優(yōu)化ACS他汀治療策略

1、優(yōu)化ACS患者的他汀治療策略1內(nèi) 容2降低LDL-C以達到逆轉斑塊，是改善患者預后的重要措施他汀在ACS患者中治療的獲益關注ACS患者他汀治療中的藥物相互作用ACS定義、中國及國際指南關于ACS的血脂管理ACS臨床分類Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(7):e1-e157.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. ST段抬高入院胸痛擬診ECG心肌損傷生物標志物診斷非ST段抬高UA（不穩(wěn)定性心絞痛）NSTEMI（非ST段抬高型急性心梗）STEMI（ST段抬高型急性心梗）ACS

2、（急性冠脈綜合征）ST-T改變cTn不升高cTn升高不完全閉塞完全閉塞正?；虿淮_定動脈粥樣硬化斑塊是導致ACS的病理基礎正常正常. .破裂斑塊破裂斑塊. .侵蝕斑塊侵蝕斑塊. .鈣化結節(jié)斑塊鈣化結節(jié)斑塊動脈粥樣硬化斑塊的3種主要組織學亞型：伴有血栓性并發(fā)癥可能性大和進展快的所有類型的動脈粥樣硬化斑塊均為易損性斑塊(Vulnerable Plaque)。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險因素。Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.致罪犯病變比例70%中國ACS指南推薦：ACS患者

3、應長期堅持使用他汀類藥物，控制LDL-C水平5中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012;40(5):353-367.中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2010;38(8):675-690.長期使用他汀類藥物，使LDL-C達到2.60 mmol/L (100 mg/dl)（I,A），進一步降至1.82 mmol/L(70 mg/dl)是合理的（IIa,A） 2012年中國非ST段抬高ACS診斷和治療指南應堅持使用他汀類藥物，將LDL-C控制在2.60 mmoL/L (100 mg/dL)，并可考慮達到更低的目標值LDL-C 2.08 mmolL(80 mg/dL)

4、2010年中國ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南NSTE-ACS患者住院期間的他汀治療NSTEACS患者應在人院24 h內(nèi)測定空腹血脂水平(I，C)。如無禁忌證，無論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何，所有患者(包括PCl術后)均應給予他汀類藥物治療(I，A) ，使LDL-C達到2.60 mmol/L (100 mg/dL)(I，A)，進一步降至1.82 mmolL(70 mg/dL)是合理的(IIa，A)。LDLC達標后，長期維持治療，有利于冠心病二級預防。6中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012.40(5):353-364.-2012年中國非ST段抬高ACS診斷和

5、治療指南NSTE-ACS患者出院后的他汀治療7中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012.40(5):353-364.長期使用他汀類藥物使LDL-C降至2.08 mmolL(80 mg/dL)(I，A)，進一步降至2.26 mmolL，則聯(lián)合使用貝特類或煙酸類藥物(I，B)。甘油三酯1.70 mmolL且改善生活方式治療3個月后仍高時，應加用貝特類或煙酸類藥物(B，C)。-2012年中國非ST段抬高ACS診斷和治療指南STEMI患者住院期間的他汀治療8中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2010;38(8):675-690.所有無禁忌證的STEMI患者入院后應盡早開始

6、他汀類藥物治療，且無需考慮膽固醇水平(I，A)。所有心肌梗死后患者都應該使用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平控制在2.60 mmolL(100 mg/dL)以下現(xiàn)有的資料證實，心肌梗死后及早開始強化他汀類藥物治療可以改善臨床預后-2010年中國ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南STEMI患者出院后的他汀治療9中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2010;38(8):675-690.-2010年中國ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南pSTEMI患者出院后應堅持使用他汀類藥物，將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)控制在2.60 mmoL/L(100 mg/dL)，并可考慮達到

7、更低的目標值LDL-C2.08mmolL(80 mg/dL)p對于合并糖尿病者，應將LDL-C控制在100mg/dl100mg/dL(可選可選70mg/dL)2007 中國血脂指中國血脂指南南極高危極高危LDL-C 80mg/dl80mg/dL2009 加拿大血脂加拿大血脂指南指南高危高危無須考慮無須考慮LDL-C水平水平77mg/dl(2mmol/L)或或LDL-C下降下降50%2011 ESC/EAS血血脂指南脂指南極高危極高危立即啟動立即啟動50%ACS3. 中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:17691

