臨床醫(yī)學(xué)論文可手術(shù)胃癌綜合治療進展

1、臨床醫(yī)學(xué)論文可手術(shù)胃癌綜合治療進展【摘要】 手術(shù)一直是胃癌根治性治療的基礎(chǔ)，以d2作為標(biāo)準(zhǔn)根治的胃癌根治 術(shù)，對進展期胃癌的療效并不理想，iihi期的5年生存率為11%40%。日 本等對更大范圍淋巴結(jié)清掃的d3和d4手術(shù)進行了硏究，其手術(shù)死亡率小于4%， 然而尙無足夠證據(jù)表明能顯著提高生存率。術(shù)后放療和化療聯(lián)合應(yīng)用是近20年 胃癌臨床硏究的重要進展之一，能顯著提高腫瘤局控率和患者生存期。新輔助放 療和化療聯(lián)合是近年來胃癌治療的熱點，現(xiàn)有硏究結(jié)果表明術(shù)前放化療聯(lián)合治療 具有較好耐受性，可以提高手術(shù)切除率且不增加手術(shù)并發(fā)癥，但其遠期療效有待 進一步硏究?！娟P(guān)鍵詞】 胃腫瘤外科學(xué)藥物療法放射療法綜合

2、治療胃癌是最常見惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率和死亡率均列惡性腫瘤的前二 位1 。胃癌的主要治療手段是手術(shù)切徐，i期患者的5年生存率可達90%以上； 但對進展期患者的療效并不理想，iiid期的5年生存率僅為11%40%。硏 究顯示即使在腫瘤完全切除術(shù)后仍有相當(dāng)高的局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率，因此 探索以手術(shù)為主的積極的綜合治療方法已成為胃癌臨床硏究的主耍方向2。本 文就其近年來的進展作一綜述。1 手術(shù)治療手術(shù)一直是胃癌根治性治療的基礎(chǔ)，經(jīng)過一個多世紀(jì)的不斷探索其治療效果 已有明顯捉高。然而，目前對于外科手術(shù)合理的切除范圍仍存在廣泛爭議。淋巴結(jié)清掃范圍是外科最具爭議的問題。理論上擴大淋巴結(jié)清掃手術(shù)有

3、利于 更準(zhǔn)確的腫瘤分期，并且切除了腫瘤微轉(zhuǎn)移灶從而有可能提高生存期。大量的回 顧性硏究顯示d2/d3手術(shù)比d0/d1手術(shù)明顯提高了生存率35，但部分學(xué)者認(rèn) 為其中的病例選擇、分期遷移等因素可能影響了該結(jié)論的可靠性?，F(xiàn)有的三個隨 機對照硏究68都表明d2手術(shù)與d1手術(shù)相比生存率無顯著性差異，而手術(shù)死 亡率與并發(fā)癥增加最近hartgrmk等6報道的荷蘭多中心隨機對照硏究對711 例胃瘤患者中位隨訪11年的結(jié)果顯示：d2與d1手術(shù)死亡率分別為10%和4%（p二0.04），并發(fā)癥分別為43%和25% （p<0.001），11年生存率分別為35%和 30% （p二0.53）；按t分期和n分期進行分

4、層分析顯示d2手術(shù)僅對n2患者有一 定意義，d2與d1組11年生存率分別為21%和0 （p二0.078）。然而，日前隨著 手術(shù)技術(shù)的提高d2術(shù)后的死亡率與并發(fā)癥已明顯下降，為了更準(zhǔn)確地進行腫瘤 分期，歐美等國家也正逐漸接受d2術(shù)作為胃癌根治的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。日本等對更大 范圍淋巴結(jié)清掃的d3和d4手術(shù)進行了硏究，其手術(shù)死亡率小于4%，然而尙無 足夠證據(jù)表明能顯著提高生存率9，10。20世紀(jì)中期已有學(xué)者提出將全胃切除作為胃癌的常規(guī)手術(shù)，但由于當(dāng)時較 高的手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，且生存率無明顯提高而被放棄。近年來隨著技 術(shù)的進步，手術(shù)死亡率已降至5%以下，部分學(xué)者又開始主張對進展期患者行全 胃切除，因

