新版GMP驗證總計劃

1、文件編碼： 驗證總計劃起草起草人職位簽名日期審核審核人職位簽名日期總經理質量副總經理質量受權人質量部經理生產部經理供應部經理批準批準人職位簽名日期分發(fā)QA驗證檔案（完整的原件）總經理（復印件）生產部經理（復印件）副總經理（復印件）質量部經理（復印件）供應部經理（復印件）目 錄1.驗證方針與本文件的目的41.1驗證方針41.2本文件的目的42.簡介52.1公司基本情況52.2生產區(qū)域概述52.3工藝概述62.4產品目錄63.目的、范圍、要求73.1本驗證總計劃制定的目的73.2驗證范圍83.3驗證基本要求84.驗證組織結構及人員職責94.1組織結構圖94.2職責105.驗證文件125.1文件范圍

2、125.2驗證方案135.3驗證報告135.4驗證記錄145.5驗證報告145.6驗證文件編號145.7驗證文件歸檔146.實施過程146.1實施前的準備146.2方法和可接受標準156.3驗證步驟166.4確認166.5驗證176.6偏差處理206.7變更控制207.驗證狀態(tài)維護208.附錄201. 驗證方針與本文件的目的1.1 驗證方針GMP的目的是保證生產出符合既定質量標準的藥品，而驗證則是實現GMP這個目的的基石，是證明和保證一切關鍵生產要素，包括設施、系統(tǒng)、儀器設備、生產工藝、分析方法、清潔規(guī)程以及消毒/滅菌規(guī)程符合既定要求的公認方法。 沒有良好有效的驗證工作，就談不上GMP管理體系

3、的有效，也就無法保證藥品的質量。因此，驗證工作是GMP管理的最重要工作之一。鑒于驗證工作的如此重要性，本公司將驗證工作放在GMP管理的重要位置，并給予高度重視。為此提出下列驗證方針：l 充分認識，高度重視；建立規(guī)程、依規(guī)行事；客觀記錄、慎重結論；資源保證。l 所有新的關鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關鍵系統(tǒng)、設備在投入使用前應經驗證。l 當發(fā)生的變更影響產品質量時，所涉及的變更應經過驗證。l 當驗證狀態(tài)發(fā)生漂移時應進行再驗證。l 關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟應進行驗證。l 檢驗方法發(fā)生變化時應進行驗證。1.2 本文件的目的本驗證總計劃（VMP）根據本公司驗證管理規(guī)程（文件編號DB·SMP01

4、-06-001-01）制定，概括地描述了本公司應該進行的驗證和確認活動的管理原則，包括驗證方針、組織機構、范圍領域、文件管理、計劃安排、實施程序、簡要方法和可接受標準等，以確保本公司的驗證工作按照規(guī)定得到良好執(zhí)行，滿足GMP有關驗證的要求。本驗證總計劃是公司驗證工作的跨年度的通用指導性管理文件，公司有關部門可根據具體情況細化當年的驗證活動。2. 簡介2.1 公司基本情況本公司占地面積*平方米，建筑面積*0平方米，分為辦公區(qū)、生產區(qū)、化驗室、生活區(qū)、輔助區(qū)、倉儲區(qū)幾大區(qū)域，其中*生產車間面積為*平方米，倉儲面積為*平方米。主要有*條生產線。生產品種有：*等23個品種42個文號。附錄1 ：公司總平

5、面布局圖附錄2 ：一車間設計布局圖附錄3 ：二車間設計布局圖附錄4 ：化驗室布局圖2.2 生產區(qū)域概述2.2.1 設施及人流、物流 我公司*生產車間水、電、氣供應良好，廠房周圍下水道通暢，有備用電源；有防止昆蟲、鼠類、鳥類進入廠房的有效措施；有防塵及捕塵設施、空調系統(tǒng)的排氣經過凈化處理。車間潔凈級別按工藝流程合理布局，廠房中人流和物流通道分別設置，廠房內的物料傳遞路線短, 有人員凈化通道及緩沖設施，并與其生產潔凈級別相適應。附錄5：一車間人流、物流示意圖附錄6：二車間人流、物流示意圖2.2.2 設備及工藝說明2.2.2.1 一車間公用系統(tǒng)主要設備：2.2.2.2 （1號線）生產車間主要設備：2

