骨髓增生綜合征

1、骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征myelodysplasticmyelodysplastic syndrome, mds syndrome, mdsmds難治性貧血難治性貧血骨髓增生異常骨髓增生異常病態(tài)造血病態(tài)造血全血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽∞D(zhuǎn)變?yōu)榘籽∫?、概述一、概?. 定義定義 一組異質(zhì)性的綜合征，臨床上一組異質(zhì)性的綜合征，臨床上以難治性貧血伴白細(xì)胞和以難治性貧血伴白細(xì)胞和/或血小或血小板減少，骨髓增生正?；蚩哼M(jìn)，伴板減少，骨髓增生正常或亢進(jìn)，伴病態(tài)造血的易發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)變病態(tài)造血的易發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)變的綜合征，其病變基礎(chǔ)為干細(xì)胞水的綜合征，其病變基礎(chǔ)為干細(xì)胞水平克隆性疾病

2、。平克隆性疾病。造血干細(xì)胞克隆性疾病造血干細(xì)胞克隆性疾病無效造血和外周血全血細(xì)胞減少無效造血和外周血全血細(xì)胞減少白血病前期（白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制- 病毒作用和病毒作用和/或細(xì)胞原癌基因發(fā)生突變或細(xì)胞原癌基因發(fā)生突變- 經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等known molecular abnormalities in mdsgene type of anomalyincidence (%)raspoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%p53point mutat

3、ion or deletion of other allele5fms(encodes m-csf receptor)point mutation (codon 969 or rarely 301)5-10病理生理學(xué)病理生理學(xué)干細(xì)胞首先受損干細(xì)胞首先受損:克隆生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)增加克隆生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)增加伴有伴有p53, flt3(fam樣酪氨酸激酶樣酪氨酸激酶3), ras突變突變促進(jìn)繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生促進(jìn)繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理學(xué)病理生理學(xué)干細(xì)胞改變干細(xì)胞改變干細(xì)胞中抗原的改變干細(xì)胞中抗原的改變直接針對(duì)骨髓的自身免疫反應(yīng)直接針對(duì)骨髓的自身免疫反應(yīng):最終結(jié)局最終結(jié)

4、局:無效造血無效造血病理生理學(xué)病理生理學(xué)異常的細(xì)胞因子生成異常的細(xì)胞因子生成:干細(xì)胞粘附至干細(xì)胞粘附至 基質(zhì)基質(zhì)/內(nèi)皮發(fā)生改變內(nèi)皮發(fā)生改變: 導(dǎo)致凋亡增加導(dǎo)致凋亡增加骨髓微環(huán)境異常骨髓微環(huán)境異常病程早期病程早期:無效造血和骨髓衰竭無效造血和骨髓衰竭急性白血病轉(zhuǎn)變急性白血病轉(zhuǎn)變:凋亡減少凋亡減少主要為成人發(fā)病主要為成人發(fā)病 輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢(shì)輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢(shì)3.流行病學(xué)流行病學(xué)4. 分類分類原發(fā)性原發(fā)性 繼發(fā)性繼發(fā)性 原發(fā)性原發(fā)性mds幼兒粒單核細(xì)胞白血?。ㄓ變毫魏思?xì)胞白血病（jmml）嬰兒嬰兒 7 號(hào)染色體單體綜合征號(hào)染色體單體綜合征先天性先天性 mds成人型成人型 mds refract

5、ory anemia refractory anemia with ring sideroblasts (rars) refractory anemia with excess blasts (raeb)raeb in transformation (raeb-t)cmml繼發(fā)性繼發(fā)性mds家族性家族性 mds可見于先天性骨髓衰竭綜合征可見于先天性骨髓衰竭綜合征治療后治療后mds可發(fā)生于細(xì)胞毒性藥物化療后或輻射可發(fā)生于細(xì)胞毒性藥物化療后或輻射可繼發(fā)于可繼發(fā)于aa 烷化劑烷化劑相關(guān)病例相關(guān)病例 85% 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺,馬利蘭馬利蘭,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可寧）瘤可寧）, mopp, 亞硝基脲

