環(huán)孢素注射液

1、環(huán)孢素注射液 鎖定環(huán)孢素注射液，適應(yīng)癥為器官移植由于存在過敏的風(fēng)險(xiǎn)(見【警告】)，只有在不能口服(如剛剛術(shù)后)或是胃腸吸收受損的情況下才進(jìn)行靜脈輸注本品。此類病人應(yīng)盡可能快地轉(zhuǎn)向口服制劑(新山地明-環(huán)孢素軟膠囊)的治療。·預(yù)防腎、肝、心臟，心肺聯(lián)合，肺和胰腺移植的排斥反應(yīng)。·治療既往接受其它免疫抵制劑治療但出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者。骨髓移植·防移植物排斥反應(yīng)。·移植物抗宿主病(GVHD)的初期預(yù)防和治療。藥品名稱環(huán)孢素注射液藥品類型處方藥、醫(yī)保工傷用藥用途分類其他免疫抑制劑目錄1成份2性狀3適應(yīng)癥4規(guī)格5用法用量6不良反應(yīng)7禁忌8注意事項(xiàng)9孕婦及哺乳

2、期婦女用藥10兒童用藥11老年用藥12藥物相互作用13藥物過量14藥理毒理15藥代動(dòng)力學(xué)16貯藏17包裝18有效期19執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)1成份本品活性成份為環(huán)孢素(Ciclosporin)，是濃縮輸注液。輔料：乙醇，聚氧乙烯蓖麻油?；瘜W(xué)名稱：環(huán)(E)-(2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰-L-2氨基-丁?；?N-甲基氨乙?；?N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L·亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C62H111N11O12分子量：12032性狀本品為淡黃色至棕黃色的澄明油

3、狀液體。3適應(yīng)癥器官移植由于存在過敏的風(fēng)險(xiǎn)(見【警告】)，只有在不能口服(如剛剛術(shù)后)或是胃腸吸收受損的情況下才進(jìn)行靜脈輸注本品。此類病人應(yīng)盡可能快地轉(zhuǎn)向口服制劑(新山地明-環(huán)孢素軟膠囊)的治療。·預(yù)防腎、肝、心臟，心肺聯(lián)合，肺和胰腺移植的排斥反應(yīng)。·治療既往接受其它免疫抵制劑治療但出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者。骨髓移植·防移植物排斥反應(yīng)。·移植物抗宿主病(GVHD)的初期預(yù)防和治療。4規(guī)格5ml：250mg5用法用量用法濃縮液應(yīng)用生理鹽水或5%葡萄糖按120或1100比例稀釋然后緩慢靜脈輸入，時(shí)間應(yīng)大約為26小時(shí)。一經(jīng)稀釋，溶液必須于24小時(shí)內(nèi)使用或遺棄。操作建

4、議應(yīng)使用玻璃輸注瓶。塑料瓶必須符合歐洲藥典關(guān)于血液制品用塑料容器規(guī)定，且不含聚氯乙烯(PVC)。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導(dǎo)致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應(yīng)不含硅油和任何脂類物質(zhì)。置于兒童不可觸及處。劑量和用法如下的建議劑量只作為指導(dǎo)原則。建議劑量為35mg/kg，約相當(dāng)于口服劑量的1/3。對(duì)血中環(huán)孢素水平的日常監(jiān)測至關(guān)重要，可應(yīng)用單克隆抗體酶聯(lián)免疫法進(jìn)行監(jiān)測。所得結(jié)果作為決定不同個(gè)體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導(dǎo)。器官移植當(dāng)環(huán)孢素與其它免疫抑制劑(如皮質(zhì)類固醇，或作為34種藥物治療方案中的一種藥物)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)給予較小劑量(如靜脈輸注12mg/kg/天，然后口服36m

5、g/kg/天)。病人應(yīng)盡早進(jìn)行口服環(huán)孢素的治療。骨髓移植第一次給藥應(yīng)在移植前一天進(jìn)行，最好為靜脈輸注35mg/kg/天。在術(shù)后的最初階段應(yīng)每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療后，劑量約為12.5mg/kg/天。胃腸道失調(diào)吸收受損的病人可以繼續(xù)靜脈輸注。部分病人在停服環(huán)孢素后可出現(xiàn)GVHD。GVHD通常是由重建導(dǎo)致。6不良反應(yīng)許多與環(huán)孢素治療有關(guān)的副作用呈劑量依賴性，并在劑量降低后減退。所有適應(yīng)癥的不良反應(yīng)范圍基本一致，僅在發(fā)生率和嚴(yán)重程度上有所不同。由于用于移植的適應(yīng)癥起始劑量更大、維持治療所需時(shí)間更長，故移植受者的不良反應(yīng)較其它適應(yīng)癥患者治療時(shí)更常見和更嚴(yán)重。靜脈給藥后有過敏反應(yīng)

