聚焦冠脈微循環(huán)

1、聚焦冠脈微循環(huán)2015-01-20 10:50來源：丁香園作者：裴崇哲字體大小-|+近期 Nature Review. Cardiology 發(fā)表綜述，詳細(xì)分析了冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙機(jī)制和功能評估。200 年前認(rèn)為心外膜冠脈冠脈阻塞病變是心絞痛的發(fā)病機(jī)制，100 年前認(rèn)為血栓急性阻塞心外膜冠脈是急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制，近 20 年冠脈微循環(huán)功能障礙對于心肌缺血的影響越來越受到各方重視。直徑小于 300um 的冠脈微血管，不能通過影像學(xué)檢查評估。現(xiàn)今一系列侵入性和非侵入性的檢查通過一系列的參數(shù)來評價(jià)冠脈微血管的功能，各有優(yōu)劣。這些方法包括多普勒衍生冠脈血流速度測量、心肌血流量和血流儲(chǔ)備的評估和

2、計(jì)算、通過冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管測量微循環(huán)阻力指數(shù)等。這些方法的出現(xiàn)標(biāo)志著臨床醫(yī)生對冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙造成心肌缺血的機(jī)制了解越來清楚。一、冠狀動(dòng)脈血管解剖基礎(chǔ)冠狀動(dòng)脈按照功能分類可以分成三部分（圖 1）。圖 1直徑 500um-5mm 的傳導(dǎo)性動(dòng)脈主要是容積性功能，血管阻力很小。心臟收縮期時(shí)，心外膜冠脈擴(kuò)張，血管彈性可以增加 25% 的血液容量。這些彈性勢能在心臟舒張期時(shí)將冠脈內(nèi)的血液注入心肌間開放的血管腔內(nèi)。直徑在 100500m 的稱前微動(dòng)脈。前微動(dòng)脈隨著流量和壓力變化舒縮的能力最強(qiáng)，主要功能是控制到達(dá)微動(dòng)脈的血流和血壓。微動(dòng)脈特征性功能為代謝產(chǎn)物依賴的血管舒張，以保證血流量與心肌的耗

3、氧量相匹配，微動(dòng)脈前后血壓差值最大。1950 年以后逐漸研究清楚微動(dòng)脈對于心肌灌注的重要性，有研究證據(jù)表明疑診為冠心病的患者中，51% 的男性和 54% 的女性存在冠脈微循環(huán)障礙，和多種不良結(jié)局都有關(guān)聯(lián)。二、冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙有多種發(fā)病機(jī)理：（1）沒有心肌病和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)內(nèi)皮功能障礙平滑肌功能障礙。（2）有心肌病，沒有冠脈微循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)平滑肌功能障礙外部壓迫舒張期的灌注事件減少（肌間壓力上升或者組織水腫加重）血管壁滲透血管稀疏血管周圍纖維化。（3）冠脈微循環(huán)阻塞：內(nèi)皮功能障礙平滑肌功能障礙管腔阻塞（微栓塞）。（4）醫(yī)源性：管腔阻塞（斑塊或者機(jī)化纖維造成栓塞）植物神

4、經(jīng)功能紊亂。盡管很多病的機(jī)制并不單一，但是其中一種機(jī)制起主導(dǎo)作用，微循環(huán)發(fā)生適應(yīng)性的變化，而這些病理生理變化導(dǎo)致心肌耗氧和結(jié)構(gòu)的變化。肥厚型心肌病和高血壓的冠脈微循環(huán)障礙主要是體現(xiàn)在血管結(jié)構(gòu)異常。在這兩種情況下，可以觀察到壁間冠狀動(dòng)脈重塑不良的形態(tài)特征性改變，主要表現(xiàn)為管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚（圖 2）。但是肥厚性心肌病較高血壓的病變更嚴(yán)重。兩者都是彌漫性的細(xì)小動(dòng)脈重構(gòu)，這些細(xì)小血管彌漫至全部左室。當(dāng)然冠脈結(jié)構(gòu)異常也表現(xiàn)在其他臨床情況，上已總結(jié)。圖 2：肌間動(dòng)脈分為 3 層：最內(nèi)層是內(nèi)膜單層上皮和內(nèi)膜組織，內(nèi)膜組織由纖細(xì)的結(jié)蹄組織圍繞內(nèi)彈力膜組成；中層