5、為全胃切除可能消除腫瘤局部復(fù)發(fā)的溫床。但意大利胃腸道腫瘤硏究 組和法國外科協(xié)會對胃竇等遠側(cè)腫瘤分別進行的兩項隨機對照硏究結(jié)果都顯示： 全胃切除和部分胃切除的手術(shù)死亡率相近，5年生存率沒有明顯差異11，12。 美國hawson等13則對近端胃癌作了對照硏究'發(fā)現(xiàn)全胃切除和部分胃切除 兩組的手術(shù)死亡率、5年生存率和腫瘤復(fù)發(fā)時間均無顯著性差異。生活質(zhì)量方面， 有硏究表明行部分胃切除患者在術(shù)后的癥狀、日?；顒雍托睦頎顟B(tài)的恢復(fù)上優(yōu)于 行全胃切除患者，但兩者差異隨時問延長逐漸消失14。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為全 胃切除適應(yīng)證為胃底、中1/3胃體以及borrmann s iv型腫瘤?？偟膩碚f，目前雖然還不

6、能對以上爭議作一個明確的結(jié)論，但從循證醫(yī)學(xué)的 角度看似乎擴大手術(shù)范圍并不能顯著提高生存率15。另一方面，近期胃癌的輔 助治療特別是放療和化療的聯(lián)合治療已取得了一定進展，突破了長期來手術(shù)是胃 癌惟一有效治療手段的傳統(tǒng)觀念。因此，以手術(shù)為主的綜合治療已成為胃癌根治 性治療的主要硏究方向。2 輔助治療2.1術(shù)后放療和化療聯(lián)合治療術(shù)后放療和化療的聯(lián)合治療是近20年胃癌臨床硏究的最重要進展之一。 2001年美國西南腫瘤協(xié)作組報道一項大型隨機對照硏究（swog9008/int0116）， 入組條件為i bivm0 （按1998年ajcc分期），腫瘤穿透胃壁或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移但無遠處轉(zhuǎn)移患者，大部分腫瘤位

7、于胃遠端，20%為賁門癌；69%為t34期， 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。556例患者隨機分成術(shù)后放化療組（281例）和單純手術(shù)組（275例）?；煼桨笐?yīng)用氟尿喀口定425mg/m2和甲酰四氫葉酸20mg/m2，dl5， 28天為1個周期；第28天開始同步放化療，在放療的前4天和最后3天應(yīng)用氟 尿陀碇400mg/m2和甲酰四氫葉酸20mg/m2化療；同步放化療后1個月，再用氟 尿嚅碇和甲酰四氫葉酸化療2個周期。中位隨訪5年'結(jié)果顯示放化療聯(lián)合組和 單純手術(shù)組的中位生存期分別為36個月和27個月，3年生存率分別為50%和41% (p二0.005)；局部復(fù)發(fā)率分別為8%和19% 區(qū)域復(fù)發(fā)率為28%

8、和46% 遠 處轉(zhuǎn)移率無明顯差異(分別為14%和12%) °放化療聯(lián)合的耐受性較好，主要毒 副作用為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)，共有41%的患者出現(xiàn)in度毒性反應(yīng)，32% iv度毒性反應(yīng)，僅3例(1%)死于治療毒副作用16。其2004年的更新報道進 一步肯定了胃癌術(shù)后輔助放化療可延長無病生存率和總生存率17。近年來，探 討更為合理有效的放化療方法，以進一步提高療效并降低毒性反應(yīng)，已成為臨床 硏究的熱點。leong t等18對26例胃癌患者采用適形放療45gy同步5-fu持 續(xù)灌注化療，17例患者在放化療的前后接受表阿霉素聯(lián)合順鉗和氟尿喀碇方案 (ecf)化療，其余在放化療的前后接受5-f

9、u+lv方案化療，結(jié)果顯示該放化療 方法應(yīng)用安全，毒副反應(yīng)可接受。在此基礎(chǔ)上澳大利亞一新西蘭腫瘤放射治療協(xié) 作組(transtasmdn radiation oncology group , trog)正對以上兩個方案進 行多中心隨機對照硏究淒國腫瘤放射治療協(xié)作組(radiat ion therapy oncology group，rtog)進行了胃癌術(shù)后放療聯(lián)合紫杉醇和順鉗方案化療的u期臨床試驗， 結(jié)果尙未報道。然而，在歐美國家迅速接受int0116硏究的同時，部分學(xué)者特別是日本也對 此提出了疑問。主要是int0116硏究中d2手術(shù)僅占10%，大部分為d0或d1手 術(shù)，其2004年的更新報道