6、報(bào)告(見警示)。感染接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會(huì)增加感染的危險(xiǎn)(病毒，細(xì)菌，真菌，寄生蟲)(見【注意事項(xiàng)】)?？赡馨l(fā)生全身和局部兩種感染。原有的感染也可能加劇。多瘤病毒感染可能導(dǎo)致多瘤病毒相關(guān)腎病(PVAN)或者JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。已有嚴(yán)重的或致命性的事件的報(bào)告。腫瘤：良性的、惡性的及未確定的(包括囊腫和息肉)接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會(huì)增加淋巴瘤或淋巴細(xì)胞增生性疾病和其他惡性腫瘤的患病危險(xiǎn)，尤其是皮膚癌。伴隨藥物治療強(qiáng)度加大和持續(xù)時(shí)間延長，可增加患惡性腫瘤的頻率(見【注意事項(xiàng)】)。一些惡性腫瘤可能是致命的，

7、其在移植患者的發(fā)生率和分布與接受傳統(tǒng)免疫抑制劑患者的相似。不良反應(yīng)按照首欄的發(fā)生頻率被分級(jí)，使用下列常規(guī)分類法，暈大頻率為第一級(jí)；很常見(1/10)；常見(1/100，1/10)；不常見(1/1,000，1/100)；少見(1/10,000，1/1,000)很少見(1/10,000)，包括孤立病例報(bào)告。已知Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)可引起高血脂和脂蛋白電泳異常。這些作用是可逆的，停藥后恢復(fù)，通常不是停藥的原因。來自上市后經(jīng)驗(yàn)的其它藥物不良反應(yīng)有主動(dòng)和上市后自發(fā)報(bào)告報(bào)道了環(huán)孢素治療患者的肝毒性和肝損傷，包括膽汁郁積，黃膽，肝炎和肝功能衰竭。多數(shù)報(bào)告為患有嚴(yán)重共患疾病，潛在疾病和其

8、它混淆因素，包括感染并發(fā)癥和同服具有潛在肝毒性的藥物的患者。某些情況下，主要是移植患者有死亡的報(bào)告。BK病毒性腎病曾見于接受免疫抑制劑，包括環(huán)孢素治療的患者。此類感染可導(dǎo)致嚴(yán)重后果包括腎功能惡化和腎移植物失去功能。7禁忌對(duì)環(huán)孢素或輔料中任何成份過敏(如對(duì)聚氯乙烯化蓖麻油具高敏感性)者。禁用于3歲以下兒童。環(huán)孢素不能與他克莫司同時(shí)服用。警示(參見黑框警告)全部患者環(huán)孢素可能引起腎毒性和肝臟毒性。風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨環(huán)孢素劑量增加而增加。本品治療有可能導(dǎo)致腎功能不全，包括腎臟結(jié)構(gòu)性損害，因此治療期間必須監(jiān)測腎功能。環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。接受本品治療的患者需頻繁監(jiān)測血清肌酐。老年患者可能會(huì)因?yàn)槟挲g的原

9、因出現(xiàn)腎功能減退，因此對(duì)他們的監(jiān)測應(yīng)當(dāng)特別注意。如果患者監(jiān)測不當(dāng)，劑量沒有得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)整環(huán)孢素治療可能導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)性損害，以及持續(xù)的腎功能不全。本品治療過程中間能會(huì)出現(xiàn)血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示腎小球?yàn)V過率下降。一旦出現(xiàn)腎功能減退，除了進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測之外，還需要頻繁調(diào)整劑量。血清肌酐升高的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度會(huì)隨環(huán)孢素治療的劑量和療程而增加。如果不下調(diào)劑量或停藥，血清肌酐很可能會(huì)進(jìn)一步升高。由于乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)與非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)不具備生物等效性，按劑量11(mg/kg/日)將乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換成環(huán)孢素軟膠囊(山地明)可能會(huì)出現(xiàn)環(huán)孢素血液濃度下降。

10、在乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)的過程中應(yīng)當(dāng)加大監(jiān)測力度以避免藥量不足的情況出現(xiàn)。腎臟、肝臟，心臟移植環(huán)孢素在大劑量使用時(shí)可能引起腎毒性和肝臟毒性。環(huán)孢素治療期間出現(xiàn)血清肌酐和BUN濃度增加的情況并不少見。腎移植患者出現(xiàn)上述指標(biāo)的升高并不一定提示排異，在劑量調(diào)整之前必須對(duì)每名患者的病情進(jìn)行全面分析。根據(jù)以往環(huán)孢素口服液的用藥經(jīng)驗(yàn)，腎移植病例中環(huán)孢素相關(guān)腎毒性的發(fā)生率為25%，心臟移植病例中為38%，肝移植病例中為37%。輕度腎毒性通常出現(xiàn)于腎移植術(shù)后2-3個(gè)月，這時(shí)術(shù)前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分別維持在3545mg/dl和2.02.5mg/dl。通過下調(diào)