6、.2.2.3 （2號線）生產車間主要設備2.2.2.4 （3號線）生產車間主要設備：2.2.2.5 二車間公用系統(tǒng)主要設備：2.2.2.6 （4號線）生產車間主要設備：2.2.2.7 （5號線）生產車間主要設備：2.2.2.8 （6、7號線）生產車間主要設備：2.2.2.9 其他車間2.3 工藝概述附件5：工藝流程圖 2.4 產品目錄產 品 目 錄藥品名稱規(guī) 格已有包裝3. 目的、范圍、要求3.1 本驗證總計劃制定的目的驗證總計劃為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導向及公司生產、設施系統(tǒng)和質量計劃的總體情況，其目的包括：為被定義范圍的驗證程序奠定基礎。保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設

7、備，使其處于受控狀態(tài)。為驗證的有效實施提供保證。3.2 驗證范圍 3.2.1 廠房及空氣凈化系統(tǒng)方面： 空調系統(tǒng)再驗證 壓縮空氣系統(tǒng)再驗證 取樣車系統(tǒng)再驗證3.2.2 工藝用水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)再驗證注射用水系統(tǒng)驗證3.2.3 產品生產工藝及其變更 應包括公司所有生產的品種及其原料廠家的變更3.2.4 關鍵生產設備驗證3.2.5 設備清潔驗證3.2.6 檢驗儀器驗證3.2.7 計量器具校驗按國家強制檢定計量目錄執(zhí)行。3.3 驗證基本要求 依據本驗證總計劃制訂具體驗證對象的驗證方案； 驗證方案應經過相關部門的審核和批準； 在驗證實施之前，必須成立驗證小組，編寫各項目的驗證計劃，編寫驗證方案及記錄并組

8、織學習，做好驗證準備工作。 驗證方案批準后，驗證小組，按驗證方案執(zhí)行驗證。 應確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、工作規(guī)程等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。 在公用系統(tǒng)驗證中，必須包括廠房的驗證，對于潔凈廠房，可將廠房和空調系統(tǒng)放在一起進行驗證，重點驗證是否能達到規(guī)定的潔凈度要求。 對于設備、設施的驗證，必須包括IQ、OQ、PQ，重點是PQ。 設備的清潔驗證及產品工藝驗證，應選擇活性高、難清洗的產品先生產，以便先做清潔驗證。 當驗證結束后，所有的驗證結果必須記錄并評估，并應該包括所有的偏差和漏項，最后給出驗證結論。 如在驗證實施過程中或驗證實施后的審核自查中發(fā)現有偏差或漏項，應對驗證方案及具體的實施過

9、程進行詳細審核，如果是項目本身存在問題，應針對存在的問題進行整改。 上述情況無論是那一種，都應編寫驗證補充方案，按正常驗證相同的程序對存在偏差或漏項的項目進行重新驗證，將補充的驗證文件與原驗證文件一起歸檔保存。 所有的驗證文件必須為我公司自己完成的文件，供應商提供的驗證文件與報告可以供參考。4. 驗證組織結構及人員職責4.1 組織結構圖驗證管理委員會主任： 質量副總經理委員： 質量部經理、 供應部經理 設備部經理、 生產部經理驗證小組組 長：待驗證對象職責主管部門負責人副組長：驗證對象職責主管部門主管組 員：驗證相關的其他部門人員4.1.1 驗證委員會本公司驗證工作的最高領導和組織機構，驗證總