8、818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2004;110:227239歐洲ACS指南推薦：ACS患者應降低LDL-C至 1.8mmol/L(70mg/dL)11Reiner Z, et al. European Heart Journal. 2011;32(14):1769-1818.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 入院后早期啟動他汀治療以

9、達到LDL-C目標水平 1.8 mmol/L(70 mg/dL)2011年 ESC NSTE-ACS 管理指南： 在治療4-6周后應考慮再評估LDL-C，以確保達到1.8 mmol/L(70 mg/dL)的目標值2012年 ESC STEMI 管理指南：美國ACS指南推薦：ACS患者應降低LDL-C至 1.8mmol/L(70mg/dL)12Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 May 10;57(19):e215-367.Levine GN, et al. Circulation. 2011 Dec 6;124(23):e574-651. 對于L

10、DL-C升高的UA/NSTEMI患者，應啟動或強化降脂治療以達到LDL-C100mg/dl，進一步滴定至70mg/dl是合理的2011年 AHA/ACCF UA-NSTEMI管理指南 在極高危患者中他汀治療降低LDL-C至1.8 mmol/L (70 mg/dl) 2011年 ACCF/AHA/SCAI PCI指南AHA：美國心臟協(xié)會ACCF：美國心臟病學會基金會；SCAI：美國心血管造影和介入聯(lián)合會內(nèi) 容13降低LDL-C以達到逆轉斑塊，是改善患者預后的重要措施他汀在ACS患者中治療的獲益關注ACS患者他汀治療中的藥物相互作用ACS定義、中國及國際指南關于ACS的血脂管理為什么ACS患者的L

11、DL-C141.8mmol/L (70mg/dL)或降幅達50%再梗是中國ACS患者住院期間的常見并發(fā)癥劉群等. 中華心血管病雜志. 2009;37(3):213-7.梁巖等. 中華心血管病雜志. 2009;37(7):580-4.19.911.2102.51.65.616.80510152025心力衰竭新發(fā)/加重再發(fā)心肌梗死惡性室性心律失常卒中嚴重出血事件死亡死亡/再發(fā)心肌梗死1304例STE-ACS患者住院期間主要心血管319213119050100150總死亡再發(fā)的心肌梗死卒中聯(lián)合終點OASIS登記試驗中國地區(qū)入選的NSTE-ACS患者（n=2294）住院期間聯(lián)合終點事件再梗是中國ACS

12、患者中長期的常見并發(fā)癥紹興慧等. 中華心血管病雜志. 2012;20(2):108-14.梁巖等. 中華心血管病雜志. 2009;37(7):580-4.8.21.80.60.417.321.917.32.21.10.625.933.6010203040死亡再梗死卒中大出血心力衰竭聯(lián)合終點CREATE研究男性(n=5275)女性(n=2156)30天事件發(fā)生率（%）44192578020406080100總死亡新的心肌梗死卒中聯(lián)合終點OASIS登記試驗中國地區(qū)入選的NSTE-ACS患者（n=2294）聯(lián)合終點事件發(fā)生情況(例)斑塊破裂促使心肌梗死的發(fā)生17Pepine CJ. Am J Car

13、diol. 1998;82:23S-27S心肌梗死內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂斑塊可預測新發(fā)心血管疾病風險Polak JF, et al. N Engl J Med. 2011 July 21; 365(3): 213221.1.0 0 00.2 0.4 0.6 0.8 612345無心血管疾病的概率無斑塊組（N=2061）有斑塊組（N=904）HR：1.92 (1.492.47)P0.0018年7逆轉斑塊，可降低ACS患者的心梗和重復血管重建風險Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 3

14、3 ( Abstract Supplement ), 10029項隨機臨床試驗的薈萃分析543210-1-2-3-6-5-4-3-2-11234ACS患者線性（ACS患者）非ACS患者線性（非ACS患者）Y軸：臨床事件（心肌梗死和重復血管重建）X軸：斑塊體積的平均逆轉Beta=6.3；P=0.006臨床事件（MACE，復合死亡、心?；蜓苤亟ǎ㎜DL-C：動脈粥樣硬化的啟動因子Rader DJ, Daugherty A.Nature. 2008 Feb 21;451(7181):904-13.管腔單核細胞內(nèi)膜中膜內(nèi)彈力膜修飾LDL泡沫細胞細胞外基質(zhì)氧化應激髓過氧物酶分泌型PLA2神經(jīng)磷脂酶內(nèi)吞