11、環(huán)孢素劑量，這些指標(biāo)會(huì)進(jìn)一步下降。移植術(shù)后早期能見到更為明顯的腎毒性反應(yīng)，通常表現(xiàn)為BUN和肌酐的快速升高。由于這些事件與腎臟排異反應(yīng)的表現(xiàn)類似，因此必須認(rèn)真鑒別。此類腎毒性通常會(huì)在環(huán)孢素劑量下調(diào)后消失。雖然目前還未可靠區(qū)分腎臟排異和藥物毒性的確切診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是仍有一些參數(shù)可以提供有價(jià)值的診斷參考。需要指出的是，多達(dá)20%的患者可能會(huì)同時(shí)合并腎毒性和排異反應(yīng)。腎功能連續(xù)惡化和腎臟形態(tài)改變是環(huán)孢素相關(guān)腎病發(fā)生時(shí)的特征性表現(xiàn)。血清肌酐升高的移植受者在停止環(huán)孢素治療后有5%15%不會(huì)出現(xiàn)肌酐水平下降。這部分患者的腎臟活檢可能會(huì)發(fā)現(xiàn)下列改變：腎小管空泡化、腎小管微鈣化灶、腎小管周圍毛細(xì)血管充血、小動(dòng)脈

12、病、條狀間質(zhì)纖維化伴腎小管萎縮。雖然這些形態(tài)學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋?，但是?duì)于診斷環(huán)孢素相關(guān)的結(jié)構(gòu)性腎毒性仍是必不可少的依據(jù)。在環(huán)孢素相關(guān)腎病發(fā)病機(jī)理的研究方面，有作者稱間質(zhì)纖維化與環(huán)孢素累積劑量增加或持續(xù)的高谷濃度之間存在一定的關(guān)聯(lián)。這一觀點(diǎn)特別適用于移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的情況，因?yàn)檫@一期間劑量接近最高，腎臟受者體內(nèi)的器官對(duì)于環(huán)孢素的毒性作用也最為敏感。導(dǎo)致這些患者發(fā)生間質(zhì)纖維化的因素中還包括灌注時(shí)間、熱缺血時(shí)間過長，以及急性毒性反應(yīng)、急性和慢性排異等。間質(zhì)纖維化的可逆性以及與腎功能的關(guān)系目前還不明確。據(jù)報(bào)道，小動(dòng)脈病可在停用環(huán)孢素或降低劑量后逆轉(zhuǎn)。一旦出現(xiàn)腎功能減退，除了進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測之外，還需要頻繁調(diào)

13、整劑量。當(dāng)出現(xiàn)重度和持續(xù)排異反應(yīng)，類固醇沖擊和單克隆抗體補(bǔ)救治療無法逆轉(zhuǎn)排異反應(yīng)時(shí)，可以考慮換用其他免疫抑制治療，而不是過度增加新山地明劑量。有時(shí)患者可能已經(jīng)出現(xiàn)了由血小板減少和微血管病溶血性貧血組成的綜合征，該綜合征可以導(dǎo)致移植失敗。血管病變的發(fā)生不一定伴有排異，但是通過銦111標(biāo)記的血小板檢查可以發(fā)現(xiàn)移植物內(nèi)有大量血小板損耗。這一綜合征的發(fā)病機(jī)理不清，也沒有確切的處理方法。停用環(huán)孢素或下調(diào)劑量再加1)鏈激酶和肝素；2)血漿置換之后。病情雖可緩解，但這離不開銦111標(biāo)記血小板掃描對(duì)該病的早期發(fā)現(xiàn)。偶有個(gè)別患者出現(xiàn)過嚴(yán)重的高血鉀(有時(shí)合并高氯代謝性酸中毒)和高尿酸血癥。環(huán)孢素相關(guān)肝臟毒性在腎移

