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1、Medicinal Chemistry ReviewXiechao Zhan交通燈系統(tǒng)評(píng)估藥物靶標(biāo):靶標(biāo)確認(rèn)、檢測(cè)技術(shù)、可要性、毒性、結(jié)構(gòu)信息先導(dǎo)化合物優(yōu)化: 提高活性和選擇性: 對(duì)同源蛋白或蛋白亞型, i.e., homolog/isoform, 是否有作用? à副反應(yīng) 細(xì)胞和功能性試驗(yàn)評(píng)估活性:親和力生物功能 代謝穩(wěn)定性:克隆的人細(xì)胞色素P450,試驗(yàn)是否是重要的CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)評(píng)價(jià)代謝類型及速率 整體動(dòng)物的初步藥代動(dòng)力學(xué):嚙齒動(dòng)物或犬評(píng)價(jià)口服生物利用度(bioavailability),化合物在血漿中濃度和時(shí)間關(guān)系(Cmax,Tmax,

2、AUC),消除半衰期和清除率等 溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性:調(diào)整分子的親水-親脂性,消除化學(xué)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。 安全性:高于藥理有效濃度(劑量)下試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)/毒性,進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對(duì)心肌hERG鉀離子通道抑制試驗(yàn)。藥物有化學(xué)名稱、國(guó)際非專利藥名、中國(guó)藥品通用名稱、商標(biāo)名口服藥物的共性: Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Rule of Five),概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn),即分子量在500以下;氫鍵的給體不超過5個(gè);氫鍵的接受體不超過10個(gè);計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。 化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象(RB <=

3、 5) 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。 決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu),表現(xiàn)在分子量,離解常數(shù),親脂性,極性表面積,以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán),可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性,可以來預(yù)測(cè)未知物的代謝模式基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征,經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型,可用來預(yù)測(cè)未知物的毒性。先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn): 天然活性物質(zhì)、高通量篩選、基于配體或底物的分子設(shè)計(jì)、基于藥物的副作用、基于代謝作用、幸運(yùn)Serendipity、基于片

4、段的藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化:目標(biāo):改善藥效、藥代、物化性質(zhì)、安全性方法:Dissection & shearing、Association、Local manipulation、Isosterism、Topliss孿藥(Twin drugs ):兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接,綴合成新的分子。藥物作用的三個(gè)重要相:藥劑相、藥代動(dòng)力相、藥效相生物利用度(bioavailability):制劑中藥物被全身利用的程度,藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后,進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值,評(píng)價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和pKa相關(guān)藥物分布的影響因素:靶位的親脂性和藥物的親脂性;藥物

5、解離度;與血清和組織成分的結(jié)合程度,肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布;離子型化合物腸內(nèi)吸收慢,腎臟較快藥物代謝:Phase I: functionalization reaction,在酶催化下,對(duì)藥物分子通過氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團(tuán),生成羥基、羧基、氨基、巰基等Phase II: Conjugation reaction,在酶催化下, phase I產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等)經(jīng)共價(jià)結(jié)合,形成極性大,易溶于水和易排出體外的軛合物。Phase II 共同特點(diǎn):1)內(nèi)源性物質(zhì)活化 2)與Phase I代謝產(chǎn)物結(jié)合(轉(zhuǎn)移酶催化)可被結(jié)

6、合的基團(tuán):羥基、羧基、氨基、巰基藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用: 發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物 優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì):i. 調(diào)節(jié)藥物的作用時(shí)間,研究代謝過程,代謝速率 ii. 調(diào)節(jié)藥物的作用部位(轉(zhuǎn)運(yùn)、分布到特定的部位) iii. 提高藥物生物利用度,提高在體內(nèi)有效成分的利用 iv. 增加藥物穩(wěn)定性 Rational Drug Design 軟藥:有活性,起作用后經(jīng)人為設(shè)計(jì)的可預(yù)料代謝途徑à無毒無藥理活性的代謝物硬藥:有活性,體內(nèi)很難代謝和排出體外(有限,酶功能強(qiáng)大) 解釋藥物的作用機(jī)理前藥(prodrug)泛指一類體外活性較小或無活性,在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用,釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合