5、是由平滑肌纖維環(huán)繞而成，通過中層的平滑肌收縮和舒張來控制血管的管徑和阻力，最外層是外膜，也是結(jié)蹄組織組成。肥厚性心肌病和高血壓患者，肌間動(dòng)脈的重構(gòu)表現(xiàn)為中層增厚，增厚的原因是平滑肌肥厚和膠原蛋白的沉積。解剖上的改變會(huì)影響冠脈的功能，影響冠脈血流儲(chǔ)備。冠脈微循環(huán)障礙的機(jī)制主要是微血管的損傷性擴(kuò)張或者損傷性收縮或者兩者結(jié)合所致（圖 3）。圖 3 注解：冠脈微循環(huán)障礙內(nèi)皮依賴和非依賴機(jī)制因素圖解。受損傷的血管擴(kuò)張可能由于糖尿病、肥胖、吸煙和其他危害血管內(nèi)皮的內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān)，也可能和血管內(nèi)皮的 NO 抵抗使循環(huán)中 GMP 下降的非內(nèi)皮依賴性機(jī)制有關(guān)。來自少數(shù)有關(guān)人類心肌缺血的研究發(fā)現(xiàn)，冠

6、脈內(nèi)注射高劑量的神經(jīng)肽 Y 或乙酰膽堿可造成微血管收縮?，F(xiàn)在有客觀證據(jù)表明，這些藥物足以引發(fā)冠脈正常患者胸痛癥狀，但是不引起心外膜冠脈變化。許多因素可以影響微循環(huán)的功能：如心率增加、舒張時(shí)間縮短、低血壓和左心室心肌收縮力的變化，這些因素在評估微血管功能時(shí)都要加以考慮。心動(dòng)周期中，收縮和舒張過程中心肌內(nèi)和心室內(nèi)的壓力的生理變化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流量的變化（圖 4）。圖 4 注解：收縮期和舒張期肌間血管內(nèi)外壓力示意圖。正常的冠狀動(dòng)脈灌注壓等于主動(dòng)脈壓和左室舒張壓或中心靜脈壓的差值?？紤]到血流灌注主要發(fā)生在舒張期，這一時(shí)期的變化對心肌灌注的影響巨大。此外，收縮期的變化也會(huì)產(chǎn)生一定的影響，比如原發(fā)性或者繼

7、發(fā)性心室肥厚的患者對心肌灌注影響很大。三、冠脈微循環(huán)的評估目前沒有技術(shù)手段可以直接測量人體內(nèi)的微循環(huán)壓力。冠脈微循環(huán)可以通過間接地非侵入性方法評估，這些參數(shù)在正常情況下和冠脈微循環(huán)相關(guān)性很強(qiáng)。下面我們介紹一下相關(guān)的手段。1）冠脈血流儲(chǔ)備（CFR）冠脈血流速度（CSFV，cm/s）和冠脈血流量（CBF,ml/ml）都是用于測量外膜冠脈的指標(biāo)，和 MBF 一起推演出冠脈血流儲(chǔ)備（CFR），冠脈血流擔(dān)負(fù)著為心肌供氧的任務(wù)。當(dāng)氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下，冠狀動(dòng)脈會(huì)發(fā)生擴(kuò)張，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)。這種冠脈血流增加的能力被稱作冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（Coronary Flow

