《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料非臨床注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》

1、-作者xxxx-日期xxxx透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料非臨床注冊(cè)申報(bào)資料基本要求【精品文檔】附件一：透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料非臨床注冊(cè)申報(bào)資料基本要求（征求意見(jiàn)稿）一、產(chǎn)品名稱產(chǎn)品（通用）名稱暫定為：注射用 A B C 其中：A：化學(xué)改性類型（如：交聯(lián)）；若未進(jìn)行化學(xué)改性可不顯示；B：主要化學(xué)成分（如透明質(zhì)酸鈉）；C：狀態(tài)（凝膠/溶液）。 示例：注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐郑ㄒ唬┫铝袔追N情況建議劃分為不同注冊(cè)單元：1. 不同的材料化學(xué)成分、配比(濃度)；2. 不同的交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；3. 不同的凝膠顆粒尺寸分布；4. 不同的設(shè)計(jì)分子量；5. 其它需要?jiǎng)澐譃椴煌?cè)單元的情況

2、。（二）下列幾種情況可劃分為同一注冊(cè)單元：1. 裝量不同；2. 包裝不同：如不同種注射器；3. 相同設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，不同的具體適用部位/適應(yīng)證；4. 不同的注射針。三、結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由預(yù)灌封玻璃注射器、注射針和封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液組成。凝膠顆粒懸液由經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉（交聯(lián)劑為*）、未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、氯化鈉、磷酸鹽緩沖體系以及注射用水組成，其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標(biāo)示濃度為20mg/mL（包括經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉18mg/mL和未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉2mg/mL）。注射針的材質(zhì)為*牌號(hào)不銹鋼、規(guī)格為*、形狀為直形銳針。封裝了凝膠顆粒懸液的注射器已經(jīng)高溫蒸汽滅菌，注射針已經(jīng)伽瑪射

3、線輻照滅菌。該產(chǎn)品一次性使用。（帶下劃線文字為舉例，需根據(jù)申報(bào)的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)整）四、適用范圍該產(chǎn)品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇部皺紋。（帶下劃線文字為舉例，需根據(jù)申報(bào)的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)整）需根據(jù)臨床資料對(duì)適應(yīng)證進(jìn)行申請(qǐng)（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請(qǐng)而不是鼻唇部皺紋）。填充的解剖部位需與申請(qǐng)的適應(yīng)證相對(duì)應(yīng)。 五、資料要求注冊(cè)申報(bào)資料按照總局2014年第43號(hào)公告醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：（一）綜述資料1. 詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時(shí)間。2. 詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何

4、生產(chǎn)過(guò)程中加入的成分，及預(yù)裝器材等）的公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材料代號(hào)（若有）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性研究資料等，明確其是否醫(yī)用材料，若是，則需提供相應(yīng)的證明性文件或支持性資料，若否，則需說(shuō)明采用非醫(yī)用材料的理由；若原材料外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷協(xié)議、采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告；若半成品、預(yù)裝器材外購(gòu)，需明確半成品、預(yù)裝器材供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷協(xié)議、采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告。提供注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告，需符合現(xiàn)行的中國(guó)藥典。3. 詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成；明確預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確產(chǎn)品

5、型號(hào)規(guī)格間的異同點(diǎn)（同一型號(hào)的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學(xué)結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意顆粒和溶液需分別列出）。明確注射器、注射針和內(nèi)包裝的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號(hào)）。明確內(nèi)包裝材料和產(chǎn)品各部分所采用的滅菌方式。分別明確各級(jí)包裝的交付狀態(tài)（無(wú)菌/非無(wú)菌）。明確產(chǎn)品的具體有效期限。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確針頭的規(guī)格，并給出針頭局部細(xì)節(jié)圖示。4. 提供產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外動(dòng)態(tài)分析情況（包括國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品作用原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍、主要生產(chǎn)工藝、臨床應(yīng)用的安全性和有效

