藥理學(xué)人工合成抗菌藥

1、no12345678喹諾酮類藥物作用于dna回旋酶a亞基，通過抑制其切口和封口功能，而阻礙dna的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。2、作用于dna拓?fù)洚悩?gòu)酶 近年發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物的作用靶位除細(xì)菌dna回旋酶外，也包括dna拓?fù)洚悩?gòu)酶。 拓?fù)洚悩?gòu)酶為2個c亞基和2個e亞基組成的四聚體，在dna復(fù)制后期姐妹染色體的分離過程中起重要作用。其中c亞基負(fù)責(zé)dna斷裂和重接；e亞基催化atp水解和dna前鏈的后移。對于革蘭陽性菌，喹諾酮類主要作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶。對于大多數(shù)革蘭陰性菌，dna回旋酶是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)。真核細(xì)胞不含dna回旋酶，但含有拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類藥物在高濃度時對其有抑制作用。 如果細(xì)菌長

2、時間暴露在藥物次抑菌濃度下，則耐喹諾酮類藥物菌株增多，且耐藥性穩(wěn)定，不易恢復(fù)敏感性，并同時出現(xiàn)對泰能(亞胺培南西司他?。┑慕徊婺退?，但對頭孢他定、頭孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林則不出現(xiàn)交叉耐藥。喹諾酮類口服吸收良好，生物利用度高，體內(nèi)組織濃度高于血藥濃度。 對單純性膀胱炎療效近100，慢性復(fù)雜性尿路感染有效率達(dá)7090，對前列腺炎有效率在5070。環(huán)丙沙星、氧氟沙星為首選?！距Z酮類藥物應(yīng)用注意事項】1、對喹諾酮類過敏，嚴(yán)重肝、腎功能不全，cns 原有病變（驚厥、癲癇史）者禁用。2、孕婦及骨骼未發(fā)育完成的小兒不宜應(yīng)用；乳婦 應(yīng)用該類藥物時，應(yīng)停止哺乳。3、和以往品種比較，喹諾酮類具有以下優(yōu)點(diǎn)1、

3、抗菌譜廣，對g、g菌均有作用。2、抗菌活性強(qiáng)，屬殺菌劑，可與第三代頭孢菌素 媲美。3、細(xì)胞內(nèi)趨化作用強(qiáng)，對臨床重要性日益增加的 胞內(nèi)菌如軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、分枝桿菌、 沙門菌屬（特別是傷寒桿菌）的作用好。4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期長，蛋 白結(jié)合率低，服藥次數(shù)減少，使用方便。5、不良反應(yīng)少，耐受性好。由于以上特點(diǎn)，喹諾酮類藥物成為抗感染藥物中發(fā)展最為迅速的一類藥物，其增長速度已經(jīng)大大超過青霉素類和頭孢菌素類，在抗感染藥物中已經(jīng)占有相當(dāng)重要的地位。喹諾酮類藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但在長期用藥過程中，同樣存在一些問題： 細(xì)菌耐藥問題，尤其是金葡菌和綠膿桿菌的耐 藥性在較短時間內(nèi)較快

4、上升。 對g菌的作用一般不及g菌。 存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性?！距Z酮類藥物的主要不足】 由于可造成關(guān)節(jié)軟骨組織損害，不主張在兒科 感染中廣泛使用，目前兒科用藥嚴(yán)格控制在 以下適應(yīng)證：囊性纖維性病變兒童的肺、支氣管感染;中性粒細(xì)胞減少癥患兒的預(yù)防感染;預(yù)防鼻咽部腦膜炎球菌帶菌者;耐藥菌的尿路感染;對常用抗菌藥物耐藥菌所致感染。 【概述】磺胺類用于臨床已經(jīng)60余年，由于抗菌譜廣、療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉、使用方便，尤其是tmp用于臨床后，明顯增強(qiáng)磺胺類藥物療效，其應(yīng)用重新受到重視?；前奉愃幬餅閺V譜抑菌劑。對g和g菌均有良好抗菌活性，較敏感的菌株有化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流

5、感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、奴卡菌屬、沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體、放線菌、肺囊蟲、瘧原蟲等。由于葉酸不能透過細(xì)菌細(xì)胞膜，許多細(xì)菌不能利用現(xiàn)成的葉酸，必須依賴自身二氫葉酸合成酶催化蝶啶和對氨基苯甲酸（ paba ）合成二氫蝶啶，再與谷氨酸鹽生成二氫葉酸，并在二氫葉酸還原酶作用下轉(zhuǎn)變成四氫葉酸。磺胺類藥物與paba的結(jié)構(gòu)相似，可與paba競爭二氫葉酸合成酶，因而阻止了細(xì)菌二氫葉酸的合成，繼之四氫葉酸合成減少，從而抑制細(xì)菌的生長繁殖。宿主細(xì)胞利用從食物中得到的葉酸還原為四氫葉酸，不需要二氫葉酸合成酶，因此磺胺類藥物不影響人體細(xì)胞的葉酸代謝。細(xì)菌對磺胺類的耐藥性可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或隨