15、作用噬菌作用巨噬細胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質(zhì)水解MMPs自溶酵素內(nèi)皮隨著LDL-C水平升高，動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的風險增加Wang W, et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2010 Dec;38(12):1118-22.37.244.149.727.13941.801020304050603.37(n=382)(n=580)3.37-4.13(n=229)(n=351)4.14(n=177)(n=273)新發(fā)斑塊的患者者數(shù)（%）LDL-C水平（mmol/L）男性：趨勢P=0.003女性：趨勢P0.001男性：女性：降

16、低LDL-C可穩(wěn)定甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.動脈粥樣病變體積百分比*的變化（）進展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰劑STRADIVARIUS安慰劑CAMELOT安慰劑REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)逆轉50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀阿托伐他汀 LDL-C降幅 50%可逆轉斑塊Nissen SE, et al

17、. JAMA. 2004;291:1071-1080. REVERSAL研究兩個治療組(n = 502)LDL-C的變化（%）20151050-5-10-15粥樣斑塊的體積(mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020REVERSAL研究納入502例患者隨機接受中度降脂治療（普伐他汀40mg）和強效降脂治療（阿托伐他汀80mg），并在基線和治療18個月后的血管內(nèi)超聲檢查，旨在比較強效降脂與中度降脂對于冠狀動脈粥樣硬化的影響。LDL-C水平70mg/dL可減小斑塊體積Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-5084項隨機試驗的數(shù)

18、據(jù)合并進行事后分析PVA的變化(%）治療后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110對4項在美國、北美、歐洲、澳大利亞進行的隨機試驗數(shù)據(jù)合并進行事后分析，共納入1455例冠狀動脈造影疾病，并接受他汀類藥物治療18個月或24個月的患者，采用血管內(nèi)超聲檢查評估LDL-C與斑塊負荷之間的相關性。內(nèi) 容25降低LDL-C以達到逆轉斑塊，是改善患者預后的重要措施他汀在ACS患者中治療的獲益關注ACS患者他汀治療中的藥物相互作用ACS定義、中國及國際指南關于ACS的血脂管理他汀在ACS患者中治療的獲益降低LDL-C延緩或逆轉斑塊心血管獲益26隨著藥物的發(fā)展，他汀降LDL-

19、C效力增加Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8):1975-82.瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可降低LDL-C達50%2013年ACC/AHA血脂治療指南關于不同強度他汀的定義28Stone, NJ, et al. Circulation. published online November 12, 2013;不同強度他汀的定義高強度他汀治療中強度他汀治療低強度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C 50%每日劑量平均約降低LDL

20、-C 30%50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。僅

21、來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量 盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量在合并動脈粥樣硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%，與阿托伐他汀80mg相當29Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)*瑞舒伐他汀 10 mg 與 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg：P0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 與 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg： P0.0

22、01 #阿托伐他汀 80 mg 與 瑞舒伐他汀 10 mg相比：P0.05 VOYAGER薈萃分析 動脈粥樣硬化疾病亞組瑞舒伐他汀阿托伐他汀-60-40-30-20-100*n=518310mg-44n=186020mg-50n=359510mg-35n=217420mg-41n=85040mg-46#n=148280mg-50LDL-C自基線的變化（%）-50指南推薦LDL-C降幅50%在ACS患者中，瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%，與阿托伐他汀80mg相當LablancheJM,et al. Arch Cardiovasc Dis. 2010 ;103(3):160-9.-5

23、050-60-50-40-30-20-100瑞舒伐他汀20mg (n=369)阿托伐他汀80mg (n=384)第1個月LDL-C自基線的變化（%）CENTAURUS研究P=NI（非劣效性）30指南推薦LDL-C降幅50%CENTAURUS研究：一項隨機、雙盲和平行組研究，納入了753例伴非ST段抬高急性冠脈綜合征(癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)或擬行PCI)的患者，隨機給予瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg治療，分別在第1、3個月時評估兩組患者的apoB/apoA比值和LDL-C。在ACS患者中，瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C至1.8mmol/L，與阿托伐他汀80mg相當LablancheJM,