6、性等情況的對(duì)比）。（二）研究資料1. 產(chǎn)品性能研究（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。（2）提供降解周期和降解產(chǎn)物及體內(nèi)代謝情況的相關(guān)研究資料。（3）提供透明質(zhì)酸鈉（對(duì)于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉提供交聯(lián)前的）分子量和分子量分布的研究資料。（4）提供該產(chǎn)品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）的研究資料，以及產(chǎn)品粘彈性能與推注力關(guān)系的研究資料。（5）對(duì)于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，至少提供：交聯(lián)原理、交聯(lián)程度的研究資料和質(zhì)控資料（包括交聯(lián)程度的均一性）；殘留交聯(lián)劑的人體代謝途徑，證明交聯(lián)劑殘留量可接受的支持性資料；對(duì)于交

7、聯(lián)劑去除工藝的描述及其質(zhì)控資料；終產(chǎn)品中凝膠粒徑分布的研究資料和質(zhì)控資料；凝膠達(dá)到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片；交聯(lián)前透明質(zhì)酸鈉中間品的質(zhì)控資料；凝膠與添加用于潤(rùn)滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉溶液比例的研究資料。（6）對(duì)于添加不可降解成分或微粒的產(chǎn)品，至少提供：微粒尺寸分布及均勻性的研究資料和質(zhì)控資料；在體內(nèi)穩(wěn)定存在（包括尺寸、物理性能和化學(xué)性能的穩(wěn)定）的支持性資料。提供產(chǎn)品注射植入人體后分散或位移的研究資料，以及需要取出時(shí)難以取出的風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制資料及相關(guān)支持性資料。（7）提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量和兩次注射的最短間隔時(shí)間的確

8、定依據(jù)及相關(guān)的研究資料。2. 生物相容性評(píng)價(jià)研究需對(duì)成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：（1）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。（3）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011，填充在注射器中的凝膠（溶液）需考慮的生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏、遺傳毒性、皮下植入、急性全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性、熱原（提供對(duì)產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制資料及相關(guān)支持性資料。若無(wú)充分證據(jù)證明無(wú)材料性熱原，則需進(jìn)

9、行熱原試驗(yàn)）。注射針需考慮的生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進(jìn)行了更新，需按照有效的標(biāo)準(zhǔn)版本重新考慮生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目。若可能，各項(xiàng)生物相容性試驗(yàn)需采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。若申報(bào)產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)支持性資料，包括對(duì)長(zhǎng)期的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，如長(zhǎng)期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等。3. 生物安全性研究明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動(dòng)物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對(duì)于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，請(qǐng)?zhí)峁┧镁甑念愋汀?lái)源及

10、其它相關(guān)信息（包括發(fā)酵過(guò)程是否使用了動(dòng)物源材料）及其安全性資料；提供涉及病毒和或傳染性病源體的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制措施的描述和驗(yàn)證性資料，以及涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對(duì)于動(dòng)物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，按照動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則提交相關(guān)資料。對(duì)于含有其它同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，生物安全性研究資料還包括以下內(nèi)容：說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)），并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫源性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。4. 滅菌/消毒工藝研究產(chǎn)品需經(jīng)

11、最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。5. 產(chǎn)品有效期和包裝研究提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。對(duì)于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括交聯(lián)程度、推擠力的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。6. 臨床前動(dòng)物試驗(yàn)如適用，需包括動(dòng)物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。7. 其它資料對(duì)于添加藥品成分的產(chǎn)品，首先需判斷產(chǎn)品是以藥品作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。若產(chǎn)品以藥品作用為主，則需

12、申報(bào)藥品注冊(cè)，不在本文討論的范圍之內(nèi)。若產(chǎn)品以醫(yī)療器械作用為主，則需按照藥械組合產(chǎn)品的相關(guān)法規(guī)文件以及含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則提供相應(yīng)資料。注：文中的“研究資料”是指設(shè)計(jì)依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及實(shí)驗(yàn)資料（研究成果的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮實(shí)驗(yàn)樣本的代表性和實(shí)驗(yàn)方法的可靠性。也可采用提供引用文獻(xiàn)的方式提供實(shí)驗(yàn)資料，但需對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報(bào)告（為了驗(yàn)證各批次間產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，需提供至少連續(xù)三批的驗(yàn)證結(jié)果）?！爸С中再Y料”是指可以支持某一理論或