6、機(jī)突變產(chǎn)生。耐藥性通常是不可逆的，其原因可能在于：細(xì)菌二氫葉酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移導(dǎo)致對磺胺類親和力降低，使之不能有效地與paba競爭。某些耐藥菌株降低對磺胺類的通透性。細(xì)菌通過選擇或突變而產(chǎn)生更多的paba，削弱磺胺類對二氫葉酸合成酶的抑制作用。1吸收：大多數(shù)全身應(yīng)用的磺胺類藥物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各藥僅表現(xiàn)為吸收速度不同。2分布：磺胺類血漿蛋白結(jié)合率不同，除磺胺嘧啶為20%25%外，其余大多在80%90%?？蓮V泛滲入全身組織及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、膽汁等各種細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。能透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。也能進(jìn)入乳汁和通過胎盤屏障。3代謝

7、：主要在肝臟經(jīng)乙?；x，代謝產(chǎn)物無抗菌活性。柳氮磺吡啶可被腸道菌叢分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治療炎癥性腸道疾病。4排泄：原形藥及乙酰化代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過而排泄，部分藥物可自腎小管重吸收。1腎臟損害 磺胺及其乙?；a(chǎn)物溶解度在尿液中低，可形成結(jié)晶沉淀，出現(xiàn)結(jié)晶尿、管形尿、血尿等。結(jié)晶沉淀的產(chǎn)生與尿中藥物的濃度和溶解度有關(guān)，而溶解度與尿液ph值有關(guān)。增加飲水量，堿化尿液可以減少腎臟損害。2過敏反應(yīng)3血液系統(tǒng)反應(yīng)較多見，表現(xiàn)多樣，可為皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、剝脫性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性貧血?？梢种乒撬瑁霈F(xiàn)粒細(xì)胞減少和血小板減少。6-磷

8、酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者易出現(xiàn)溶血性貧血。5核黃疸6其他消化道反應(yīng)，亦可導(dǎo)致肝損害，出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者發(fā)生肝壞死。新生兒肝酶系發(fā)育尚未完全，磺胺類藥與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使游離膽紅素增高，易發(fā)生高膽紅素血癥和核黃疸。4、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)： 頭暈、頭痛、萎靡、失眠等【磺胺藥的分類磺胺藥的分類】1、全身應(yīng)用磺胺（1）短效類 磺胺異惡唑、磺胺二甲嘧啶 t 1/2為24 h（2）中效類 磺胺甲惡唑（smz）、磺胺嘧啶（sd） t 1/2為612 h（3）長效類 磺胺多辛，t 1/ 2為150200 h2、局部應(yīng)用磺胺類（1）柳氮磺吡啶口服不易吸收，用于腸道手術(shù)前預(yù)防感染。（2）磺胺米隆、磺

9、胺嘧啶銀 用于大面積燒傷。（3）磺胺醋酰 用于眼科。一、一、甲氧芐啶甲氧芐啶 （trimethoprim trimethoprim ，tmp）強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制劑，抗菌譜與磺胺類相似，通常與中效磺胺類制劑磺胺甲惡唑（smz）或磺胺嘧啶（sd）合用。 【抗菌作用抗菌作用】 大多數(shù)革蘭陽性和革蘭陰性 菌對其敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性。復(fù)方新諾明 tmpsmz雙嘧啶片 tmpsd【作用機(jī)制作用機(jī)制】 抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶可催化二氫葉酸還原成四氫葉酸，甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致四氫葉酸生成減少，因而阻止細(xì)菌核酸合成。與哺乳動物二氫葉酸還原酶相比，細(xì)菌二氫葉酸還原酶對甲氧芐啶的

10、親和力要高得多，故藥物的選擇性強(qiáng)。甲氧芐啶與磺胺類合用機(jī)制：二者抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同?？梢噪p重阻斷fh4的合成，提高磺胺類藥物作用十 到數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用。可以減少耐藥菌的產(chǎn)生，對已耐藥的也有抑制作 用。 tmp毒性較小，兩者合用可以減少各自用藥量， 減少不良反應(yīng)的發(fā)生。最常與中效磺胺類合用，兩者藥代動力學(xué)相似，t 為10小時左右，在主要器官均可達(dá)到有效治療濃度?！炯籽跗S啶甲氧芐啶與與磺胺類磺胺類 合用適應(yīng)證合用適應(yīng)證】1、細(xì)菌感染 呼吸道感染：對多種細(xì)菌感染有效，如流行性腦脊髓膜炎，由溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌引起的咽喉炎、扁桃體炎和支氣管炎等。 泌尿道感染：治療由大腸桿菌、變