對原料藥進(jìn)行逐件鑒別。 (1109、凍干粉針劑空調(diào)系統(tǒng)壓差分布

8、驗(yàn)證 , 實(shí)測壓差未達(dá)到規(guī)定的范圍 , 但結(jié)論卻 為合格。 10、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證對驗(yàn)證概念不清 ,將試驗(yàn)批與驗(yàn)證批混淆 (140條 5項(xiàng)11、對凍干原料 /粉針劑生產(chǎn)線共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評估 , 其降低風(fēng)險(xiǎn)的措施未納入 SOP 。 (150 12、分裝崗位加料過程中料斗有少量粉塵溢出。(19013、檢驗(yàn)記錄中【酸度】檢查項(xiàng)檢驗(yàn)記錄不完整 ,如 pH 校準(zhǔn)時(shí)使用了 2個(gè)緩沖 液,但 只記錄了 1 個(gè)緩沖液。 (22314、粉針劑生產(chǎn)線煙霧試驗(yàn)的結(jié)果評價(jià)僅關(guān)注了層流的流型 ,而忽略了交接區(qū) 的氣流流 向。 (附錄 331、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程實(shí)際操作性不強(qiáng) ,如為明確相關(guān)的組織機(jī)構(gòu)與職責(zé)及內(nèi)部操作流 程。

9、(152、企業(yè)培訓(xùn)方案或計(jì)劃內(nèi)容不全 ,如缺少培訓(xùn)目的、內(nèi)容及方式方法等。 ( 263、C 級潔凈區(qū)二更潔凈服與用過的工作服未分開存放 (344、D 級潔凈區(qū)使用的不銹鋼桶未在干燥的條件下存放。(855、膠塞清洗機(jī)正在清洗狀態(tài) ,懸掛標(biāo)識與實(shí)際狀態(tài)不符。 (876、多組空氣凈化機(jī)組系統(tǒng)共用一套驗(yàn)證方案和報(bào)告 ,但部分?jǐn)?shù)據(jù)分在不同部門 未進(jìn)行 歸檔。 (1487、物料進(jìn)出潔凈區(qū)操作規(guī)程中未對結(jié)余包裝材料送出如何操作做明確規(guī)定。(1708、生產(chǎn)記錄不全 ,未記錄隧道烘箱的起始和結(jié)束時(shí)間 ,提取油水分離崗位未記錄 藥液 溫度。 (1759、取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中對取樣工具的規(guī)定不合理。如 20cm 取樣

10、勺取樣 , 不能滿足對桶 裝物料的取樣 ,取樣器具未編號。10 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的產(chǎn)品品種信息歸檔不全。 (26611、自檢報(bào)告內(nèi)容不全 ,無評價(jià)的結(jié)論及提出的結(jié)癥和預(yù)防措施的建議。 (30912、前處理車間挑選、切藥等工序除塵通風(fēng)設(shè)施不完善。 (附錄 5 8(五案例五主要缺陷 1 項(xiàng)企業(yè)注射用水定期檢測記錄不全 ,個(gè)別使用點(diǎn) (潤炭間未定期檢測。 (1001、個(gè)別生產(chǎn)、輔助崗位人員培訓(xùn)效果不佳 ,生產(chǎn)操作中提出掉塞瓶動作不規(guī)范。 (272、個(gè)別人進(jìn)入潔凈區(qū)未對眼鏡進(jìn)行消毒處理。 (343、小容量注射劑車間廢物傳出使用的傳遞窗斷電時(shí)可以同時(shí)打開。(384、現(xiàn)場檢查時(shí)洗衣中心傳遞窗對外壓差小于

11、10Pa。5、注射用水儲水罐溫度探頭失靈 ,未及時(shí)處理。 (806、C 級潔凈區(qū)走廊消防口未制定清潔規(guī)程。 (837、無菌傳遞窗空載驗(yàn)證時(shí)過氧化氫化學(xué)指示卡為歸檔保存。(1488、成品在線取樣只記錄數(shù)量未詳細(xì)記錄分段取樣情況。(1759、燈檢前后托盤無狀態(tài)標(biāo)示 ,膠塞清洗進(jìn)料斗無標(biāo)示。 (19110、無菌檢查記錄中未對檢品培養(yǎng)觀察情況進(jìn)行記錄。(22211、動態(tài)生產(chǎn)時(shí)取消外瓶清洗未及時(shí)申請變更 (因設(shè)備故障 。 (24312、滅菌后膠塞傳遞的無菌袋供應(yīng)商審計(jì)不全 ,未規(guī)定供應(yīng)商生產(chǎn)的潔凈級別。 (256 13、粉針劑裝配期間膠塞震蕩斗設(shè)置的塵埃粒子探頭蓋未打開。B 級生產(chǎn)區(qū)動態(tài)塵埃粒 子檢測周