10、對不同手術(shù)范圍進行分層分析顯示放化療聯(lián)合治療對 d0和d1術(shù)后患者可明顯提高中位生存時間，但對d2術(shù)后患者因病例數(shù)太少尙 不能得出結(jié)論17。由此部分學(xué)者認(rèn)為輔助放化療帶來的生存率提高可能更多是 對手術(shù)不徹底的補充。然而，近期kim s等19對990例d2術(shù)后患者進行了非 隨機對照硏究，放化療組的放化療方案與int0116相似，對照組術(shù)后未接受任何 輔助治療給果放化療組和對照組的中位生存時間分別為95.3個月和62.6個月 中位無病生存時間分別為756個月和527個月。另外，park sh等20 h期臨 床硏究也均顯示了 d2術(shù)后放化療具有較好的療效和耐受性。目前，由于放化療聯(lián)合治療的顯著療效和

11、較好耐受性已被美國國家癌癥硏究 綜合網(wǎng)(national comprehensive cancer network, nccn)推薦為胃癌根治術(shù) 后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法、不能手術(shù)切除患者的首選治療手段。同時，在int0116硏究 的基礎(chǔ)上進一步探討更為合理有效的放化療聯(lián)合方案也成為胃癌臨床硏究的熱 點。int0116硏究始于1991年，而目前在放療技術(shù)、同步化療方法及輔助化療 方案等方面都已有了一定進展，它們的合理聯(lián)合很有可能將進一步提高胃癌患者 的生存期，同時降低治療的毒副作用21，22。22輔助化療胃癌術(shù)后輔助化療的應(yīng)用始于20世紀(jì)60年代，然而對于能否提高患者的長 期生存率至今還有爭議。日本將

12、輔助化療作為術(shù)后常規(guī)治療近20年，一直沒有 進行與單獨手術(shù)的對照硏究，而歐美進行的隨機對照硏究5大部分顯示對生存 率沒有明顯影響。1994年pignon jp等23進行薈萃分析結(jié)果顯示輔助性化療 未能改善生存率。1999年earle等24、2000年mari等25和2003年hu等 26分別發(fā)表了三項薈萃分析結(jié)果，均認(rèn)為輔助化療對改善病人生存率可能有較 小的作用。由于其中一些硏究在方法學(xué)上存在質(zhì)量問題，并且該薈萃分析沒有包 括未發(fā)表資料(陰性結(jié)果可能性相對較大)，許多學(xué)者認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)尙不足以做 出明確結(jié)論。雖然已有的大量硏究并沒有顯示確切的療效，術(shù)后輔助化療仍將是胃癌的一 個重耍臨床硏究課題。

13、近年來，隨著化療新藥（紫杉醇、奧沙利鉗、氟化喘碇衍 生物如s1、cape等）以及新技術(shù)（5fu持續(xù)輸注、ddp或cf作為生化調(diào)節(jié)劑 與5fu聯(lián)合使用）的應(yīng)用使晚期胃癌的有效率得到了明顯的捉高，是否能夠捉 高根治術(shù)后患者的長期生存率亟待進一步硏究。3 新輔助治療近年來新輔助治療日益受到重視，其主要理論依據(jù)有：降低腫瘤分期，提 高手術(shù)切除率。降低腫瘤細(xì)胞活性，減少術(shù)屮播撒。消除微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù) 后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確評價療效,有利于術(shù)后輔助治療方案的選擇和預(yù)后的估計。 術(shù)后血供較差，影響輔助放化療效果。胃癌患者術(shù)后營養(yǎng)狀況較差影響輔助 放化療耐受性。3.1術(shù)前化療目前對于新輔助化療的皿期臨床試驗報道很少