14、植病例中的發(fā)生率為4%，心臟移植病例中為7%，肝移植病例中為4%。肝臟毒性通常出現(xiàn)在劑量較高的環(huán)孢素治療第1個(gè)月，表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高。這些化驗(yàn)指標(biāo)在劑量下調(diào)后常可下降。和使用其他免疫抑制劑的患者一樣，接受環(huán)孢素治療的患者發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，特別是皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所增加。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提醒環(huán)孢素治療患者避免過度暴露于紫外線環(huán)境。風(fēng)險(xiǎn)增加的程度可能與免疫抑制的強(qiáng)度和時(shí)間長短有關(guān)，和具體使用哪種藥物無關(guān)?？紤]到免疫系統(tǒng)過度抑制帶來的感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加危害，因此應(yīng)當(dāng)慎用多種免疫抑制劑聯(lián)合治療方案。有些惡性腫瘤會(huì)導(dǎo)致患者死亡。接受環(huán)孢素治療的移植患者更容易發(fā)生致死性嚴(yán)重感染。潛伏性病毒感染

15、免疫抑制患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，潛伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相關(guān)腎病就曾見于環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)等免疫抑制劑治療患者。此類感染的預(yù)后嚴(yán)重，可導(dǎo)致腎功能惡化及腎移植物失去功能?；颊弑O(jiān)測可能有助于發(fā)現(xiàn)患者的BK病毒相關(guān)腎病風(fēng)險(xiǎn)。BK病毒相關(guān)腎病一旦發(fā)生，應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)低患者的免疫抑制水平。曾有成人和兒童患者在使用環(huán)孢素期間特別是與大劑量甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合時(shí)發(fā)生驚厥的報(bào)告。上市后報(bào)告和雜志文獻(xiàn)上都報(bào)道過腦病。其表現(xiàn)包括意識(shí)障礙、驚厥。視覺障礙(可致盲)、喪失運(yùn)動(dòng)功能、運(yùn)動(dòng)障礙和精神疾病。許多病例的影像和病理診斷顯示白質(zhì)改變。許多病例都存在易患因素，如高血壓、低鎂血癥、高膽固醇血癥、大劑

16、量皮質(zhì)類固醇類藥物、環(huán)孢素血藥濃度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例報(bào)告都能找到易患因素。環(huán)孢素停藥后上述改變通常都會(huì)逆轉(zhuǎn)，有些病例只需下調(diào)劑量即可觀察到病情改善。從資料看，肝移植患者比腎移植患者更容易發(fā)生腦病。環(huán)孢素誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中還有一種較為罕見的表現(xiàn)就是繼發(fā)于良性顱內(nèi)高壓的視盤水腫及視神經(jīng)乳頭水腫，視力可能會(huì)受到影響，該癥在移植患者中的發(fā)生率高干其他適應(yīng)癥。環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。較少地(大約為千分之一)，患者接受環(huán)孢素注射液后會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)。盡管這些反應(yīng)的確切原因尚不清楚，相信是因?yàn)槭褂镁垩跻一吐橛?EL(聚氧乙烯蓖麻油)作為環(huán)孢素濃縮輸注液的溶劑的原因。這些反應(yīng)

17、包括面部和上胸部發(fā)紅，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困難，氣喘、血壓變化和心動(dòng)過速癥狀的非心源性肺水腫。一名患者在發(fā)生吸入性肺炎，呼吸驟停后死亡。在某些病例中，這些反應(yīng)在灌注停止后消退?；颊咴诮邮墉h(huán)孢素注射液輸注后應(yīng)該持續(xù)嚴(yán)密觀察至少30分鐘，后續(xù)定期觀察。如果出現(xiàn)過敏反應(yīng)跡象，應(yīng)立即停止靜脈輸液。應(yīng)在床邊備好11000的腎上腺素溶液，以及氧源備用。在輸注本品前通過預(yù)防性地應(yīng)用抗組胺藥有可能防止過敏性反應(yīng)的發(fā)生。因?yàn)榄h(huán)孢素注射液有過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，靜脈輸注只能用于不能口服吸收的患者。這些患者應(yīng)盡可能快的轉(zhuǎn)到口服環(huán)孢素軟膠囊治療。軟膠囊或者口服液，由于不含聚氧乙基代蓖麻油 EL(聚氧乙烯蓖麻油)，未報(bào)道過

18、敏反應(yīng)發(fā)生。事實(shí)上，發(fā)生過過敏反應(yīng)的患者后續(xù)接著使用軟膠囊或口服液治療，也沒有再發(fā)生過敏反應(yīng)。應(yīng)謹(jǐn)慎環(huán)孢素和其他有腎毒性的藥物合用。(見【不良反應(yīng)】)8注意事項(xiàng)只有對(duì)免疫抑制治療有經(jīng)驗(yàn)的、能夠進(jìn)行必要監(jiān)測的醫(yī)生才能處方本品。接受本品的移植病人應(yīng)該在配備有必需的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療設(shè)備的中心進(jìn)行治療。應(yīng)給予所有對(duì)隨訪有用的預(yù)防準(zhǔn)備。包括定期全面的體格檢查，測量血壓，以及實(shí)驗(yàn)室安全指數(shù)的監(jiān)控，尤其是血清肌酐(如下)。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)生應(yīng)該有患者隨訪必要的完整信息。除與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用外，本品不與其它免疫抑制劑合用。雖然有時(shí)本品硫唑嘌呤或其它免疫抑制劑合用，目的是通過其共同作用降低對(duì)腎臟功能的不反應(yīng)。若是