10、負責人為質量副總經理，由質量部經理、設備部經理、供應部經理、生產部經理、各車間主任做為委員組成驗證委員會。（根據實際情況調整）4.1.2 驗證小組驗證小組是為完成每個項目驗證工作而成立的工作小組，該小組應是多學科的。組長、副組長一般由待驗證的對象職能主管部門負責人擔任（熟悉本項目驗證要求的其他有資質的人員也可擔任組長），小組成員掌握的技術能協(xié)助驗證和確認工作的圓滿完成。小組成員由驗證組長在起草驗證方案時根據要求指定，但要求每個驗證小組里必須有質量人員參加并參與驗證的全過程。生產部負責公用系統(tǒng)再驗證、水系統(tǒng)再驗證、在線清洗消毒的再驗證、產品工藝驗證再驗證。設備部負責生產所用設備再驗證中心化驗室負

11、責驗證工作的檢驗工作。4.2 職責4.2.1 驗證委員會職責人員職責委員會主任l 確保為相關部門的驗證工作提供足夠的資源，以達到VMP中規(guī)定的驗證目標，并符合GMP要求。l 帶領驗證委員會，按照本驗證總計劃與各項次級驗證計劃，領導和組織本公司的全部驗證活動的發(fā)動和實施。l 確保各項驗證活動按GMP要求開展和實施；l 審核驗證總計劃，確保驗證活動計劃符合GMP要求；l 參與驗證方案與驗證報告的審核；l 批準驗證方案與驗證報告；l 驗證活動中偏差調查結論的批準；質量部經理l 組織本驗證總計劃的起草；l 確保按照QA合格標準及GMP要求完成所有的驗證和確認；l 審核驗證計劃、方案和報告；l 驗證過程

12、偏差的調查；l 驗證的協(xié)調工作；l 根據批準的驗證報告發(fā)放驗證合格證書l 建立驗證檔案驗證委員會其他成員l 審核驗證計劃、方案和報告。參與和支持有關驗證的實施，確保正式生產使用的設施、設備、工藝、檢驗方法和系統(tǒng)等經過驗證。4.2.2 驗證小組職責人員職責驗證組長負責組織起草驗證項目的驗證方案、組織項目的具體驗證實施、督促驗證小組成員按照驗證方案的要求做好驗證記錄、起草驗證報告、整理驗證檔案；當漏項或偏差發(fā)生時，負責對其評估并報驗證領導小組批準；組織相關的驗證培訓。副 組 長負責協(xié)助組長工作，并對驗證方案中驗證方法、有關試驗標準、驗證過程及實施結果符合GMP規(guī)范及有關標準進行審核，有關檢驗記錄的

13、審核及項目總結等。組 員在驗證小組的領導下，負責按各自的職責范圍內完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實施，對驗證結果進行記錄，對實施驗證的結果負責。4.2.3 各職能部門職責生產部負責支持驗證總計劃驗證步驟中所包括的工作方案。負責提供各類工藝參數；負責書寫或修改制定的SOPs負責保證與驗證方案相關的生產部門人員接受適當的培訓，并有培訓記錄。負責擬訂與生產工藝有關的設備安裝要求，交所驗證部門上報審核批準負責將全部驗證相關的原始記錄/文件等進行匯編確認，并移交質管部負責各類驗證的具體實施。質量部負責書寫和執(zhí)行驗證總計劃。負責組織、協(xié)調和監(jiān)管在驗證總計劃指導下的各個系統(tǒng)的驗證工作。負責對驗證方案中

14、提供的工藝參數要求和相關的SOPs進行確認、審核；負責制訂中間產品質量標準、檢驗規(guī)程及取樣程序；收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析，交所驗證部門上報審核批準。負責起草相關儀器的操作、維護保養(yǎng)的標準操作規(guī)程。負責對驗證可接受標準的確認負責維護、頒發(fā)、保存全部受控文件，包括驗證方案負責新產品的工藝驗證，并將驗證資料在取得產品批準文號時一起轉入生產部門。設備部負責支持驗證總計劃驗證步驟中所述的具體方案負責設施、設備、儀器的安裝、調試，并做好相應的記錄。負責建立設備、儀器檔案。負責儀器、儀表的校正。負責收集設施、設備驗證的各項驗證文件、試驗記錄，交所驗證部門上報審核批準。負責起草設備（包括公

