有機(jī)論文 沙利度胺

1、有機(jī)小論文論文對(duì)沙利度胺事件的反思班 級(jí)12級(jí)化本班學(xué) 號(hào)20120940011031學(xué)生姓名桑少陽(yáng)學(xué)院名稱(chēng)化學(xué)化工與材料學(xué)院專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)化學(xué)指導(dǎo)教師李雅 2015年10月7日 對(duì)沙利度胺事件的反思單位：邯鄲學(xué)院化學(xué)化工與材料學(xué)院 作者：桑少陽(yáng)摘要 20世紀(jì)60年代初期，西德的一家制藥廠生產(chǎn)了一種安眠藥沙利度胺（也譯為“反應(yīng)?！保瑢?duì)妊娠嘔吐有明顯的療效，一時(shí)各國(guó)爭(zhēng)相上市，使用極為廣泛。1961年10月，在西德婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，總結(jié)了從19561961年五年間畸形胎兒60008000個(gè)。這就是震驚世界的反應(yīng)停事件，它給人們敲響了必須重視藥品安全性的警鐘。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)

2、沙利度胺作為一個(gè)手性化合物，其R-構(gòu)型具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-構(gòu)型有致畸性。這也加強(qiáng)了人們對(duì)手性或者消旋化合物作為藥物的認(rèn)識(shí)。而R-構(gòu)型和S-構(gòu)型在體內(nèi)會(huì)消旋化，即無(wú)論服用哪一種的光學(xué)純化合物，在血清中都發(fā)現(xiàn)是消旋的。也就是說(shuō)即使服用有效地R-構(gòu)型沙利度胺，依然無(wú)法保證其沒(méi)有毒性。關(guān)鍵詞 沙利度胺 反應(yīng)停 致畸 手性化合物一、沙利度胺事件還原沙利度胺(Thalidomide)是人類(lèi)藥物史上一個(gè)著名的案例，其出名不是因?yàn)樗幬锆熜?，而是毒性。沙利度胺在世界藥品發(fā)展中曾經(jīng)臭名昭著！只要學(xué)過(guò)藥的人都知道“海豹胎事件”，同時(shí)海豹胎事件也促成了世界藥品史上最著名、最重要的法案科夫沃哈里斯修正案。195

3、3年瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來(lái)打算開(kāi)發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗(yàn)顯示，沙利度胺沒(méi)有任何抑菌活性，ciba便放棄了對(duì)它的進(jìn)一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時(shí)，聯(lián)邦德國(guó)藥廠Chemie Grünenhal開(kāi)始投入人力物力研究沙利度胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），1957年10月反應(yīng)停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應(yīng)就停了，所以叫做反應(yīng)停）正式投放歐洲市場(chǎng)，不久進(jìn)入市場(chǎng)，在此后的不到一年內(nèi)，反應(yīng)停風(fēng)靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒(méi)有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成

4、為“孕婦的理想選擇”。但是在進(jìn)入美國(guó)時(shí)，卻遇到了麻煩。美國(guó)一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷(xiāo)權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷(xiāo)售的申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)。她注意到，“反應(yīng)?！睂?duì)人有非常好的催眠作用，但是在動(dòng)物試驗(yàn)中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)，是不是靠不住呢？凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報(bào)告說(shuō)該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會(huì)感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會(huì)對(duì)孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說(shuō)，他們已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題。

5、但是凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿，對(duì)她橫加指責(zé)和施加壓力。正當(dāng)雙方扯皮時(shí)，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國(guó)柳葉刀雜志上報(bào)告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見(jiàn)的畸形癥狀海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過(guò)“反應(yīng)?！?。實(shí)際上，這時(shí)候在歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個(gè)把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來(lái)，之后的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性，大鼠和人不一樣，體內(nèi)缺少一種把“反應(yīng)?！鞭D(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，不會(huì)引起畸胎?！胺磻?yīng)?！钡母弊饔脛t

6、發(fā)生于懷孕初期（懷孕前三個(gè)月），即嬰兒四肢形成的時(shí)期。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊?guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)停”的德國(guó)公司ChemieGrünenthal支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉。二、沙利度胺事件后果反應(yīng)停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的畸形嬰兒據(jù)保守估計(jì)大約有8000人，還導(dǎo)致大約5000到7000個(gè)嬰兒在出生前就已經(jīng)因畸形死亡。而美國(guó)，因?yàn)镕DA尤其是負(fù)責(zé)對(duì)反應(yīng)停審評(píng)的凱爾西醫(yī)生的堅(jiān)持，美國(guó)免受其害?？夏岬峡偨y(tǒng)給凱爾西頒發(fā)了“杰出聯(lián)邦公民服務(wù)獎(jiǎng)?wù)隆薄Ｒ驗(yàn)榉磻?yīng)停，公眾要求國(guó)會(huì)加強(qiáng)立法。1962年10

7、月10日，國(guó)會(huì)通過(guò)了科夫沃哈里斯修正案。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗(yàn)最權(quán)威的機(jī)構(gòu)。三、沙利度胺事件調(diào)查結(jié)果后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺作為一個(gè)手性化合物，其R-構(gòu)型具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-構(gòu)型有致畸性。這也加強(qiáng)了人們對(duì)手性或者消旋化合物作為藥物的認(rèn)識(shí)。而R-構(gòu)型和S-構(gòu)型在體內(nèi)會(huì)消旋化，即無(wú)論服用哪一種的光學(xué)純化合物，在血清中都發(fā)現(xiàn)是消旋的。也就是說(shuō)即使服用有效地R-構(gòu)型沙利度胺，依然無(wú)法保證其沒(méi)有毒性。2010年3月Science雜志發(fā)表了一篇東京工業(yè)大學(xué)綜合研究所的Takumi Ito等對(duì)沙利度胺（反應(yīng)停）的致畸分子機(jī)制的研究論文（Science 2010;327:1345-1350