19、這樣就存在產(chǎn)生過度免疫制的風(fēng)險(xiǎn)，伴隨感染和形成淋巴瘤的可性增加。與其它免疫抑制劑相同，環(huán)孢素有增發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，尤是皮膚的腫瘤。此種發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加與免疫抑制的程度和持續(xù)時(shí)間更加關(guān)，與應(yīng)用的是哪一個(gè)免疫抑制劑相關(guān)不大。所以對(duì)一個(gè)包含多種免疫抑制劑治療方案必須慎重，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致致的淋巴增殖性病變和實(shí)質(zhì)器官腫瘤的發(fā)一部分報(bào)道為致死性的?？紤]到皮膚惡性病變的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)提醒使用環(huán)孢素的病人，避免過度暴露陽光下且不要同時(shí)接受紫外線B的照射紫外線A的光化學(xué)治療。像病人應(yīng)用其他免疫抑制劑一樣，使環(huán)孢素的病人易于發(fā)生細(xì)菌、霉菌、寄和病毒的感染，且經(jīng)常為機(jī)會(huì)致病菌。接受環(huán)孢素的患者中有發(fā)

20、生潛在的多瘤毒感染而可能導(dǎo)致多瘤病毒相關(guān)腎病/AN)的報(bào)告尤其是BK病毒相關(guān)性病(BKVN)，或者JC病毒相關(guān)的進(jìn)行灶性白質(zhì)腦病(PML)的報(bào)告。這些通過度的的免疫抑制有關(guān)，同時(shí)應(yīng)與使疫抑制劑相關(guān)的腎功能惡化和神經(jīng)癥行鑒別診斷。已有嚴(yán)重或致命的結(jié)果。應(yīng)采取有效的預(yù)防與治療措施，特接受長期多種免疫抑制劑治療的病人。應(yīng)用本品治療的最初幾周內(nèi)，一種常和潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥是血清肌酐和尿水平的增高。這些功能性改變是劑量性和可逆的，當(dāng)減少劑量時(shí)通常會(huì)轉(zhuǎn)常。部分長期治療的病人可能導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)改變(如間質(zhì)性纖維化)，這些必須與腎臟移植病人的慢性排斥反應(yīng)開。應(yīng)用本品治療還可見劑量依賴性逆性的血清膽紅素增加，偶有肝臟

21、酶的增加。有主動(dòng)和上市后自發(fā)報(bào)告報(bào)道了環(huán)孢素治療患者的肝毒性和肝損傷，包括膽汁郁積，黃膽，肝炎和肝功能衰竭。多數(shù)報(bào)告為患有嚴(yán)重共患疾病，潛在疾病和其它混淆因素，包括感染并發(fā)癥和同服具有潛在肝毒性的藥物的患者。某些情況下，主要是移植患者有死亡的報(bào)告。要求定期對(duì)肝臟和腎臟功能指標(biāo)進(jìn)行檢查，必要時(shí)減少劑量。對(duì)于老年病人，尤其應(yīng)該注意監(jiān)測腎功能。當(dāng)本品用于移植患者時(shí)，對(duì)環(huán)孢素血藥濃度進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測是重要的安全措施。使用本品治療期間要定期監(jiān)測血壓，如果出現(xiàn)高血壓，必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)目垢哐獕褐委?。?yīng)優(yōu)先使用不干擾環(huán)孢素藥代動(dòng)力學(xué)的抗高血壓藥物，如依拉地平(參見【藥物相互作用】)。有報(bào)道少數(shù)病例應(yīng)用本品治療后導(dǎo)致

22、輕微、可逆的血脂增加，因此在開始治療前和其后一個(gè)月應(yīng)測定血脂水平。如有增加，應(yīng)減少飲食中脂肪攝入，并可適當(dāng)減少本品劑量。環(huán)孢素增加發(fā)生高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于有腎功能不全的病人。在服用環(huán)孢素和同時(shí)服用保鉀利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、含有鉀的藥物及服用高鉀的食物的病人中要慎重(參見與其他藥物的相互作用)。在這種情況下，建議定期檢查血鉀水平。環(huán)孢素因增加鎂的排出可導(dǎo)致癥狀性的低鎂血癥，特別是在移植期間。在移植期間建議監(jiān)測血鎂，特別是有神經(jīng)癥狀時(shí)。如果確實(shí)需要，可以額外補(bǔ)充鎂。對(duì)于高尿酸血癥的病人應(yīng)特別注意。在應(yīng)用環(huán)孢素治療期間，接種的疫苗效力有可能降低，并且應(yīng)避免使用活疫