15、用設施）的操作、清洗、維護保養(yǎng)的標準操作規(guī)程參與清潔驗證負責對驗證中相關部分進行確認并與全部原始記錄等文件進行匯編確認后移交質量部人力部負責培訓記錄備案。負責組織對驗證中應該掌握的技能的培訓。負責組織驗證所有驗證管理人員和操作人員都應參加所參與的驗證方案的培訓供應部負責為驗證提供各種保障4.2.4 驗證計劃、方案、報告的起草審批程序 驗證計劃由質量受權人起草，驗證方案和報告由驗證小組組織起草。 以上文件的審核由驗證委員會全體成員審核。 所有驗證計劃、方案、報告均由驗證委員會負責人批準。5. 驗證文件5.1 文件范圍驗證文件包括驗證方案、驗證記錄、驗證報告和驗證證書。5.2 驗證方案一個描述某個

16、具體驗證項目如何進行驗證、并確定驗證合格標準的書面方案。通常由三大部份組成：一是驗證項目概述，闡述需要檢查、校正及試驗的具體內容；二是對需要驗證的關鍵點設定可接受標準和驗證方法，即檢查及試驗達到什么要求以及如何檢查的方法；三是記錄格式，即檢查及試驗應記錄的內容、結果及評估意見。驗證方案一般包括但不限以下內容： 封皮（方案名稱，起草人、審核人、批準人及計劃實施時間） 目錄 驗證目的 驗證范圍 驗證小組成員及職責 驗證所需的支持性文件或涉及的文件 驗證內容（流程、關鍵控制項目及可接受標準、限度等） 抽樣/取樣方法和計劃 分析/檢測方法 檢測數據表、分析趨勢表等 偏差處理表 風險評估 附錄5.3 驗

17、證報告對驗證方案及已完成驗證試驗的結果、漏項及發(fā)生的偏差等進行回顧、記錄、審核并做出評估的說明文件。與方案的內容一致的可以不重復方案內容，僅寫明與對應的方案相同即可。5.4 驗證記錄驗證記錄是在驗證過程中的實驗、校驗以及檢查的記錄，格式可以是日常的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗證而專門設計的記錄格式，具體的記錄格式可以在附錄中。5.5 驗證報告 驗證報告是在驗證報告審核通過后，由驗證委員會出據的證明性文件，包括驗證報告的名稱、報告的編號、驗證完成日期及批準內容等，并加蓋驗證委員會印章。5.6 驗證文件編號 驗證方案與驗證報告的文件編碼為同一編碼，其具體編制規(guī)則見文件系統(tǒng)管理規(guī)程。5.7 驗

18、證文件歸檔 所有文件都應該在驗證結束后，由驗證小組組長負責整理，將所有驗證文件的原件交負責存檔的QA存放在一個安全的地方，可隨時進行調閱和審核。驗證過程的記錄作為驗證報告的附屬檔案與驗證報告一起保存。6. 實施過程6.1 實施前的準備6.1.1 安全與健康對設備安全檢查之前，不能進行驗證或確認工作。這些安全檢查記錄必須歸檔，并且檢查合格。驗證或確認執(zhí)行時，必須遵循相應的公司安全和健康預防措施及原則。6.1.2 校驗在驗證方案準備階段，應確定使用的驗證用的相關儀器儀表及設備上的儀表是經過校驗的。校驗儀器應根據相關SOP進行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準儀器都要貼上標簽以示校準狀態(tài)。6.2 方