6、亞硝基脲 間隔時(shí)間通常為間隔時(shí)間通常為 5-7 年年表鬼臼毒素表鬼臼毒素相關(guān)病例相關(guān)病例 15% vp-16,依托泊甙依托泊甙,替尼泊甙替尼泊甙 間隔時(shí)間短于間隔時(shí)間短于 2 年年both rapidly progressive to aml - poor prognosis5. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)可無癥狀可無癥狀貧血癥狀貧血癥狀二、實(shí)驗(yàn)室檢查二、實(shí)驗(yàn)室檢查1. 外周血外周血下一張下一張2. 骨髓象骨髓象 下一張下一張 見圖見圖3. 骨髓活檢：骨髓活檢：alip現(xiàn)象現(xiàn)象4. 祖細(xì)胞培養(yǎng)：祖細(xì)胞培養(yǎng)：cfu-gm,cfu-e,bfu-e5. 染色體檢查：染色體檢查：染色體易位、缺失等染色體易位、缺

7、失等6. 免疫異常免疫異常7. 其他其他 下一張下一張8. 血型改變或血型抗原減弱血型改變或血型抗原減弱 下一張下一張全血細(xì)胞減少或紅細(xì)胞減少合并白細(xì)胞全血細(xì)胞減少或紅細(xì)胞減少合并白細(xì)胞減少或合并血小板減少，很少見有白細(xì)減少或合并血小板減少，很少見有白細(xì)胞合并血小板減少者。一系血細(xì)胞減少胞合并血小板減少者。一系血細(xì)胞減少則更少見則更少見紅細(xì)胞形態(tài)體積偏大，紅細(xì)胞形態(tài)體積偏大，mcvmcv常常9595flfl。紅紅細(xì)胞可見大小不等，異形紅細(xì)胞增多，細(xì)胞可見大小不等，異形紅細(xì)胞增多，色素減低、嗜堿性點(diǎn)彩和淚滴狀細(xì)胞等。色素減低、嗜堿性點(diǎn)彩和淚滴狀細(xì)胞等。偶見巨大紅細(xì)胞（直徑偶見巨大紅細(xì)胞（直徑 正

8、常紅細(xì)胞的正常紅細(xì)胞的2 2倍）倍）網(wǎng)織紅細(xì)胞減低或增高網(wǎng)織紅細(xì)胞減低或增高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2210109 9/ /l,l,可見單核細(xì)可見單核細(xì)胞胞粒細(xì)胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、粒細(xì)胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、分葉減少（假性分葉減少（假性pelger-hupelger-hut t異常）。這異常）。這二種異常見于二種異常見于9090以上病例，有助于和其以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鑒別他骨髓增殖性疾患相鑒別白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞增高白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞增高血涂片中有時(shí)可見幼稚粒細(xì)胞血涂片中有時(shí)可見幼稚粒細(xì)胞缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：血小板

9、減少見于血小板減少見于1/2-2/31/2-2/3病例，伴有血小病例，伴有血小板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆粒形成粒形成超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見到血小板由到血小板由adpadp誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)表現(xiàn)第二誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)表現(xiàn)第二波異常以及由腎上腺素誘導(dǎo)的第一、第波異常以及由腎上腺素誘導(dǎo)的第一、第二波異常有助于和其他疾患鑒別二波異常有助于和其他疾患鑒別個(gè)別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或個(gè)別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或單圓核小巨核細(xì)胞單圓核小巨核細(xì)胞 返回返回骨髓增生程度多為明顯活躍骨髓增生程度多為明顯活躍紅細(xì)胞系多增生亢

10、進(jìn)，骨髓表現(xiàn)各系的紅細(xì)胞系多增生亢進(jìn)，骨髓表現(xiàn)各系的細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。以紅細(xì)胞系的形態(tài)異細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。以紅細(xì)胞系的形態(tài)異常顯著常顯著中性粒細(xì)胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺中性粒細(xì)胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏乏 返回返回5050的患者有幼稚前體細(xì)胞異常定位的患者有幼稚前體細(xì)胞異常定位（alipalip），），表現(xiàn)原始及幼稚粒細(xì)胞不是表現(xiàn)原始及幼稚粒細(xì)胞不是沿骨內(nèi)膜分布而呈簇狀（沿骨內(nèi)膜分布而呈簇狀（5 58 8個(gè)以上）個(gè)以上）聚集于骨髓腔的中央聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有時(shí)亦可見三個(gè)或三個(gè)以上骨髓涂片中有時(shí)亦可見三個(gè)或三個(gè)以上的原始細(xì)胞簇，此與的原始細(xì)胞簇，此與alipalip有同等意義有同等意義