23、苗。環(huán)孢素與樂卡地平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意觀察(參見與其他藥物的相互作用)。環(huán)孢素可能增加同服的P糖蛋白底物(Pgp)藥物如阿利吉侖的血液濃度。濃縮輸注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，已報(bào)告會(huì)導(dǎo)致過敏反應(yīng)，如面部和上胸部發(fā)紅，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困難，喘鳴、血壓變化和心動(dòng)過速癥狀的非心源性肺水腫。因此，對(duì)于那些曾經(jīng)接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物(如Cremophor EL)靜脈注射或輸液的病人，或過敏體質(zhì)的病人應(yīng)特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應(yīng)在輸注后持續(xù)觀察至少30分鐘，此后應(yīng)進(jìn)行定期觀察。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)跡象則應(yīng)中斷輸注。床旁應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺紊素(水性溶液11000)和氧氣。在輸注本品前通過預(yù)防性地

24、應(yīng)用抗組胺藥有可能防止過敏性反應(yīng)的發(fā)生。因?yàn)榄h(huán)孢素注射液過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，靜脈輸注只能用于不能口服吸收的患者。這些患者應(yīng)盡可能快的轉(zhuǎn)到口服環(huán)孢素軟膠囊治療。腎功能的監(jiān)測由于本品能夠損害腎功能，因此在治療前應(yīng)至少測量兩次血漿肌酐值，從而建立一個(gè)可信賴的血清肌酐基線。在治療的前三個(gè)月，應(yīng)該每2個(gè)星期進(jìn)行一次血清肌酐的監(jiān)測。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范圍內(nèi)，或者保持穩(wěn)定，可以考慮延長血清肌酐檢測的時(shí)間。根據(jù)肌酐值進(jìn)行劑量調(diào)整如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30%以上，應(yīng)考慮降低本品劑量的25%50%，如果血清肌酐增加50%，給藥劑量必須降低50%。即使患者檢查值仍然在實(shí)驗(yàn)室正常值范圍內(nèi)

25、，這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在4個(gè)星期內(nèi)使血清肌酐水平降低，應(yīng)終止本品治療。環(huán)孢素治療期間的高血壓如果在治療期間出現(xiàn)了高血壓，并且不能通過相應(yīng)的降壓治療得到控制，應(yīng)降低本品的給藥劑量或者終止本品治療。淋巴細(xì)胞增生紊亂和實(shí)質(zhì)器官腫瘤的早期檢查監(jiān)測同其他免疫抑制劑治療相同，使用本品可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生紊亂和實(shí)質(zhì)器官腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是皮膚，必須予以考慮。對(duì)于這些異常，長期使用本品的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測。如發(fā)現(xiàn)腫瘤前或腫瘤病變，應(yīng)中止本品治療。9孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠期動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證朋了大鼠和家兔的生殖毒性(見臨床前安全性資料)。在懷孕婦女中使用本品的經(jīng)驗(yàn)是有限的，但是在使用免疫抑制劑治療的

26、孕婦移植患者中可見增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。觀察了最長達(dá)7年(最大約7歲)曾于胎兒期在子宮內(nèi)暴露于環(huán)孢素(母親服用環(huán)孢素)的兒童，這些兒童的腎功能和血壓均正常，但觀察例數(shù)有限。尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對(duì)照試驗(yàn)，因此，在妊娠期間不應(yīng)使用山地明，除非能證明對(duì)母親的潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期環(huán)孢素可進(jìn)入乳汁。因此正在接受本品治療的母親不要哺乳。10兒童用藥對(duì)于兒童，通常其使用的劑量及給藥方案與成人相同，盡管一些研究顯示兒童可以使用和耐受較成人更高的劑量。11老年用藥環(huán)孢素在高齡患者的使用經(jīng)驗(yàn)是有限的，但在已有的研究中表明，其使用劑量與推薦劑量沒有差別。12藥物相互作用食物的相互作用據(jù)報(bào)道，同時(shí)攝取柚