19、法和可接受標準實施GMP的最終目的是防止生產過程中藥品的污染、混淆和差錯的發(fā)生，保證藥品質量。而驗證作為GMP的重要組成部分，就是為GMP的最終目的服務的。公司驗證工作的整體目標就是證明任何可能影響產品質量的所有因素均符合GMP要求，即可證明按特定工藝過程生產能保證產品質量始終如一符合預定要求。 驗證的合格標準應按GMP及現行版中國藥典的規(guī)定設定，國內無法定標準可參考國際標準。以此為原則，各項目驗證合格標準應為：6.2.1 潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)再驗證 潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)驗證的合格標準為GMP中對廠房潔凈級別所作要求及潔凈廠房設計規(guī)范等其它有關的國家標準。 壓縮空氣系統(tǒng)驗證合格標準為性能符

20、合規(guī)定，壓縮空氣符合萬級潔凈度級別要求。 取樣車驗證合格標準為性能符合說明書要求，空氣潔凈級別達到萬級要求。6.2.2 水系統(tǒng)再驗證純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)的合格標準符合GMP對水系統(tǒng)要求，生產用水的水質符合中國藥典2010年版二部的質量標準要求。6.2.3 產品生產工藝及其變更驗證包括新產品、新工藝、新輔料、關鍵設備變更的使用驗證，產品生產工藝及其變更驗證的合格標準為按現行版工藝規(guī)程生產的產品能達到內控標準和國家藥品質量標準，物料平衡無顯著性差異（相應的變更根據要求需報藥品監(jiān)督管理部門審批的必須報批）6.2.4 設備驗證設備驗證合格標準為該設備符合GMP對設備的要求，設備性能和說明書相關內容

21、一致，用該設備生產出的產品能符合產品質量要求。6.2.5 設備清潔驗證合格標準為設備經清洗后直接接觸藥品的部位單位面積上殘留不超過規(guī)定值。6.2.6 檢驗儀器驗證立式壓力蒸汽滅菌器驗證合格標準為滅菌效果穩(wěn)定、可靠，符合檢驗規(guī)定要求。6.2.7 計量器具校驗 對照國家強制檢定計量目錄，所有強制檢定計量器具必須經檢定確認合格，并在有效期內使用。6.3 驗證步驟6.3.1 驗證的實施流程按照本計劃，成立驗證小組，起草驗證方案，驗證方案經批準后，由驗證小組實施，結束后形成驗證報告，并經QA經理評價和批準，驗證小組將所有驗證文件整理交QA歸檔。6.3.2 驗證項目的立項驗證項目由各有關部門如生產、質量、

22、設備部門或驗證小組提出，報驗證委員會審核批準。6.3.3 驗證步驟（1）制訂驗證方案根據驗證主計劃，驗證方案由驗證小組人員草擬，主要內容有驗證目的、要求、可接受標準、實施所需條件、測試方法等。驗證方案經驗證小組審核通過，并經驗證委員會審核，由驗證委員會主任簽署批準。（2）組織實施 驗證方案批準后，由驗證小組組織力量實施。驗證小組負責收集數據和整理數據，作綜合性分析，起草階段性和最終結論文件，上報驗證委員會審批。（3）驗證報告及審批 驗證小組成員分別按各自分工寫出驗證報告草案，由驗證小組匯總，并與驗證總負責人分析研究后，再由組長寫出正式驗證報告，報驗證委員會審核，由驗證委員會主任簽署批準。（4）

23、 發(fā)放驗證證書 驗證報告審批通過后，由驗證委員會主任批準出具驗證合格證書。6.4 確認6.4.1 設計確認 設計確認是有文件記錄的對廠房、設施、設備等的設計所進行的審核活動，目的是確保設計符合用戶所提出的各方面要求，經過批準的設計確認是后續(xù)確認活動的基礎。 設計確認包括以下項目： 用戶需求說明書（URS）包括法規(guī)方面、安裝方面、功能方面和文件方面等； 技術標準文件； 風險分析；6.4.2 安裝確認 安裝確認包括： 到貨完整性、材質和表面、安裝和鏈接、初始清潔、校準等情況，并收集整理相關的圖紙及供應商提供的操作指導、維護方面的資料。6.4.3 運行確認 運行確認測試項目應根據工藝、系統(tǒng)和設備的相