8、0;Reserve，CFR）。正常情況下，冠脈血流可以增加 3 倍以上。在壓力和氧需發(fā)生改變的情況下冠脈可以通過自我調(diào)節(jié)使基礎(chǔ)血流保持穩(wěn)定狀態(tài)。在一定的生理性壓力范圍內(nèi)，灌注壓可以變化，但冠脈血流保持不變。當(dāng)心外膜冠脈存在著限制血流的病變時(shí)，遠(yuǎn)端的微血管擴(kuò)張以維持靜息狀態(tài)下的基礎(chǔ)血流。當(dāng)管腔狹窄到一定程度后，可以使冠脈儲(chǔ)備和自我調(diào)節(jié)喪失，因而導(dǎo)致了靜息狀態(tài)下冠脈血流的降低。此外，左室肥厚、心肌缺血和糖尿病等可以影響到微循環(huán)阻力，即便冠脈心外膜血管沒有狹窄，也使冠脈儲(chǔ)備降低。因此，CFR 受心外膜冠脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響。盡管 CFR 對臨床指導(dǎo)意義很強(qiáng)，比如 CFR<2.0 可

9、以判定患者冠脈微循環(huán)障礙，但是我們?nèi)匀灰紤]性別、年齡的影響。此外，靜息時(shí)刻的 MBF 和心功能線性相關(guān)，CFR 受心肌代謝、舒張時(shí)間和血壓的影響。因此，比較不同的患者時(shí)，相對靜息 MBF 需要考慮心臟額外做功，尤其是收縮壓和心率，相對 CFR 是具有狹窄的冠脈的最大血流和正常冠脈的最大血流之比，其正常值為 0.8 至 1.0。rCFR 不受血壓和心率的影響。但是 rCFR 也具有一定的局限性，rCFR 測定的前提是各部分心肌的微循環(huán)功能必須是一致的。2）壓力評估CFR 的理想計(jì)算是在冠脈管徑舒張最大化實(shí)現(xiàn)的，不考慮血管收縮的影響。通過非內(nèi)皮依賴的手段，比如血管擴(kuò)張劑（例如腺苷、雙嘧達(dá)莫、瑞加

10、德松）可以使血管擴(kuò)張到接近最大管徑和充血狀態(tài)，這些手段已經(jīng)在臨床應(yīng)用，而且已經(jīng)有相應(yīng)的臨床結(jié)果報(bào)道。盡管大部分血管擴(kuò)張劑一般通過靜脈給藥，但是目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)腺苷冠脈內(nèi)給藥，這樣測量 CFR 更為科學(xué)。采用多普勒導(dǎo)絲測定 CFR，多普勒導(dǎo)絲頭端具有能發(fā)射和接受超聲波的晶體。多普勒信號(hào)發(fā)射頻率和到達(dá)移動(dòng)的紅細(xì)胞的反射頻率之間存在差異，即多普勒頻移。通過頻移可以計(jì)算血流速度。理想的多普勒頻譜信號(hào)在每個(gè)心動(dòng)周期中呈現(xiàn)致密的、易重復(fù)的、規(guī)則的包絡(luò)線。連續(xù)記錄基線平均峰值流速（APV）并存貯。通過冠脈內(nèi)注射藥物后誘發(fā)充血反應(yīng)，獲得最大充血狀態(tài)下 APV。其與基線 APV 之比即為 CFR。這種無創(chuàng)性檢查可重

11、復(fù)性好，安全可信，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。靜脈滴注交感神經(jīng)激動(dòng)劑多巴酚丁胺增加心臟做功，常常用來診斷冠心病患者的心肌缺血。但是多巴酚丁胺的作用不如血管擴(kuò)張劑強(qiáng)烈，因此多巴酚丁胺并不是測量 CFR 的理想藥物。增加運(yùn)動(dòng)量同樣能夠增加心臟做功，和多巴酚丁胺一樣的局限性，而且身體的運(yùn)動(dòng)會(huì)影響 PET 和 MRI 的成像。血管擴(kuò)張劑（例如腺苷、雙嘧達(dá)莫、瑞加德松）的使用相較于運(yùn)動(dòng)可以標(biāo)準(zhǔn)化，而且簡單的多。一些研究證據(jù)表明，最大血管擴(kuò)張時(shí)的測得的 MBF 比一般情況下測得的 CFR 提供更多的信息。例如原發(fā)性心肌病的患者，測得的 MBF 比一般情況下測得的 CFR 更有價(jià)值。冷壓力試驗(yàn)，也可以結(jié)合 PET