27、子汁可增加環(huán)孢素的生物利用度。藥物的相互作用已報(bào)告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的文件記錄并且認(rèn)為有臨床相關(guān)性的。已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導(dǎo)肝酶，特別是細(xì)胞色素P-450NF(CyP3A家族，該酶系統(tǒng)參與代謝與消除環(huán)孢素)可以增加或降低血漿或全血的環(huán)孢素濃度。降低環(huán)孢素血濃度的藥物巴比妥類藥物，卡馬西平，奧卡西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和靜注(非口服)磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，貫葉連翹，曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。增加血漿或全血中環(huán)孢素水平的藥物某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(包括紅霉素，阿奇霉素和克拉霉素)，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，

28、伏立康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達(dá)那唑，甲潑尼龍(高劑量)，別嘌呤，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，伊馬替尼，秋水仙堿。其他相關(guān)的藥物相互作用在應(yīng)用環(huán)孢素與其它已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物：氨基糖苷類(包括慶大霉素和妥布霉素)兩性霉素B、環(huán)丙沙星、萬古霉素、甲氧芐啶(+磺胺二甲嘧啶)非甾體抗炎藥(包括雙氯芬酸，吲哚美辛，萘普生和舒林酸)和美法侖，H2組胺受體阻斷劑(如西咪替丁，雷尼替丁)，甲氨蝶呤。由于可能增加腎毒性，應(yīng)避免與他克莫司合并用藥。 與單獨(dú)服用環(huán)孢素相比，聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平和環(huán)孢素可導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)生率增加。同時(shí)使用環(huán)孢素和樂卡地平后，樂

29、卡地平血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)增加3倍，環(huán)孢素血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)增加21%。因此，同時(shí)使用環(huán)孢素和樂卡地平時(shí)應(yīng)該特別注意。環(huán)孢素是P糖蛋白的強(qiáng)抑制劑，可能增加為糖蛋白底物的同服藥物如阿利吉侖的血液濃度。環(huán)孢素與阿利吉侖同服后，阿利吉侖的峰值血濃度(Cmax)增加約2.5倍，血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)增加約5倍。但是環(huán)孢素的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)沒有明顯改變。建議環(huán)孢素慎與阿利吉侖合用。聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和雙氯酚酸時(shí)發(fā)現(xiàn)雙氯酚酸的生物利用度顯著增加，可能并發(fā)可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因?yàn)殡p氯酚酸高首過效應(yīng)的降低。環(huán)孢素與低首過效應(yīng)的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(例

30、如：乙酰水楊酸鹽)合用時(shí)，該NSAIDs的生物利用度通常不會(huì)有增高。環(huán)孢素可能會(huì)減少地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)的清除。幾例使用地高辛的患者在開始使用環(huán)孢素治療的幾天內(nèi)發(fā)生了嚴(yán)重的洋地黃毒性。也有報(bào)道稱使用環(huán)孢素，特別是有腎功能障礙的患者使用環(huán)孢素可增加秋水仙堿的毒性作用(如肌病和腎病)。如果地高辛或秋水仙堿與環(huán)孢素同時(shí)使用，則要求進(jìn)行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙堿的毒性表現(xiàn)，之后降低給藥劑量或停藥。文獻(xiàn)報(bào)道和上市后的使用情況表明，環(huán)孢素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用藥可引起肌毒性(包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解)，但罕見

31、于與氟伐他汀合用時(shí)。當(dāng)與環(huán)孢素同時(shí)給藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)標(biāo)簽說明降低給藥劑量。對(duì)具有肌病征兆和癥狀的患者，或具有發(fā)生嚴(yán)重腎損害風(fēng)險(xiǎn)因素的患者(包括腎功能衰竭、繼而發(fā)生橫紋肌溶解)需要暫時(shí)降低或終止他汀類藥物的治療。在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環(huán)孢素微乳劑聯(lián)合給藥的試驗(yàn)中出現(xiàn)了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環(huán)孢素給藥劑量的降低而恢復(fù)。依維莫司或西羅莫司對(duì)環(huán)孢素藥代動(dòng)力學(xué)只有較小的影響。與環(huán)孢素聯(lián)合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。與保鉀藥物(如保鉀利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑)或含鉀藥物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)特別注意，因?yàn)榭赡芤鹈黠@的血清鉀升高。建議：當(dāng)不可避免地聯(lián)合使