24、關知識而定，包括“最差條件”的測試，而且測試應重復足夠的次數以確保結果的可靠性。具體包括設備基本功能測試、系統(tǒng)控制功能測試、安全性能測試、操作規(guī)程和預防性維護計劃等文件的適用性測試，此外使用的儀表等經過校準，確認相關人員培訓已完成并達到預期效果。6.4.4 性能確認性能確認是通過文件證明當設備、設施等于其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復的發(fā)揮作用，即通過測試設施、設備的產品證明它們的正確性能。6.4.5 再確認確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。經改造或重大維修的設備應

25、當進行再確認，符合要求后方可用于生產。6.5 驗證6.5.1 驗證分類6.5.1.1 前驗證前驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設備、方法等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。是考察和確認驗證對象有效、可靠及有良好重現性，以評價是否可投入使用的依據。前驗證一般需要有比較充分和完整的設備、產品和工藝的設計開發(fā)資料。引入新產品、新設備以及新的生產工藝時應用前驗證的方式，前驗證的成功是實現新工藝、新設備從研究、試車階段向生產階段轉移的必要條件，工藝或設備是交付常規(guī)生產的起點?？赡艿那闆r下，前驗證應是第一選擇的驗證類型。6.5.1.2 同步驗證在不適合預驗證的情況下的退步選擇。指在投入正式生

26、產使用的同時，對某一驗證項目進行的驗證，即從實際使用和運行過程中獲得的數據作為驗證的依據，以證明驗證對象達到預定要求的一系列活動。同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產，于此既可獲得合格產品又可得到驗證結果，即“工藝的重現性及可靠性”的證據，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。原則上，高風險的無菌產品和生物技術產品生產工藝的初始驗證或高風險的關鍵工藝步驟（如除菌過濾工藝）的變更驗證不適用同步驗證。6.5.1.3 回顧性驗證對于已經投入使用一段時間、無論是否經歷過任何驗證的驗證對象，進行歷史數據的收集、總結和分析，得出是否符合預定要求的結論的一種驗證?；仡櫺则炞C的樣本數應足夠的大，最少不少于25

27、個樣本。與初始使用時比較發(fā)生過重大變化的驗證對象不適合回顧性驗證。6.5.1.4 再驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設備或材料等經過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。關鍵工藝、設施、設備需要進行定期再驗證。 6.5.2 工藝驗證工藝驗證是保證并提供文件化的證據以證明工藝能夠重復且穩(wěn)定的生產出符合質量要求的產品能力。其主要考察的內容是在產品的整個生命周期內，采用基于風險決策的方法對可能影響產品質量的關鍵因素進行考查。工藝關鍵因素主要包括起始物料、工藝變量、中間過程控制、成品質量測試、穩(wěn)定性研究、取樣及最差條件參數設定等方面。6.5.3 清潔驗證清潔驗證是通過

28、文件證明清潔程序有效性的活動，它的目的是確保產品不會受到來自于同一設備上生產的其他產品的殘留物、清潔劑以及衛(wèi)生物污染。（1） 清潔驗證的一般要求為了證明清潔程序的有效性，在清潔驗證中至少要執(zhí)行連續(xù)三個成功的清潔循環(huán)。還應確定常規(guī)生產中設備的待清潔放置時間和清潔后放置時間。（2） 清潔驗證的前提條件清潔程序已批準 完成了對于關鍵操作、設備、物料活性成分、中間體、試劑、輔料、清潔劑以及其他可能影響因素的風險評估分析方法經過驗證取樣方法已經批準（擦拭法或淋洗法）（3） 測試項目目測檢查活性成分殘留清潔劑殘留微生物污染6.5.4 方法驗證方法驗證就是根據檢驗項目的要求，預先設置一定的驗證內容和驗證標準要求，并通過設計合理的試驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目