7、物。前藥特指將活性藥物(原藥)與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子(或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán))經(jīng)共價(jià)鍵連接,生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥的特征: 原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接 前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥,為可逆性或生物可逆性藥物 前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥 前藥與載體分子應(yīng)無毒性 前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程,以保障原藥在作用部位快速釋放,有足夠的藥物濃度,并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的作用及目的:1. 改善藥物吸收、生物利用度(增加脂溶性以改善吸收和分布;增加水溶性)2. 延長(zhǎng)作用時(shí)間3. 消除不適宜的制劑性質(zhì)4. 提高化學(xué)穩(wěn)定性5. 降低毒副作用6. 提高作用部位特異性抗體導(dǎo)向酶催化前藥將單克隆抗體

8、與酶經(jīng)鍵合制成偶 聯(lián)物,注射到有對(duì)應(yīng)抗原的動(dòng)物體內(nèi).由于單抗的導(dǎo)向使偶聯(lián)物集聚在有表面抗原的細(xì)胞周圍.經(jīng)一段時(shí)間后,體內(nèi)給前藥,在導(dǎo)向細(xì)胞附近被酶轉(zhuǎn)化為活性形式.生物前體:本身沒有活性,在體內(nèi)經(jīng)代謝活化而呈現(xiàn)藥效。由活性代謝成分逆推而設(shè)計(jì),在體內(nèi)經(jīng)I相代謝的氧化、還原、裂解、轉(zhuǎn)位、水合-脫水等單個(gè)或級(jí)聯(lián)反應(yīng)。受體:對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可與之選擇性結(jié)合的生物大分子生物活性物質(zhì)包括:內(nèi)源性物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原、抗體外源性物質(zhì)藥物、毒物藥物是受體的配體,分:Ø 激動(dòng)劑(Agonist),對(duì)受體有親和力,有內(nèi)在活性,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)Ø 拮抗劑(antagonist),

9、對(duì)受體有親和力,無內(nèi)在活性,與受體結(jié)合不激活受體藥物與靶標(biāo)分子相互作用類型:電性作用,疏水作用,立體作用藥效團(tuán):產(chǎn)生特定藥理作用所必需的物理化學(xué)特征及其空間分布Feature: 氫鍵給體,氫鍵接受體,正電荷中心,負(fù)電荷中心,疏水中心,芳環(huán)質(zhì)心藥效團(tuán)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn):1. # features, >=3 and <=62. >=1 rings3. <=2 COOH4. Normal features:-NH2,-CONH2,-OH, -C=O, -SO2-, -SO2NH2, -COOH, HCONH2-, -COO-毒性集團(tuán):1. 親電性基團(tuán):具有化學(xué)反應(yīng)性,如b-鹵代乙胺,磺

10、酰脂,環(huán)氧乙烷,乙烯亞胺,a,b-不飽和酮/酯,可用作化療,不可用于藥效藥物,可與人體正常的酶/核酸/蛋白發(fā)生共價(jià)結(jié)合,例如親核取代,邁克爾加成等。2. 代謝誘導(dǎo)生成毒性基團(tuán):可引起染色體突變(誘導(dǎo)細(xì)胞分化的藥物可能致畸,維甲類)、肝毒性、心臟毒性(抑制hERGà心律失常,心臟猝死)Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)研究化合物的活性與其結(jié)構(gòu)特征的關(guān)系,用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法研究活性與結(jié)構(gòu)的量變規(guī)律抗癌藥物分類:1. 作用于DNA的藥物(氮芥,1940s) 烷化劑 (肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亞硝基脲)鉑配合物DNA序列選

11、擇性藥物 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2. 抗代謝藥(甲氨蝶呤,1950s)3. 抗微管蛋白劑(紫杉醇、長(zhǎng)春堿,1990s)4. 分子靶向藥物(Gleevec,2000s)烷化劑: 用化學(xué)性質(zhì)活潑的化合物親電中心與DNA親核中心共價(jià)鍵結(jié)合烷化劑以烷基取代集團(tuán)中的氫原子,使DNA斷裂或使復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼,DNA結(jié)構(gòu)功能損壞à細(xì)胞死亡Rosenberg在含E-coli的發(fā)電細(xì)胞中鉑金電場(chǎng)中有順鉑化合物,能阻止細(xì)胞分裂。細(xì)胞毒性,對(duì)腫瘤有抑制作用。活潑離子與DNA分子兩個(gè)嘌呤堿基絡(luò)合形成螯合物,嵌在DNA上,使DNA斷鍵,順式與DNA作用,反式無效抗代謝藥設(shè)計(jì)原理:將正常代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變