32、用與環(huán)孢素存在相互作用的藥物時(shí)，應(yīng)遵守下列建議。已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能(特別是血清肌酐水平)。當(dāng)發(fā)生明顯的腎功能損傷時(shí)，應(yīng)降低聯(lián)合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。在移植患者中，已有報(bào)道在合并給予苯氧酸衍生物(如苯扎貝特，非諾貝特)后發(fā)生了明顯的但可恢復(fù)的腎功能損害(伴隨血清肌酐水平升高)。因此對(duì)這些患者必須密切監(jiān)測其腎功能。如果發(fā)生明顯的腎功能損害，應(yīng)停止合并用藥。已知降低或升高環(huán)孢素生物利用度的藥物接受移植的病人應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行血液中環(huán)孢素水平的檢測，特別在開始和結(jié)束其他藥物治療時(shí)，如有需要，環(huán)孢素的劑量應(yīng)進(jìn)行調(diào)整或停止合并給藥。當(dāng)需要聯(lián)合使用能提高血液中環(huán)孢素水平的藥物時(shí)

33、，應(yīng)更加頻繁的監(jiān)測腎功能和嚴(yán)密監(jiān)測那些比血液環(huán)孢素藥物水平更易檢測的不良反應(yīng)。使用環(huán)孢素治療引起牙齦增生的病人應(yīng)避免使用硝苯地平。與未接受環(huán)孢素治療的患者相比，在接受環(huán)孢素治療的患者中應(yīng)用已知有很強(qiáng)的首過效應(yīng)的非甾體類抗炎藥(如雙氯酚酸)時(shí)，應(yīng)采用較低的劑量。如果和環(huán)孢素同時(shí)使用地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等藥物，應(yīng)小心進(jìn)行臨床監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，從而降低劑量或停藥。13藥物過量癥狀少有本品急性藥物過量的經(jīng)驗(yàn)。然而，曾有報(bào)道意外過量靜脈用于早產(chǎn)兒導(dǎo)致了嚴(yán)重的中毒癥狀。治療對(duì)于所有的藥物過量病例，應(yīng)給與一般支持性、對(duì)癥治療。透析和活性炭血液吸附無法充分去除身體中的環(huán)孢素。1

34、4藥理毒理藥理環(huán)孢素是一種含11個(gè)氨基酸的環(huán)形多肽。臨床藥理本品為T淋巴細(xì)胞功能調(diào)節(jié)藥，具有以下藥理作用及特點(diǎn)：(1)特異性地抑制輔助性T淋巴細(xì)胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴細(xì)胞的活性，反而促進(jìn)其增殖。(2)抑制B淋巴細(xì)胞的活性。(3)能選擇性抑制T淋巴細(xì)胞所分泌的白細(xì)胞介素-2、干擾素-，亦能抑制單核巨噬細(xì)胞所分泌的白細(xì)胞介素-1。(4)在明顯抑制宿主細(xì)胞免疫的同時(shí)，對(duì)體液免疫亦有抑制作用。(5)能抑制體內(nèi)抗移植物抗體的產(chǎn)生，因而具有抗排斥反應(yīng)的作用。(6)不影響吞噬細(xì)胞的功能，不產(chǎn)生明顯的骨髓抑制作用。與細(xì)胞生長抑制劑不同，環(huán)孢素不損害血細(xì)胞生成或影響巨噬細(xì)胞的功能。與接受其它抑制細(xì)胞生長

35、的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環(huán)孢素治療的病人較少發(fā)生感染。毒理在標(biāo)準(zhǔn)的口服給藥實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中(大鼠每天口服給藥劑量達(dá)到17mg/kg，家兔達(dá)到30mg/kg)，環(huán)孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性劑量時(shí)(大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg)，環(huán)孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現(xiàn)為產(chǎn)前和產(chǎn)后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應(yīng)的骨骼發(fā)育遲緩。在兩篇發(fā)表的研究試驗(yàn)中，暴露于環(huán)孢素(皮下給藥10mg/kg/day)的胎兔直至35周齡的家兔都出現(xiàn)了腎單位數(shù)減少、腎臟肥大、全身性高血壓和進(jìn)行性腎功能不全。孕鼠靜脈給予環(huán)孢素12mg/kg/day(是推薦的人靜脈給藥劑量的2倍)，結(jié)果增加了胎鼠室間隔缺損的發(fā)生率。這些結(jié)果尚未在其它動(dòng)物中得到證明，其與人的相關(guān)性未知。在雄性和雌性大鼠與小鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)。在小鼠78周試驗(yàn)中，當(dāng)每天給藥劑量為1.4和16mg/kg時(shí)，雌性小鼠出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)生淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的跡象，而中間劑量組雄性動(dòng)物肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯超過了對(duì)照組。在大鼠24個(gè)月試驗(yàn)中，當(dāng)每天給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時(shí)，低劑量組發(fā)生胰島細(xì)胞腺瘤明顯超過了對(duì)照組。肝細(xì)胞癌和胰島細(xì)胞腺瘤沒有劑量相關(guān)性。對(duì)雄性和雌性大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)對(duì)