8、）。研究人員發(fā)現(xiàn)與沙利度胺結(jié)合的蛋白是cereblon（CRBN，127-KD）。在體內(nèi)CRBN與破壞DNA結(jié)合蛋白(damaged DNA binding protein，DDB1，55-KD)以及Cul4A結(jié)合，形成E3泛素連接酶復(fù)合體。該復(fù)合體對(duì)四肢的發(fā)育有著重要的作用，在斑馬魚(yú)和雞體內(nèi)，該復(fù)合體與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子Fgt8的表達(dá)有關(guān)。利用一系列點(diǎn)突變，研究者發(fā)現(xiàn)8.5nm的沙利度胺能與CRBN相結(jié)合，從而抑制E3泛素連接酶復(fù)合體的功能。在模式生物斑馬魚(yú)體內(nèi)也存在CRBN的同源基因zCrbn，沙利度胺對(duì)CRBN（zCrbn）的抑制導(dǎo)致了斑馬魚(yú)鰭（四肢）的缺失或短小。應(yīng)用各種刪除突變，研究

9、者確定了與沙利度胺結(jié)合的氨基酸的序列。為了證明CRBN參與的泛素連接酶E3復(fù)合體是否是沙利度胺致畸的分子原因，研究者進(jìn)一步敲除Cullin 4 基因與斑馬魚(yú)zCrbn基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組動(dòng)物均出現(xiàn)了胎兒畸形。為了排除偶然因素，研究者將沙利度胺與CRBN突變的細(xì)胞共同孵育，發(fā)現(xiàn)沙利度胺不與CRBN突變體結(jié)合。該研究的結(jié)論認(rèn)為，CRBN組成的E3復(fù)合體是沙利度胺致畸的主要分子機(jī)制。阻止CRBN與沙利度胺的結(jié)合后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胚胎發(fā)育正常，研究者據(jù)此提出，有可能設(shè)計(jì)出可避免這種效應(yīng)的沙利度胺的衍生物。注：CRBN一開(kāi)始發(fā)現(xiàn)時(shí)被認(rèn)為是常染色體隱性輕度精神發(fā)育遲滯的候選基因，此蛋白在進(jìn)化中高度保守。最近的研

10、究證明了CRBN與DDB1蛋白相互作用，但二者相互作用的含義還不明確。二者一般共存于細(xì)胞核中，但有時(shí)也存在于細(xì)胞質(zhì)中。DDB1是泛素E3復(fù)合體的成員之一，該復(fù)合體成員包括Cullin 4 (Cul4A 或Cul4B)，cullins 1 受體(Roc1)和基底受體。研究發(fā)現(xiàn)CRBN與Roc1或Cul4存在相互作用，并且由CRBN、DDB1、Cul4A形成的復(fù)合物的確有E3酶的活性。這說(shuō)明CRBN與DDB1的結(jié)合是有功能含義的。四、沙利度胺后世今生后來(lái)因發(fā)現(xiàn)沙利度胺對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結(jié)論也隨之被證實(shí)對(duì)90%麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有效。1998年7月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙利

11、度胺治療骨髓瘤(myeloma)，但是因?yàn)槠涮褐禄?，孕期或者?zhǔn)備懷孕的婦女用藥都有非常嚴(yán)格的限制。在2006年，美國(guó)FDA又審查并且通過(guò)了沙利度胺可以治療Multiple myeloma（簡(jiǎn)稱(chēng)MM，又叫多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤）。在中國(guó)沙利度胺也通過(guò)了中華醫(yī)學(xué)會(huì)的認(rèn)可：除了可以治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑以外，在臨床診療指南血液學(xué)分冊(cè)中沙利度胺可以治療Multiple myeloma；在臨床診療指南風(fēng)濕學(xué)分冊(cè)中沙利度胺可以治療強(qiáng)直性脊柱炎和白塞氏癥。五、沙利度胺事件教訓(xùn)1、病人有病用藥時(shí)千萬(wàn)不能忽略藥品不良反應(yīng)2、新藥研究及開(kāi)發(fā)部門(mén)的科學(xué)家要認(rèn)真地對(duì)待藥品不良反應(yīng)3、藥品生產(chǎn)企業(yè)促銷(xiāo)產(chǎn)品時(shí)要全面介紹產(chǎn)品的優(yōu)缺點(diǎn)4、藥品審批和管理部門(mén)要嚴(yán)格把關(guān)，特別對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)要求不詳，實(shí)事求是，嚴(yán)禁“打埋伏”現(xiàn)象5、加強(qiáng)藥品上市后監(jiān)測(cè)結(jié)束語(yǔ) 反應(yīng)停（沙利度胺）作為一個(gè)曾經(jīng)給人類(lèi)帶來(lái)空前災(zāi)難的藥物，被很多的醫(yī)學(xué)人士所深刻銘記。然而，時(shí)過(guò)境遷，隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)在我們應(yīng)該重新評(píng)價(jià)這個(gè)藥品。任何藥物往往都有兩面性，既有治病救人的療效，也有一些令人意想不到的副作用。在臨床醫(yī)生的嚴(yán)格指導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)外眾多皮膚科、