12、(生物電子等排體),得到代謝拮抗物,代替正常代謝物摻入生物大分子,形成非功能的偽生物大分子,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,lethal synthesis心血管藥物:1. 強(qiáng)心藥 Cardiotonic agents2. 抗心絞痛藥 Antianginal drugs3. 抗心率失常藥 Antiarrhythmic drugs4. 抗高血壓藥 Antihypertensive drugs5. 抗高脂蛋白血癥 Antihyperlipoproteinemic drugsØ 強(qiáng)心藥ü 抑制膜結(jié)合Na+,K+-ATP酶活性的強(qiáng)心苷ü b-受體激動(dòng)劑ü PDE抑制劑ü

13、 加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca2+敏感性的鈣敏化藥 強(qiáng)心苷類藥物結(jié)構(gòu)特征:由糖苷基與配糖基兩部分組成糖苷基部分:以1,4-糖苷鍵連接;糖基本身并無活性,糖越少,強(qiáng)心作用越強(qiáng);苷元水溶性小,正性肌力作用減弱,脂溶性增加,易進(jìn)CNS,中樞毒副作用Ø 抗心絞痛藥ü NO供體藥物ü 鈣拮抗劑Calcium antagonistsü b-受體阻斷劑 b-Blockers(見抗腎上腺素藥物)改善心肌的血氧供需矛盾與消除冠狀動(dòng)脈痙攣是目前治療心絞痛的藥理基礎(chǔ)二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系:1. 1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶,作用消失;還原雙鍵,作用減弱。2. 二氫吡啶環(huán)上的N

14、H不被取代可保持最佳活性。3. 2,6位取代基應(yīng)為烷烴。4. 3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán),且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者??扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。5. 4位主要影響作用強(qiáng)度,以取代苯基為宜,且苯環(huán)的鄰、間位(吸電子基)取代增強(qiáng)活性;對(duì)位取代則活性降低或消失。取代基可穩(wěn)定活性構(gòu)象。6. S構(gòu)型體活性較強(qiáng)。7. 苯環(huán)平面垂直于二氫吡啶環(huán)平面,活性較強(qiáng) Ø 抗心率失常藥I類:鈉通道阻滯劑:IA 降低去極化最大速率,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程IB 降低去極化最大通量,縮短動(dòng)作電位時(shí)程IC 降低去極化最大速率,對(duì)APD無影響III類:鉀通道阻斷劑:抑制鉀離子外流,延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈APD&

15、#216; 抗高血壓藥物ü 影響RAS系統(tǒng)的藥物1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 2. 血管緊張素II受體拮抗劑ü 作用于離子通道的藥物1. 鈣拮抗劑(見前) 2. 鉀通道開放劑ü 其他藥物1. 利尿藥 2. 影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物3. 中樞2受體激動(dòng)劑 4. 作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物AII受體拮抗劑SAR鉀通道開放劑: 舒張血管平滑?。せ預(yù)TP敏感鉀通道,-à增加血管平滑肌細(xì)胞超級(jí)化,細(xì)胞K+外流,延長(zhǎng)鉀通道開放à動(dòng)脈比靜脈更大的松弛作用* 抗高血壓* 抗心絞痛* 對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用* 治療外周血管阻塞性疾病 抗哮喘 對(duì)抗平滑肌過敏反應(yīng)和

16、治療肌疲勞 尿頻、尿急 苯氧乙酸類降血酯藥:親脂性,并能與蛋白質(zhì)鏈某些部分互補(bǔ),促甲狀腺素釋放à分解代謝膽固醇增加苯基數(shù)目,活性增強(qiáng)Ø 作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受體激動(dòng)劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs經(jīng)典 classical antipsychotic drugs非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗

17、焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs苯二氮卓類藥物的作用機(jī)理及SAR:苯二氮卓受體與GABAA受體的a亞基復(fù)合;當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí),促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合,使Cl-通道開放的頻率增加,產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。抗精神病藥: 經(jīng)典: 吩噻嗪類 Phenothiazines、噻噸類 Thioxanthenes、丁酰苯類 Butyrophenones 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺類 Benzamides 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氫化吲哚酮類 Hydroindolones 非經(jīng)典(降低毒副作用): 氯氮平 clozapine, 奧氮平 Olanzapine, 奎硫平 Quetiapine 利培酮 Rispe

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