14、。kdng等27以術(shù)前vp-16/5-fu+ddp方案化療23個周期與單獨手術(shù)作隨機對照硏究（共107例患 者），結(jié)果新輔助化療組的手術(shù)切除率明顯較高，然而中位生存期兩組無顯著性 差異（分別為3.6年和2.5年，p=01 ）。crookes等28報道59例患者術(shù)前 行5-fu/lv+ddp全身化療，隨后行手術(shù)及腹腔內(nèi)5-fu+ddp化療2個周期，結(jié)果 手術(shù)切除率達95%，中位隨訪45個月復(fù)發(fā)率僅23% d.cunningham等29在2005 年 asco會議上報告了來自 ncri（national cancer research institute）jl消化道腫瘤硏究小組的結(jié)果：1994年至

15、2002年，共有503例可手術(shù)切除的胃癌、賁 門癌和低位食管癌患者入組magic試驗，患者隨機分配入csc組(ecfx3一手術(shù)一 ecfx3)或 s 組(單純手術(shù))。ecf 方案:e(epi)50mg/m2，dl，c(ddp)60mg/m2， dl 5 f(5-fu)200mg/m2 ? civ »每3周重復(fù)一次。硏究者比較了兩組的無疾病進展 生存和總生存，結(jié)果顯示csc組和s組的5年生存率分別為36%和23%(p=0.009)，csc組的無疾病進展期與單純手術(shù)組對比也明顯延長(p二0.0001 )。 2003年asco會議曾報告了 magic試驗的早期硏究結(jié)果，初步分析顯示對于胃癌

16、 和賁門癌csc組能縮小腫塊憐低t分期和提高根治性手術(shù)切除率。2005年magic 試驗最新硏究結(jié)果分析進一步證實了圍手術(shù)期化療對可手術(shù)切除的胃癌、賁門癌 和低位食管癌崽者的價値。來自 dana-farber institute 的robert j .mayer 發(fā)表評論，認(rèn)為 magic 試 驗結(jié)果是令人信服，圍手術(shù)期化療的價値得到論證，但只有64%的患者完成了 6 個療程的化療，術(shù)后化療的作用尙不肯定。近年來很多新藥如紫杉醇、奧沙利鉗 等用于胃癌的治療，單藥和聯(lián)合給藥均顯示了療效，存在的問題是ecf方案是否 為最好的方案？諸多新藥聯(lián)合方案中誰更優(yōu)越?圍手術(shù)期化療與單純手術(shù)相比 是否能取得同

17、樣結(jié)果或進一步改善結(jié)果？這些已成為新輔助治療的硏究熱點。32術(shù)前放療和化療聯(lián)合治療術(shù)前放療目前在胃癌應(yīng)用較少。中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院30進行了一項病例數(shù) 達370例的隨機對照硏究，結(jié)果術(shù)前放療和單獨手術(shù)組5年生存率分別為30.1% 和20.2% o但該硏究中主要為賁門癌患者術(shù)前放療對遠側(cè)端胃癌的療效尙不明確。近年來，術(shù)前放療和化療的聯(lián)合治療日益受到關(guān)注。lowy等31在術(shù)前以 持續(xù)輸注氟腺陀噪同步放療45gy,術(shù)后-病理結(jié)果顯示11 %患者無存活腫瘤細(xì)胞，63%患者殘留活腫瘤細(xì)胞低于10%，其手術(shù)并發(fā)癥與單獨手術(shù)相比沒有增加等32報道18例進展期胃癌患者術(shù)前行5-fu/lv+ddp全身化療2周期，

18、同步放 療劑量分三組分別為312gy，384gy和45.6gy，手術(shù)病理結(jié)果顯示完全緩解1 例，部分緩解8例，3年無病生存率為50% o總的來說，現(xiàn)有硏究結(jié)果表明術(shù)前 放化療具有較好耐受性，可以提高手術(shù)切除率且不增加手術(shù)并發(fā)癥，但其遠期療 效有待進一步硏究。4 小結(jié)以手術(shù)為主的積極的綜合治療是胃癌根治性治療的發(fā)展方向。目前，放化療 聯(lián)合應(yīng)用由于可顯著提高腫瘤局控率和患者生存期,應(yīng)成為可手術(shù)胃癌術(shù)前或術(shù) 后的首選治療手段。同時，應(yīng)在規(guī)范手術(shù)基礎(chǔ)上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技 術(shù)以及新輔助治療等的合理應(yīng)用方法。這些傳統(tǒng)手段的合理應(yīng)用和生物治療的不 斷開發(fā)，將可能為胃癌的有效治療捉供充滿希望的前途。

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