24、et al. Arch Cardiovasc Dis. 2010 ;103(3):160-9.3.33.31.81.801234瑞舒伐他汀20mg（n=369）阿托伐他汀80mg（n=384）LDL-C水平（mmo/L）CENTAURUS研究治療前治療1個月后31指南推薦LDL-C水平1.8mmol/L他汀在ACS患者中治療的獲益降低LDL-C延緩或逆轉斑塊心血管獲益32他汀具有抗動脈粥樣硬化的多效性Liao JK.Am J Cardiol. 2005 Sep 5;96(5A):24F-33F.他汀他汀治療ACS患者，可逆轉斑塊-8.81-5.3-4.14-5.25-10-9-8-7-6-5-

25、4-3-2-10ACS（n=5項）ACS/SAP（n=4項）SAP（n=13項）總體（n=22）斑塊體積的變化（MM+）Tian J Phd, BMC Cardiovasc Disord. 2012 Sep 1;12(1):70. 穩(wěn)定型心絞痛(SAP)及急性冠狀動脈綜合征(ACS)在ACS患者中，瑞舒伐他汀有效逆轉斑塊98.4080.20020406080100基線瑞舒伐他汀治療后斑塊體積（mm3/10mm） P0.00135Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.6個月的斑塊體積18.4%ELAN 研究（n=20例ACS患者）ELAN研究：一項隨訪研

26、究，分析了20例在PCI術后接受IVUS檢查的ACS患者，每兩個月檢查患者LDL-C，HDL-C和hs-CRP水平，術后6個月隨訪血管造影和IVUS檢查，包括組織分析，評估早期瑞舒伐他汀治療對非犯罪斑塊體積和組分的影響。瑞舒伐他汀有效改善ACS患者的斑塊成分Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.15100140120100806001401201008040200纖維鈣化脂質(zhì)(mm3/10mm)(mm3/10mm)(mm3/10mm)p=0.06p=0.38p0.001基線基線基線隨訪隨訪隨訪5402060ELAN 研究（n=20例ACS患者）瑞舒伐他

27、汀平均16.9mg即可顯著逆轉斑塊Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比 (%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積與基線比較：*P0.0001, #P0.4673-10-8-6-4-20246810COSMOS研究（n= 214 ）瑞舒伐他汀2.5-20mg，平均日治療劑量16.9mg 他汀在ACS患者中治療的獲益降低LDL-C延緩或逆轉斑塊心血管獲益38ACS患者在PCI術后，長期他汀治療可顯著降低死亡風險Eindhoven JA, et al. EuroIntervention. 2012 Apr;

28、7(12):1420-7. 無他汀治療組N=677他汀治療組N=4970生存概率隨訪時間（年）ASC患者在PCI術后，更低LDL-C，更少血運重建和主要心血管事件發(fā)生6.608.309.311.311.715.1016.7020.922.725.20510152025301.391.82.132.473.11患者比例（%）平均LDL-C水平（mmol/L）TNT研究（n=10,001）主要心血管事件血運重建P0.0001P0.000140Johnson C, et al. Am J Cardiol. 2008 Nov 15;102(10):1312-7. TNT研究一共納入10,001例患者，

29、包括5,407既往行PCI術患者，隨機服用阿托伐他汀10或80mg/天，隨訪4.9年。評估強化他汀治療達到低于推薦LDL-C目標是否能增加臨床獲益。在中國人群中，瑞舒伐他汀術前強化，顯著降低ACS/擬行PCI術患者圍手術期心肌受損和術后6個月MACE發(fā)生率Gao Y, et al. Chin Med J (Engl). 2012 Jul;125(13):2250-4.17.243.3905101520對照組(n=58)瑞舒伐他汀組(n=59)6 個月MACE發(fā)生率（%） P=0.01410.1711.8625.8629.31051015202530CK-MB水平升高肌鈣蛋白I水平升高患者比例（%）瑞舒伐他汀組對照組 P=0.027 P=0.019中國研究主要主要心血管不良事件(MACE)：心源性死亡、心梗和靶血管的血管重建內(nèi) 容42降低LDL-C以達到逆轉斑塊，是改善患者預后的重要措施他汀在ACS患者中治療的獲益關注ACS患者他汀治療中的藥物相互作用ACS定義、中國及國際指南關于ACS的血脂管理ACS患者常需合并用藥78.230.894.15.429.874705.883.653.992.76670.368.79.6020406080100他汀氯吡格雷 阿司匹林 其他抗 鈣拮抗劑 阻滯劑ACEIARB出院后用藥的患者比例（%）二級醫(yī)院三級醫(yī)院43