12、期偏長 (3個(gè)月。 (附錄 1014、 B 級潔凈區(qū)使用的口罩選材不合適 ,著裝后呼吸不暢 ;個(gè)別操作人員動作幅 度大。(附錄 5115、工藝規(guī)程中未規(guī)定配液時(shí)限。1、樣品檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)時(shí)可以隨意獲得樣品的行為未得到限制,不以及時(shí)發(fā)現(xiàn)OOS 。 (12 條 5 項(xiàng)2、 未用前瞻性的方式對涉及最終滅菌8< F0 <內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)備保障的風(fēng)險(xiǎn)評估。 (133、 進(jìn)入潔凈區(qū)的維修人員微生物知識培訓(xùn)不足。(274、物料稱量臺秤不在 A 級送風(fēng)保護(hù)區(qū)域內(nèi)。 (385、 潔凈區(qū)走廊消防抽煙口電機(jī)反轉(zhuǎn)導(dǎo)致外風(fēng)倒灌。(426、稱量間與濃配區(qū)之間無壓差計(jì)。 (537、 灌裝設(shè)備、過濾器清洗設(shè)備的直排下

13、水無空氣阻斷設(shè)施。(附錄 298、成品庫中的成品批之間無間隔 ,易產(chǎn)生混淆。 (579活性炭稱量罩設(shè)計(jì)的送風(fēng)壓力直接導(dǎo)致電子臺秤計(jì)量產(chǎn)生誤差。 (7110、 未按照生產(chǎn)品種使用過濾器濾芯。(7411、裝量檢查使用的量筒的量程未覆蓋裝量測定范圍 ; 無壓縮空氣含油量檢測 儀器。 (75 12、灌裝機(jī)上使用的壓縮空氣過濾器使用的壓力表為普通壓力表 ,其內(nèi) 部彈簧管存油易 對后續(xù)吹瓶或吹接口造成污染。 (7713、 注射用水輸送泵后使用的過濾器未在確定的參數(shù)下使用,稀配后0.45卩m過濾器未 在確認(rèn)的參數(shù)下使用。 (8314、 對塑瓶輸液容器用聚丙烯接口供應(yīng)商的現(xiàn)場審計(jì)未形成報(bào)告,并對生產(chǎn)的聚丙烯接

14、 口的潔凈區(qū)與灌裝潔凈區(qū)之間的差異進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。 (25815、 為對瓶胚輸送需要靜電例子去除工藝的離子風(fēng)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。(138(14016、未建立、確認(rèn)藥業(yè)裝量 PLC 相應(yīng)時(shí)間與實(shí)際裝量對應(yīng)關(guān)系的文件 條 4項(xiàng) 17、變更控制管理規(guī)程未對次要變更作出流程規(guī)定。 （15018、 未將脈動真空滅菌設(shè)備自動打印記錄 , 滅菌柜循環(huán)水電導(dǎo)率記錄納入批記 錄。 （160 19、灌裝崗位的物料平衡計(jì)算方法不正確。 （17020、對待清洗的過濾器濾芯提前完成了清洗記錄。 （19221、A 級灌裝區(qū)域未動態(tài)連續(xù)監(jiān)測風(fēng)速。 （附錄 922、2 質(zhì)量回顧中未用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對趨勢進(jìn)行分析。 （26623、車間 Q

15、A 未對中間檢驗(yàn)合格的物料進(jìn)行確認(rèn)放行。 （229 條 3項(xiàng)（七）案例七 主要缺陷： 小容量注射劑稀配罐藥液管路設(shè)計(jì)不合理，沒有安 裝疏汽、疏水裝置及純蒸汽消毒（滅 菌） 的壓力和溫度指示裝置。 精制罐到制劑 車間弄配管輸送管道單向流長度 100m 左右， 不能有效保證該管道的滅菌效果。 （ 71） 一般缺陷： 1、未按照規(guī)范的要求制定企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人崗位職責(zé)。 （23） 2、未制定設(shè)備的預(yù)防性維修保養(yǎng)計(jì)劃；小容量注射劑燈檢設(shè)備無編號，其中一臺 不能 正常工作。 （80） 3、倉庫標(biāo)識 1229 號貨架下層存放的兩件低硼硅安瓿（批 號 121201）無貨位卡及狀態(tài) 色標(biāo)。 （ 120） 4、驗(yàn)證存在以下缺陷： 1）大容量注 射劑過濾用鈦棒每周用重鉻酸鉀溶液浸泡處理，未進(jìn)行鉻離子殘留驗(yàn)證和 評估。 2）小容量注射劑稀配罐清潔驗(yàn)證方案無清洗球覆蓋率驗(yàn)證的內(nèi)容。擦拭取樣給的 部位