養(yǎng)血清腦顆粒治療偏頭痛的臨床觀察

1、養(yǎng)血清腦顆粒治療偏頭痛的臨床觀察clinical trial of yangxueqingnaokeli in treatment of migraine衛(wèi)生部北京醫(yī)院解放軍總醫(yī)院宣武醫(yī)院中fi友好醫(yī)院北京人學(xué)第三更院同仁醫(yī)院空軍總醫(yī)院武警總醫(yī)院養(yǎng)血清腦顆粒是由天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)的國家三類新藥，批準(zhǔn)文號：（96）衛(wèi)藥準(zhǔn)字 z84號，具有明顯的滋陰補(bǔ)血、平肝潛陽、活血通絡(luò)、解除頭暈、制止頭痛的作用。2000年7月至2001 年2月市衛(wèi)生部北京醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院，宣武醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、同仁醫(yī)院、空 軍總醫(yī)院、武警總醫(yī)院等8所醫(yī)院神經(jīng)科進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對

2、照，觀察了 56對偏頭痛患 者的療效及其不良反應(yīng)。雙盲隨機(jī)表由北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室設(shè)計和控制，并進(jìn)行統(tǒng)計分析。資料和方法一、一般資料性別:112例屮男性42例，女性70例（其中1例中斷試驗，2例間斷服藥）二、入組標(biāo)準(zhǔn)1、患者志愿參加，在知情同意書簽字。2、有5次以上的發(fā)作。3、每次疼痛持續(xù)時間472小時。4、具有下列之屮兩個特征：（1）單側(cè)；（2）搏動性;（3）中或重度；（4）因上下樓或類似活動加重。5、至少具有下列的一項：（1）惡心和/或嘔葉；（2）畏光和怕聲6、具有下列條件之一：（1）發(fā)作頻率3次/月；（2）疼痛程度嚴(yán)重，影響工作學(xué)習(xí)；（3）以往急救藥物治療無效或不良反應(yīng)嚴(yán)重； 注：

3、以上6項屮任何一項是“否”，就不能入組。三、排除標(biāo)準(zhǔn)1、其他疾病引起頭痛2、調(diào)查者認(rèn)為患者有急性或難以控制疾病、嚴(yán)重心、肝、腎功能 異常。3、孕婦4、低血壓患者5、過敏體質(zhì)和/或藥物過敏史者6、患者3個月內(nèi)參加了其他藥物試驗!1!藥品和給藥方法1、養(yǎng)血清腦顆粒，4.0克/包，制成8粒膠囊。安慰劑制成同樣外包裝、同樣質(zhì)地的膠囊。由天津天士力制藥股份有限公司提供。2、入組時開始服用3次/天，8粒/次。連續(xù)30天給藥或遵醫(yī)囑。五、研究期間合并給藥盡可能不用其他治療夯物，如鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑、鈣離子拮抗劑、麥角胺制劑等；疼痛嚴(yán)重時，允許加用其 他急性治療藥物，將所服用藥物的名稱、劑量、服用時間、療效詳細(xì)記

4、錄。六、療效評定指標(biāo)1、疼痛程度分級法0級：不痛。輕度：頭痛，不影響工作及日常生活。 中度：頭痛，影響工作及fi常生活。重度：頭痛，影響工作及口常生活，并須臥床休息。2、量表測定法數(shù)字分級法(nrs) : 010的數(shù)字代表不同程度的疼 痛，0為無痛，10為最劇烈的疼痛，讓患者自己圈出一個 最能代表疼痛的數(shù)字。012345678910無痛劇烈疼痛13為輕度,46為中度,710為重度。七、雙盲隨機(jī)設(shè)定1、采用隨機(jī)排列區(qū)組法產(chǎn)生隨機(jī)表。2、根據(jù)隨機(jī)表進(jìn)行雙盲隨機(jī)平行對照設(shè)計方案進(jìn)行臨床驗證。八、統(tǒng)計方法1、應(yīng)用spss軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析2、根據(jù)資料性質(zhì)、特點分別用t檢驗(t-test)、秩和檢驗(ra