12、，評估作用于內(nèi)皮的依賴性冠狀血管擴(kuò)張藥的性能。患者雙臂浸入冷水中 90-120s，冷水刺激使血壓升高、心率增快，減少微循環(huán)的血流。冷壓力試驗(yàn)可以鑒別使用血管擴(kuò)張藥物時(shí)，血管內(nèi)皮功能正常與否。四、目前常見的非侵入性微循環(huán)評價(jià)方法1）經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖：經(jīng)胸冠脈血流顯像技術(shù)作為一種新技術(shù)，具有無創(chuàng)、簡便、安全和可重復(fù)評價(jià) CFVR 等特點(diǎn)。該方法不受心臟負(fù)荷和形狀的影響，利用腺苷達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài)，為檢測 CFVR 并評價(jià)冠脈微循環(huán)損害提供有效工具。目前有研究表明經(jīng)胸冠脈血流顯像是準(zhǔn)確有效測量 HCM 冠脈血流的方法，可以很好的評價(jià)冠脈血流儲(chǔ)備。導(dǎo)致 HCM 患者 CFR 減低的原因

13、是冠狀動(dòng)脈小血管結(jié)構(gòu)的改變使其擴(kuò)張能力減低。2）心肌對比超聲心動(dòng)圖：心肌造影超聲心動(dòng)圖是一項(xiàng)較新技術(shù)。血管內(nèi)注射的微小氣泡，如其直徑小得足夠通過冠狀動(dòng)脈微循環(huán)時(shí)，則如同紅細(xì)胞流動(dòng)，滯留在血管內(nèi)空間，使心肌產(chǎn)生無回聲區(qū)，根據(jù)心肌無回聲區(qū)的存在與否及其范圍來評價(jià)心臟冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀況。3）PET：PET 評價(jià) MBF 具有無創(chuàng)、簡便、安全和真實(shí)可靠等特點(diǎn)。左心室腔心肌放射性示蹤劑吸收時(shí)間曲線如圖 5 所示。圖 5 注解：a 注射放射性示蹤劑之后左室腔、右室腔、心肌組織吸收時(shí)間曲線；b 心臟的短軸放射顯影；c 心臟 MRI 動(dòng)態(tài)血池顯像。這些時(shí)間曲線擬合方程提供了 MBF 的準(zhǔn)確性。目前最新的 PE

14、T 已經(jīng)可以提供 3D 的資料，PET 最大的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)提供結(jié)構(gòu)和功能的變化。我們基于此可以判斷患者病變的主要原因是基于結(jié)構(gòu)還是功能受損。目前相關(guān)的研究比較有代表性的是，高血壓患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑后的療效的評估，見圖 6。圖 6 注解：a 圖顯示血管組織學(xué)變化，上圖是服用安慰劑后的組織學(xué)變化，下圖是服用藥物的阻滯染色結(jié)果；b 圖顯示安慰劑組和藥物組冠狀動(dòng)脈的內(nèi)側(cè)區(qū)域灌注面積的比較；c 圖顯示安慰劑組和藥物組最大冠脈血流的對比。六、常見心內(nèi)科疾病冠脈微循環(huán)的研究進(jìn)展1）二型糖尿病：近期幾項(xiàng)關(guān)于 2 型糖尿病的研究中，葡萄糖耐受不良的嚴(yán)重程度、血管損傷、胰島素抵抗均為 CMD 的進(jìn)展與惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙與心臟或全因死亡率相關(guān)，無論是否是糖尿病患者, 這為風(fēng)險(xiǎn)分層提供了新的因素。糖尿病患者如果 CFR 正常，則心臟死亡率很低；如果 CFR 不正常，則心臟死亡率很高。這種結(jié)果可能和灌注障礙有關(guān)。2）脂質(zhì)代謝異常