13、宣稱的研究資料或證明性文件。（三）生產(chǎn)制造信息1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應(yīng)的驗(yàn)證資料等。2. 有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。 （四）產(chǎn)品技術(shù)要求1. 性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性及透明質(zhì)酸鈉通用要求制定，包括但不限于：（1）理化性能：外觀、裝量、鑒別（化學(xué)法）、紅外光譜、透明質(zhì)酸鈉含量、pH值、滲透壓、動(dòng)力粘度（需有上下限）、特性粘數(shù)（分子量）（需有上下限）、紫外吸收、重金屬含量、乙醇?xì)埩袅俊⑸a(chǎn)過(guò)程中引入的有害化學(xué)助劑殘留量。（2）免疫原性相關(guān)控制：蛋白質(zhì)含量（發(fā)酵法0.1%，組織法0.

14、15%）。（3）交聯(lián)相關(guān)性能：對(duì)于經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，需對(duì)交聯(lián)的相關(guān)性能進(jìn)行要求，如交聯(lián)程度（上下限）、交聯(lián)劑殘留量、粒徑分布。交聯(lián)程度可用其它性能指標(biāo)（如溶脹度）來(lái)表征，但需在技術(shù)資料中提供該性能指標(biāo)與交聯(lián)程度關(guān)系的支持性資料。（4）使用性能：推擠力（上下限）。（5）降解性能：降解速率的控制指標(biāo)（如不同降解時(shí)間的產(chǎn)品性能損失）（可用體外法，但需在研究資料中提供體內(nèi)體外相關(guān)性研究資料）。（6）無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、溶血性鏈球菌溶血素（適用于生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉）。（7）對(duì)于添加不可降解成分的產(chǎn)品，需對(duì)微粒的性能進(jìn)行要求（如粒徑分布、親水性材料微粒的吸水性等）。（8）添加的其它材料成分的需制定

15、相關(guān)要求。所添加的潤(rùn)滑劑如為游離透明質(zhì)酸鈉，需在標(biāo)示范圍內(nèi)。如在生產(chǎn)過(guò)程中加入添加劑、潤(rùn)滑劑等助劑，需提供其限量要求及檢測(cè)方法。（9）注射針的物理、化學(xué)性能（參見(jiàn)GB15811）。2. 若注射器作為內(nèi)包裝材料，且為已在境內(nèi)上市的藥品包裝材料，可提交藥品包裝材料注冊(cè)證書和采購(gòu)協(xié)議，否則需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂相關(guān)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法(鑒于注射器的生物性能已通過(guò)對(duì)內(nèi)容物的評(píng)價(jià)而間接評(píng)價(jià)過(guò)，所以一般對(duì)注射器需主要考慮物理性能和化學(xué)性能,可參照GB15810制定）。3. 對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定性、定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)

16、及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。4. 若有不適用的項(xiàng)目需在研究資料中詳細(xì)說(shuō)明理由。對(duì)于無(wú)法在終產(chǎn)品中測(cè)定的項(xiàng)目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。注1：以上技術(shù)性能指標(biāo)主要參考YY0308-2004醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠（該標(biāo)準(zhǔn)適用于眼科手術(shù)填充劑、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的潤(rùn)滑劑和外科手術(shù)的阻隔劑）和YY/T0962-2014外科整形用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠制訂。若有新的適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，需滿足行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的要求。注2：YY0308-2004適用于未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，因此對(duì)于交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，可能無(wú)法對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行某些性能（如動(dòng)力粘度、特性粘數(shù)）的測(cè)定。 （五）產(chǎn)品說(shuō)明書：產(chǎn)品

17、說(shuō)明書需按照總局令第6號(hào)醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的要求制訂，此外需注意：1. 需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說(shuō)明書的要求進(jìn)行使用”。2. 適用范圍需與臨床驗(yàn)證過(guò)的范圍一致。3. 產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與技術(shù)支持性資料和臨床資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說(shuō)明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。4. 對(duì)于含有顆粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說(shuō)明書中說(shuō)明該產(chǎn)品顆粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對(duì)于最終可吸收產(chǎn)品，需說(shuō)明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對(duì)于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。5. 需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，例如但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