11、 返回返回多向祖細(xì)胞（多向祖細(xì)胞（cfu-mixcfu-mix）多表現(xiàn)為生長(zhǎng)不良，多表現(xiàn)為生長(zhǎng)不良，證明證明mdsmds病變從多能干細(xì)胞開始。病變從多能干細(xì)胞開始。 cfu-gm cfu-e,bfu-ecfu-gm cfu-e,bfu-era,ras ra,ras 正常正常/ /減少減少 正常正常/ /減少減少raeb raeb 減少減少 減少減少raebtraebt 減少減少 減少減少cmmol cmmol 增加增加 減少減少 返回返回mdsmds骨髓細(xì)胞染色體異常檢出率為骨髓細(xì)胞染色體異常檢出率為40407070常見染色體異常為常見染色體異常為+8,20+8,20q q- -, -5/5q

12、, -5/5q- -, -7/7q, -7/7q- - mdsmds病人的染色體異常還可能累及多條染色體。病人的染色體異常還可能累及多條染色體。 raebraeb表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體畸變，預(yù)示白血病即表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體畸變，預(yù)示白血病即將發(fā)生將發(fā)生 返回返回幼紅細(xì)胞異常：幼紅細(xì)胞異常：mds - dysplastic erythroblasts 紅細(xì)胞生成障礙紅細(xì)胞生成障礙 (dyserythropoiesis)normaldyserythropoiesishowell-jolly小體小體：多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：巨晚幼粒細(xì)胞巨晚幼粒細(xì)胞：巨核細(xì)胞異常：巨核細(xì)

13、胞異常：巨核細(xì)胞異常巨核細(xì)胞異常：mds-rars(鐵染色鐵染色)：ringed sideroblastsmds-raeb:mds-cmmol:mds-raebt:mds-raebt(小巨核細(xì)胞小巨核細(xì)胞)： 返回返回紅細(xì)胞方面：有紅細(xì)胞方面：有pnh樣紅細(xì)胞缺陷；樣紅細(xì)胞缺陷； hbf升高升高中性粒細(xì)胞：粒細(xì)胞功能減低中性粒細(xì)胞：粒細(xì)胞功能減低血小板：功能減低血小板：功能減低 返回返回三、分型及診斷三、分型及診斷分型分型診斷診斷臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主, ,可兼有發(fā)熱、出血和感染；可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大部分病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大血象：全

14、血細(xì)胞減少或任何一、二系血細(xì)胞減少，可血象：全血細(xì)胞減少或任何一、二系血細(xì)胞減少，可有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板，有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板，有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血現(xiàn)象現(xiàn)象骨髓增生旺盛有系血細(xì)胞或任何兩系血細(xì)胞的病態(tài)骨髓增生旺盛有系血細(xì)胞或任何兩系血細(xì)胞的病態(tài)造血造血除外其他引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨除外其他引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板減少性紫癜髓纖維化、原發(fā)性血小板減少性紫癜除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細(xì)胞減少性疾病如再障除外其他引起全血細(xì)胞減少性疾病如再障 fab cla

15、ssification% ringed sideroblastspb blastsbm blastspb monocytesra 1% 15% 1% 5%raeb 5%21-30%cmml 1 x 109 /lwho classification systemmyelodysplastic syndromes（mds）:refractory anemia (ra):with ringed sideroblasts (rars)without ringed siderblastsrefractory cytopenia (mds) with multilineage dysplasia (rcm

16、d)refractory anemia with excess blasts (raeb)5q- syndromemyelodysplastic syndrome, unclassifiablewho classification systemmyelodysplastic/myeloproliferative diseases:chronic myelomonocytic leukemia (cmml)atypical chronic myelogenous leukemia (acml)leukemia (幼年型粒單核細(xì)胞白血病幼年型粒單核細(xì)胞白血病jmml)四、與其他疾病關(guān)系四、與其他疾

17、病關(guān)系aa aml mds al allpnh 混合型混合型 mpd預(yù)后（預(yù)后（prognosis）longest median survival for rars and ra(生存生存期常期常5年年)worst for raeb and raeb-t(常常1年年)increased risk of developing aml, especially for raeb-t50%患者在轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙曰颊咴谵D(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≈八烙诟腥净虬籽≈八烙诟腥净虺鲅鲅腥?、出血及向感染、出血及向aml轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為主要死亡原因化為主要死亡原因median survival in mds01224364860rarsracmmlraebraeb-tmedian s