藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病

1、1“反應(yīng)停反應(yīng)?！敝轮隆昂１獦?jì)雰汉１獦計(jì)雰骸?021-11-252蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2021-11-253環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致皮下出血2021-11-254環(huán)丙沙星致光敏性皮炎環(huán)丙沙星致光敏性皮炎2021-11-255環(huán)丙沙星和諾氟沙星環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜致過敏性紫癜2021-11-256環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2021-11-252021-11-257了解：了解：藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的區(qū)別和聯(lián)系藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的區(qū)別和聯(lián)系熟悉與掌握：熟悉與掌握：藥物不良反應(yīng)的分類

2、及特點(diǎn)藥物不良反應(yīng)的分類及特點(diǎn)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷依據(jù)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷依據(jù)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測手段藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測手段如何預(yù)防和治療藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病如何預(yù)防和治療藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病第十四章第十四章 藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病8第第1節(jié)節(jié) 定義、分類和發(fā)生機(jī)制定義、分類和發(fā)生機(jī)制2021-11-259是藥物在正常用法和用量時(shí)由藥物引起是藥物在正常用法和用量時(shí)由藥物引起的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。是藥物固有的作用和藥物相互作用的結(jié)是藥物固有的作用和藥物相互作用的結(jié)果。果。包括包括副作用、毒性

3、反應(yīng)、依賴性、特異副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。變反應(yīng)。不包括不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。藥物過量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。定定 義義（adverse reaction, ADR）藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)2021-11-2510藥源性疾?。╠rug induced diseases, DID）由藥物引起的人體功能或結(jié)構(gòu)的損害，并有臨床過程的疾病。它既是醫(yī)源性疾病的組成部分之一，又是藥物不良反應(yīng)的延伸。2021-11-2511根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類 根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類

4、根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類分分 類類分類依據(jù)2021-11-2512根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類 與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng)) 與藥物劑量無關(guān)(B型反應(yīng))2021-11-2513與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)就屬于性不良反應(yīng)就屬于A A型不良反應(yīng)。型不良反應(yīng)。2021-11-25（量變型異常）A型不良反應(yīng)14B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）2021-11-2

5、5與藥物劑量無關(guān)，分為與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常藥物異常性與病人異常性兩種性兩種藥物異常性包括藥物有藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、賦形劑、質(zhì)、添加劑、賦形劑、等所引起的異常作用。等所引起的異常作用。此外，藥物的過敏反應(yīng)、此外，藥物的過敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也致癌作用和致畸作用也屬于屬于B型不良反應(yīng)。其型不良反應(yīng)。其特點(diǎn)是發(fā)生率較低，但特點(diǎn)是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測。死亡率高，難以預(yù)測。病人異常性包括高敏性病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細(xì)胞葡萄糖如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸磷酸脫氫酶缺乏所致的溶

6、血脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。性貧血等。15A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)及區(qū)分2021-11-2516根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類 副作用(side effect) 毒性作用(toxic effect) 后遺效應(yīng)(residual effect) 依賴性(dependence) 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突變作用(mutagenesis) 特殊毒性特殊毒性特殊反應(yīng)特殊反應(yīng)2021-11-2517副作用（side effect） 是藥物

7、固有的作用，是在藥物治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，一般為可恢復(fù)的功能性變化。2021-11-2518毒性反應(yīng)（toxic reaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acute toxicity）。長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronic toxicity）。 2021-11-2519后遺效應(yīng)（residual effect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時(shí)殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象）。有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2021-1

8、1-2520特殊反應(yīng)（unusual effect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2021-11-2521依賴性（dependence）反復(fù)使用某種藥物后停藥時(shí)可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。身體依賴性為反復(fù)使用某種藥停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生的戒斷癥狀。 2021-11-2522特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突變作用（mutagene

9、sis） 是藥物引起的三種特殊毒性。2021-11-2523藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ) 病人反應(yīng)先天性異常 獲得性異常 藥物因素 藥物相互作用 間接反應(yīng) 2021-11-2524病人反應(yīng)先天性異常 變態(tài)反應(yīng) 型 、型、型、型和自身免疫反應(yīng) 遺傳因素決定的不良反應(yīng) 藥動(dòng)學(xué)異常 、藥效學(xué)異常 、特異反應(yīng)性 先天性敏感性增高引起的其他反應(yīng)2021-11-2525獲得性異常 肝臟疾患 腎臟疾患 藥物受體異常 2021-11-2526藥物因素 由于劑量過大、生物利用度改變、不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑等引起的不良反應(yīng)。 停藥反應(yīng) 立體異構(gòu)藥物和不良反應(yīng) 2021-11-

10、2527聯(lián)合用藥數(shù) (種)不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)2-546-101011-152816-2054藥物相互作用藥物相互作用 2021-11-2528間接反應(yīng) 胎兒畸形： 反應(yīng)停引起海豹兒 第三代效應(yīng) ：己烯雌酚引起少女陰道癌2021-11-2529第第2節(jié)節(jié) 藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理診斷和處理 2021-11-2530以前對這種反應(yīng)是否有結(jié)論性的報(bào)告。這種不良事件(adverse event)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后(時(shí)序性)。在 停 止 使 用 被 懷 疑 的 藥 物 ( 撤 藥 試 驗(yàn) ，dischallenge)，不良反應(yīng)獲得改善。再 次 使 用

