長(zhǎng)非編碼RNA在膀胱癌中的研究進(jìn)展

1、    長(zhǎng)非編碼rna在膀胱癌中的研究進(jìn)展    朱勝林瑋鍵唐琦龍永福肖寧摘要長(zhǎng)鏈非編碼rna是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸非編碼rna，已被眾多研究證實(shí)hncrnas在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展生物過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。目前僅有少量關(guān)于長(zhǎng)鏈非編碼rna在膀胱的癌中研究報(bào)道。本文擬從長(zhǎng)鏈非編碼rna對(duì)膀胱癌組織表達(dá)差異、細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響及臨床應(yīng)用等方面對(duì)膀胱癌相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼rna的研究進(jìn)行總結(jié)，為bc發(fā)病機(jī)制研究提供一定的理論依據(jù)。關(guān)鍵詞：長(zhǎng)鏈非編碼rna;膀胱癌;microrna中圖分類(lèi)號(hào)r73 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a 文章編號(hào)2107-2306（2020）04-

2、254-02膀胱癌（bc）是全球常見(jiàn)癌癥之一，每年有近43萬(wàn)的新發(fā)病例1。膀胱癌患者易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，接受根治性手術(shù)后5年存活率仍低于50%2。因此，探究膀胱癌進(jìn)展及早期轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對(duì)膀胱癌的患者有著十分重要的意義。長(zhǎng)鏈非編碼rna（longnon-codingrnas，lncrnas）是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的ncrnas轉(zhuǎn)錄本3。最近的研究表明，表達(dá)失調(diào)的incrnas廣泛參與了細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡和抗腫瘤耐藥性等多種腫瘤發(fā)病機(jī)制4，提示lncrnas可能作為惡性腫瘤診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)。隨著生物測(cè)序、基因芯片等技術(shù)的飛速發(fā)展，在bc中發(fā)現(xiàn)了更多的存在差

3、異表達(dá)的lncrnas，表明lncrnas可能參與了bc的發(fā)生發(fā)展。本文就incrnas在bc的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為lncrnas在bc中的作用和機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。1.lncrnas在bc組織中的差異表達(dá)jain等5采用實(shí)時(shí)熒光定量pcr方法檢測(cè)gcincl在膀胱癌組織中的表達(dá)水平，結(jié)果顯示與正常組織相比，60個(gè)腫瘤組織中有37個(gè)組織的gclncl表達(dá)水平顯著升高，gcinel在腫瘤中的表達(dá)約為癌旁組織的2.3倍組織學(xué)分級(jí)與gclncl的高表達(dá)有顯著的相關(guān)性。進(jìn)一步生存分析發(fā)現(xiàn)gclncl高表達(dá)的bc患者生存率低于低表達(dá)組的患者（p=0.0257）。上述研究結(jié)果顯示lncrnas在bc組

4、織中存在差異表達(dá)。2.incrna在bc中的相關(guān)功能機(jī)制研究作為一種調(diào)控基因，lncrnakcnq1ot1、um-uc-3、t24及ht-1376，在細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲遷移等多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。徐敏等6發(fā)現(xiàn)ht-1197等在細(xì)胞系中均有顯著上調(diào)，敲低kcnq1oti后顯著抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。wang等7研究發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常組織相比，癌組織中l(wèi)nc00978表達(dá)水平明顯升高。細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明inc00978基因敲除后顯著抑制bc細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，過(guò)表達(dá)可顯著促進(jìn)bc細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。機(jī)制上，inc00978被證明作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性rna來(lái)海綿化mi

5、r4288，而inc00978基因敲除顯著增加了mir4288在bc細(xì)胞中的表達(dá)水平。此外，lnc00978的表達(dá)與mir-4288在bc組織中的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)?？偠灾?，該研究證明了lnc00978通過(guò)海綿化mir-4288促進(jìn)bc進(jìn)展。最近，越來(lái)越多的lncrna被發(fā)現(xiàn)通過(guò)emt的機(jī)制在bc的侵襲/轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用8.9。zheng等10發(fā)現(xiàn)h19水平在bc癌組織中顯著高表達(dá)，上調(diào)h19水平促進(jìn)了bc細(xì)胞在體外和體內(nèi)的遷移。h19與zeste同源物2（ezh2）的增強(qiáng)子相關(guān)，引起wnt/p-catenin激活和之后的e鈣粘蛋白（e-cadherin）表達(dá)下降，從而促進(jìn)bc的轉(zhuǎn)

6、移。zhan等1發(fā)現(xiàn)tp73-as1在膀胱癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平較鄰近非腫瘤組織顯著下調(diào)。kaplan-meier生存分析發(fā)現(xiàn)，lncrnatp73-as低表達(dá)患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期較tp73-asi高表達(dá)患者短。體外研究中發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)lncrnatp73-as可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，阻滯細(xì)胞周期，減少細(xì)胞遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，tp73-as1過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制vimentin、snail、mmp-2、mmp-9的表達(dá)，上調(diào)e-cadherin的表達(dá)水平，抑制emt過(guò)程，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明lncrnatp73-as1可能作為腫瘤抑制因子參與了bc的進(jìn)展。3.incrnas作為bc基因治療新靶點(diǎn)

7、癌癥基因組圖譜（tcga）對(duì)33種癌癥類(lèi)型的9125個(gè)腫瘤進(jìn)行了全面的綜合分析，并繪制了主要的共同通路，包括notch、pi-3-激酶/akt、rtk一ras、tcgf信號(hào)、p53和wnt/b-catenin等12。雖然腫瘤亞型和原始器官不同，但也發(fā)現(xiàn)了一些重要的相似基因組變化。綜合分析還揭示了bc中三個(gè)最常見(jiàn)的失調(diào)通路：p53/細(xì)胞周期調(diào)節(jié)（89%）、rtk/ras/pi3k信號(hào)通路（71%）以及52%的病例中染色質(zhì)重塑通路13。有趣的是，這些信號(hào)通路大多與incrnas調(diào)控的通路有關(guān)，如hotair、xist和h19。鑒于其在轉(zhuǎn)錄中的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能，推測(cè)lncrnas可能具有潛在的治療應(yīng)用

8、，綜上所述，利用測(cè)序技術(shù)研究incrnas在疾病診斷、治療和預(yù)后中的作用已引起人們的高度重視。越來(lái)越多的癌癥研究表明，incrnas可能主要通過(guò)其異常表達(dá)導(dǎo)致癌癥，并可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而增加與癌癥相關(guān)的死亡。本文集中討論了lncrnas在bc中的相關(guān)研究，介紹lncrnas的生物學(xué)功能及incrnas對(duì)bc細(xì)胞惡性腫瘤學(xué)行為的影響，并指出其作為bc生物標(biāo)志物和基因治療靶點(diǎn)的潛力。然而，鑒于人類(lèi)中存在大量的lncrnas，而且只有少數(shù)的lncrnas具有功能注釋?zhuān)虼似惹行枰_(kāi)發(fā)有效的方法來(lái)識(shí)別新的重要的incrnas，進(jìn)一步bc的發(fā)病機(jī)制研，為bc的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供新

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