5、nk-test)及卡方檢驗(x2- test)和精確概率法(exact probabilities method)進(jìn)行統(tǒng)計處理。、臨床驗證完成情況隨機(jī)分組養(yǎng)血清腦顆粒治療組與安慰劑組各56例，完成實驗治療組56例，安慰劑組55例，在 治療組中有2例為間斷服藥,安慰劑組中1例因副作用而中斷治療(見表1)-表1偏頭痛臨床驗證完成情況治療組安慰劑組合計例數(shù)%例數(shù)%隨機(jī)分組5650.005650.00112完成實驗56*1005598.21111中斷實驗011.791安全性分析561005598.21111*兩例間斷服約二、一般資料：受試患者治療組和安慰劑組13項一般資料的比較中除外傷史治療組1例(1

6、.79%)、安慰劑組7例1. (12.5%) , p<0.03外余差異皆無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組有可比性，具體見表2表:治療組（n = 56）例數(shù)性別男2239.29女3460.71年齡x38.50s8,. 58min 19max 62案動 伏活 kj!-職4071.4316 28.75盲學(xué)學(xué)學(xué)文小中大化度文程11.7911.792035.713460.71冇無史 族 家17 30.363969.64外傷史冇11.79無5598.21用藥史冇4885.71無814.29*精確概率法。2(1)受試者一般資料比較安慰劑組(n = 56)x2p例數(shù)%2035.710.150.703664.293

7、7.6410.99t=0.46p=0.6521753969.640.040.841730.3611.7911.790.95*1730.363766.072035.710.360.553664.91712.504.850.034987.504987.500.080.78712.50表 2 (2) 治療紅456)-數(shù)例2432無有79$2縮 光野 閃視635.92468174 9 1j7922 l 88 94616817.42.1846暗野視光視損肢礙語礙其兩兩上有無有無有無及以 它項項ut pl受試者一般資料53. 5746. 4319.645.361.7910.718.9323.2176.79

8、8.9391.0733.9364.29x21.29p0.260.492.824.000.480.090.05三、治療前受試者偏頭痛的表現(xiàn)：1.頭痛的表現(xiàn)分治療組和安慰劑組的頭痛部位、頭痛性質(zhì)、體力活動加重和頭痛程度進(jìn)行比較，p值為 0.32-0.75,說明兩組情況相似，具有可比性(見表3)表3治療前受試者頭痛表現(xiàn)治療組(n=56)安慰劑組(n=56)%x頭痛部位一側(cè)兩側(cè)全頭痛兩項及以上頭痛性質(zhì)體力活動加重頭痛程度性 樣樣 及計為痛甫謝樹它項訃 計 計4口搏朝加區(qū)將其兩亠口是否苗輕中重x3969.643969.64610.71610.71474474712.50712.5056100.00561

9、00.002341.073155.3611.7900814.29814.2923.5723.57000035.3611.791933.931425.0056100.0056100.003664.293460.712035.712239.2956100.0056100.0011.7935.3611.7935.363257.143460.712239.291628.5756100.0056100.003.490.750.61*0.150.705.900.32精確概率法。2.治療前偏頭痛的伴隨癥狀減輕和消失吋間治療組和安慰劑組偏頭痛的治前伴隨癥狀如惡心、嘔吐、畏光經(jīng)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，僅怕聲治療組的

10、發(fā)生率高于安慰 劑組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，p<0.05 （表4）。兩組治療前伴隨癥狀減輕和消失時間（小時）比較，亦無統(tǒng)計學(xué)意義。表4治療前偏頭痛伴隨癥狀比較安慰劑組n陽性數(shù)%治療組惡心533973.58534279.250.470.49嘔吐532343.40541629.632.190.14畏光532649.06541935.192.110.15怕聲521732.6954814.814.700.03n%x2p3. 治療前受試者血壓和頭痛的發(fā)作頻率及持續(xù)時間（表5）表5治療前受試者血壓和頭痛的發(fā)作頻率及持續(xù)時間n治療組min安慰劑組xsmaxnxsminmaxtpizp2sbp (mmhg)

11、55118.4711.319014056113416.43901601.990.05dbp (mmhg)5577.359060955674.1810.93601001.6600上月發(fā)作頻率（次）567.078.99160564.73380151.61011每次持續(xù)時間（小時）5619.6826.7811205615.9022.6001321.020.31先兆持續(xù)時間（小時）3739.9264.8602702617.9517.36060治前一個月總發(fā)作（次）567.138.97160554.753.200151.720.08總發(fā)作持續(xù)時間（小 時）56100.41127.830.50672.00