11、 被 懷 疑 的 藥 物 后 ( 包 括 皮 試 ，rechallenge)這種不良反應(yīng)又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2021-11-2531是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)。在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生。是否從血液或其他體液內(nèi)檢測到了可引起毒性的藥物濃度。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2021-11-2532當(dāng)劑量增加或降低時(shí)，反應(yīng)是否也隨之加重或改善。以前病人是否對該藥物或相似藥物有相同的反應(yīng)。反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實(shí) 。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2021-11-2533不良反應(yīng)的可能度(degree of probability) 在確定藥物和不良反應(yīng)之間的因果

12、關(guān)系時(shí)通常根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：2021-11-25可疑可疑doubtful條件條件conditional可能可能possible 很可能很可能probable肯定肯定definite 34符合“肯定 (definite) ”的標(biāo)準(zhǔn) 用藥后符合合理的時(shí)間順序； 從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃度獲得證實(shí)； 符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)； 停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生； 不能由病人的疾病所解釋。2021-11-2535符合“很可能 (probable) ”的標(biāo)準(zhǔn) 在藥物應(yīng)用之后有一個(gè)合理的時(shí)間順序； 符合藥物已知的反應(yīng)特點(diǎn)； 經(jīng)停藥證實(shí)，但未經(jīng)再給藥證實(shí)； 病人的疾病不能解釋。2021-11-25

13、36符合“可能(possible)”的標(biāo)準(zhǔn) 有合理的時(shí)間順序； 可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式； 可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。2021-11-2537符合“條件(conditional)”的標(biāo)準(zhǔn) 時(shí)間順序合理； 與藥物已知的不良反應(yīng)不符； 不能以疾病來解釋。 2021-11-2538符合“可疑(doubtful)”的標(biāo)準(zhǔn) 反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。2021-11-2539藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則 首先是停止應(yīng)用所有藥物，此后根據(jù)病情采取治療方案。 藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，藥物消除后，可以緩解。 癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對癥治療

14、，可選用特異性拮抗劑。 若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止日后再度發(fā)生。2021-11-2540第第3節(jié)節(jié) 藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測2021-11-2541 藥品上市前安全性試驗(yàn)研究的局限性病例有限研究時(shí)間有限觀察期短試驗(yàn)對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗(yàn)規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)測有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng)。為何要加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?2021-11-2542不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征普拉洛爾 自發(fā)呈報(bào)血栓栓塞口服避孕藥病例對照研

15、究腎病解熱鎮(zhèn)痛藥自發(fā)呈報(bào)乳酸酸中毒苯乙雙胍列隊(duì)研究哮喘引起的死亡擬交感氣霧劑病例對照研究亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹自發(fā)呈報(bào)女兒發(fā)生陰道癌己烯雌酚病例對照研究再生障礙性貧血氯霉素自發(fā)呈報(bào)黃疸氟烷自發(fā)呈報(bào)腹膜后纖維變性美西麥角列隊(duì)研究 表1 自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)2021-11-2543及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評(píng)價(jià)的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進(jìn)生產(chǎn)商的自律行為 ADR信息通報(bào)制度 (馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)中的作用2021-11-2544自愿呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneous reporting syste

16、m）處方事件監(jiān)測(prescription event monitoring)醫(yī)院集中監(jiān)測(intensive hospital monitoring)病例對照研究(case-control studies)隊(duì)列研究(cohort studies)醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)ADR監(jiān)測的主要方法 2021-11-2545隊(duì)列研究 常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究兩種?；仡櫺匝芯坑脕矸治?、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料 。隊(duì)列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。 2021-

17、11-2546病例對照研究 病例對照研究是在懷疑某種不良事件是藥物的不良反應(yīng)時(shí)，在有這種反應(yīng)的病人和沒有這種反應(yīng)的病人中比較被懷疑藥物的應(yīng)用情況。病例對照研究可發(fā)現(xiàn)藥物引起罕見不良事件。L己烯雌酚引起女兒陰道腺癌L反應(yīng)停引起 “海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒 2021-11-2547自愿呈報(bào)系統(tǒng) 由于隊(duì)列研究和病例對照研究的缺陷，自愿呈報(bào)系統(tǒng)可有效地提出藥物引起不良反應(yīng)的早期信號(hào)；是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物相互作用的唯一可行方法。 2021-11-2548QuestionHow to prevent and cure ADR?2021-11-254

18、9A、Preventive principleEnhance precautionary awareness of the patient；Comprehend the case history, drug allergy history and medication history of the patient；Master direction, dosage, indication and contraindication, administrate individually ；Prevent drug combination as far as possible ;keep a close watch and adjust dose schedule promptly;Elevate professional experience and ethics2021-11-2550B、Therapeutic principlewithdraw or change medicinetake therapeutic regimen according to the patients conditiona)decrease drug absorptionb)accelerate drug excretionc)apply