12、5568.1395.410612.001.740.08p?為秩和檢驗。!1!i.治療組和安慰劑組治療后偏頭痛改善的情況比較1. 治后10-20天和20天以上頭痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間及用藥后總發(fā)作次數(shù)和總發(fā)作時間治療組均低于安慰劑組。經(jīng) 檢驗均有統(tǒng)計學(xué)意義；治后1-10雖尚無統(tǒng)計學(xué)意義（p010）但治療組發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間亦有低于安慰劑組傾向， 說明治療藥物服后即有減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)及減少發(fā)作時疼痛時間的作用（表6）表6治療后不同時期及總的發(fā)作情況比較治療組安慰劑組（天）xsminmaxxsminmaxzp發(fā)作次數(shù)（次）1.641.27051.851.16050.890.371 s持續(xù)時間（小時）

13、19.1130.99014423.3633.9801901.59oil10s發(fā)作次數(shù)（次）0.820.97051.241.04032.300.02持續(xù)時間（小時）6.4213.9507215.3227.1001682.780.00520s發(fā)作次數(shù)（次）0.640.94051.131.14042.580.01持續(xù)時間（小時）5.5014.8507612.5218.810723.280.001用藥后總發(fā)作次數(shù)（次）3.112.500154.222.68011260.03用藥后總發(fā)作時間（小時）31.0347.96021651.2073.7704302.860.004p為秩和檢驗。2.兩組治療后與治

14、療前不同發(fā)作次數(shù)的疼痛改變時間和約物起效時間比較各次發(fā)作偏頭痛的減輕及消火縮短時間治療組均優(yōu)于安慰劑組啟有統(tǒng)計學(xué)意義。（表7）表7治療后各次發(fā)作次數(shù)中疼痛變化和藥物起效時間比較減輕縮短（小時）消失縮短（小吋）治療組安撤劑纟hzp治療纟h安屜劑纟hzpnxsnxsnxsnxs第一次401.545.2246-0.311.412.080.04394.8015.8246-0.261.422.800.005第二次342.205.46440.082.810.005336.3316.92440.262.373.690.001第三次281.914.69350.462.512.500.01274.3813.72

15、350.522.72350.002第四次141.862.74260.722.82220.03143.233.25260.933.552.610.009第五次123.0()2.33181.073.432.590.01124.713.81181.46363.280.001藥物起效 吋間* （小時）431.671.16152.401.241.890.06*藥物起效時間治療組有快于安慰劑組傾向，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義（1）二006）,可能安慰劑組僅15例，降低檢驗效能所致。3. 兩組治療后兩時期與治療第一階段及總發(fā)作情況與治療前變化狀況對比（表8）治后10天及20天以上分別與治后10天前偏頭痛減少的平均次數(shù)

16、及平均減少的持續(xù)時間治療組有優(yōu)于安慰劑組的傾 向，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義。而治后總發(fā)作次數(shù)較治前平均減少次數(shù)及總持續(xù)時間減少情況治療組均優(yōu)于安慰劑組，冃有高 度統(tǒng)計學(xué)意義"表8治療后兩時期與治療第一階段及總發(fā)作情況與治前變化狀況對比治療組安慰劑組zp對比指標(biāo)為治后is天分別減去治后10s及20s天的差值?；蛑吻翱偘l(fā)作情況-治后總發(fā)作情況差值 總發(fā)作次數(shù)減少率二（服藥前總發(fā)作次數(shù)-服藥后總發(fā)作次數(shù)）/服藥前總次數(shù)x100%為秩和檢驗 * *xsxs*10s與 is發(fā)作次數(shù)（次）0.821.280.621.270.750.45比較變化持續(xù)時間（小時）12.6926.828.0519.140.8

17、20.41*20s與 is發(fā)作次數(shù)（次）1.001.290.731.180.900.37比較變化持續(xù)時間（小時）13.6129.1610.8522.900.500.62*治后與治前總發(fā)作次數(shù)（次）4.027.280.532.335.710.0001比較變化總持續(xù)時間（小 時）69.38106.6916.9364.345.030.0001*總發(fā)作次數(shù)減少率（）490.3230.455.760.00014. 兩組治療后不同發(fā)作次數(shù)伴隨癥狀消失率比較。除服藥后第一次發(fā)作治療組嘔吐消失率優(yōu)于安慰劑組，且有統(tǒng)計學(xué)意義（pvo.05）夕卜，其余伴隨癥狀及以后各次頭 痛發(fā)作時的伴隨癥狀消失率治療組多數(shù)雖有優(yōu)

18、于安慰劑組的傾向，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明養(yǎng)血清腦顆粒在消除偏頭痛 發(fā)作過程的伴隨癥狀作用不明顯（表9）表9 兩組服藥后伴隨癥狀消失率比較11.43837.91400.00 18422.20.263.560.610.06816.3530.540.46第一次第二次第三次惡心n49治療組陽性數(shù)33%67.4n53安慰劑組 陽性數(shù)39%73.6n34治療組陽性數(shù)18%52.9n39安慰劑組陽性數(shù)28%71.8n14治療組 陽性數(shù)10%n71.418安慰劑組 陽性數(shù)15%83.3x20.482.780.65p0.490()0.42嘔吐491734.753917.034720.63882114214.31

19、8422.2x24.210.0020.33p0.040.960.57畏光492040.8531528.3341132.43882114214.318527.8x21.771.180.84p0.280.36畏聲 492611.33545、兩組治療后療效比較。治療組總有效率為78.6%,安慰劑組為18.52%且均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（pvo.ol）。治療組的療效 優(yōu)于安慰劑組。（表10）表10服藥后兩組療效比較*顯效%有效%無%合zp*%x2p效計總有治療 組安慰 劑組效率14253053.61221.45654*6.000.00014478.639.67<0.00135.6713.04481.

20、51018.52*總發(fā)作次數(shù)減少率30%為無效，30%70%為有效，70%為顯效。*安慰劑組總數(shù)為56例，其中1例中途退出，另1例服藥前（一月內(nèi)）總發(fā)作次數(shù)為0,故54例進(jìn)入指標(biāo)分析。*總有效率二顯效率+有效率%1. 不良事件治療組與安慰劑組不良事件的發(fā)生例數(shù)分別為3例（5.4%）和1例（1.79%）。治療組中1例面部小痊瘡，觀察兩周后 消失，未停藥，2例出現(xiàn)輕、中度胃痛、胃脹間斷服藥后消失。安慰劑組中有1例用紗5天后出現(xiàn)重度胸悶、惡心而中斷 治療。六、治療前后體檢變化比較治療前后體檢變化對比包括體溫、脈搏、呼吸、血壓和體重皆無明顯的改變。七、治療后實驗室檢查變化比較討 論偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作

21、的頭痛，呈一側(cè)或兩側(cè)疼痛，發(fā)作時常伴有惡心、嘔吐。少數(shù)典型發(fā)作前有視覺、感覺、運動 等先兆，有時有家族史。我國偏頭痛患病率較西方國家低。我國1983年六個城市的流行病調(diào)查，城市偏頭痛患病率為 630/10萬，19841985年22個省市、農(nóng)村及少數(shù)民族地區(qū)的調(diào)查，患病率為690/10萬，1986年全國29省市的調(diào)查患病 率為985.2/10萬，偏頭痛的發(fā)病機(jī)理一直有兩個學(xué)說的爭論即血管學(xué)說和神經(jīng)學(xué)說，但目前更傾向于三叉神經(jīng)學(xué)說。偏 頭痛在我國流行病調(diào)查雖然未發(fā)現(xiàn)有死亡率，但其頻繁的發(fā)作會嚴(yán)重影響患者的身心健康、fi常生活和工作。因此，從 祖國醫(yī)學(xué)中探索治療偏頭痛的藥物是一個有前途的途徑。養(yǎng)血清腦顆粒的前期動物實驗表明可有頸動脈血流增加，軟腦 膜毛細(xì)血管點數(shù)增多，血管口徑變大,并可使家兔離體動脈對抗去甲腎上腺素影起的收縮,經(jīng)鎮(zhèn)痛實驗表明可使小鼠對 電刺和輻射熱導(dǎo)致的