藥理學(xué)課件20抗CHF1

1、慢性心功能不全慢性心功能不全 充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（congestive heart failure，chf）又稱慢性心功能不全，）又稱慢性心功能不全，是一種多病因、多癥狀的的慢性綜合征。是一種多病因、多癥狀的的慢性綜合征。是指在充分靜脈回流的前提下，心排出是指在充分靜脈回流的前提下，心排出量絕對或相對減少，不能滿足全身組織量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。 臨床上以組織血液灌注不足及體循臨床上以組織血液灌注不足及體循環(huán)淤血和或肺循環(huán)淤血為主要特征。藥環(huán)淤血和或肺循環(huán)淤血為主要特征。藥物治療是物治療是chf的主要治療手段。的主要

2、治療手段。一、一、chf的基本病理生理學(xué)的基本病理生理學(xué)（一）（一）chf時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)變化時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)變化1. 心縮舒功能障礙心縮舒功能障礙2. 心肌細(xì)胞調(diào)亡心肌細(xì)胞調(diào)亡3. 心肌肥厚與重構(gòu)心肌肥厚與重構(gòu)（二）（二）chf時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 (去甲升高可致心肌去甲升高可致心肌細(xì)胞凋亡）細(xì)胞凋亡）2. raas2. raas激活激活3. 精氨酸加壓素（精氨酸加壓素（avpavp）和內(nèi)皮素（）和內(nèi)皮素（etet）增多使血管收縮。增多使血管收縮。4. 4. 腫瘤壞死因子增多腫瘤壞死因子增多 使心衰惡化。使心衰惡化。5. 內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（內(nèi)

3、皮細(xì)胞松弛因子（nono）釋出減少）釋出減少心收縮力心收縮力心輸出量心輸出量心排空能力心排空能力左心瘀血左心瘀血 肺循環(huán)瘀血肺循環(huán)瘀血 回心血量回心血量靜脈壓靜脈壓腎血流量腎血流量尿量尿量醛固酮分泌醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、（咳嗽、咳血、 呼吸困難）呼吸困難）右心瘀血右心瘀血 體循環(huán)瘀血體循環(huán)瘀血 （靜脈怒張、肝脾腫大、（靜脈怒張、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）下肢水腫、腹水）心衰（心衰（強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷）二、常用抗二、常用抗chf藥物藥物1. 強(qiáng)心苷類：地高辛強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷、毛花苷c（西地蘭）、毒毛花苷（西地蘭）、毒毛花苷k（毒毛旋（毒毛旋花子苷花子苷k）、

4、）、洋地黃毒苷洋地黃毒苷2. r-a-a系統(tǒng)抑制藥：系統(tǒng)抑制藥： ace抑制藥：卡托普利抑制藥：卡托普利at1受體阻斷藥：氯沙坦受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯3. 利尿藥：利尿藥：氫氯噻嗪氫氯噻嗪4. 受體阻斷藥：受體阻斷藥：美托洛爾美托洛爾5.其他其他血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、哌唑嗪、血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、哌唑嗪、硝酸異山梨醇酯等硝酸異山梨醇酯等鈣拮抗藥：氨氯地平鈣拮抗藥：氨氯地平非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)司力農(nóng)1. 1. 定義：定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合用于心肌，加強(qiáng)心肌收

5、縮力的苷類化合物。物。2. 來源：來源：從植物中提取，如洋地黃從植物中提取，如洋地黃 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花來源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；洋地等；動物（蟾酥）動物（蟾酥） 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 由糖與甙元兩部分組成由糖與甙元兩部分組成3.3.結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)苷類苷類甙元甙元糖糖 加強(qiáng)甙元的作用，延長作用時(shí)間。加強(qiáng)甙元的作用，延長作用時(shí)間。甾體甾體不飽和內(nèi)酯環(huán)不飽和內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心活性基團(tuán)強(qiáng)心活性基團(tuán)分類分類 慢效慢效 中效中效 短效短效 藥物藥物 洋地黃毒洋地黃毒苷苷 地高辛地高辛 毒毒- -k k popo吸收率吸收率% %

6、9090-100 50-90 3-30-100 50-90 3-30 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率% % 9797 25 25 少少肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)% % 2626 7 7 少少消除方式消除方式 肝代謝肝代謝 腎排泄腎排泄 腎排泄腎排泄 t t1/21/2 5-7d 33-36h 21h5-7d 33-36h 21h1. 1. 對心臟作用對心臟作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）特點(diǎn)特點(diǎn)：加強(qiáng)心肌收縮力加強(qiáng)心肌收縮力；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；增加衰竭心臟的心輸出量。增加衰竭心臟的心輸出量。 藥理作用藥理作用 作用機(jī)制作用機(jī)制 抑制抑制na-

7、k-atp酶酶 強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的受體強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的受體na-k-atp酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致鈉泵失靈，使酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致鈉泵失靈，使細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)ca2增加。治療量強(qiáng)心苷抑制增加。治療量強(qiáng)心苷抑制na-k-atp酶，使細(xì)胞內(nèi)酶，使細(xì)胞內(nèi)na量增加，而量增加，而k減少，減少，胞內(nèi)胞內(nèi)na增多后通過增多后通過na- ca2雙向交換機(jī)制雙向交換機(jī)制使使na內(nèi)流內(nèi)流 ca2外流外流，或使，或使ca2 內(nèi)流內(nèi)流 na外流外流 ，最終使細(xì)胞內(nèi)，最終使細(xì)胞內(nèi)na ca2 ，肌漿網(wǎng)，肌漿網(wǎng)攝取攝取ca2增加，增加， “以鈣釋鈣以鈣釋鈣”。影響心肌耗氧量的因素：影響心肌耗氧量的因素： 衰竭

8、心臟衰竭心臟 用強(qiáng)心苷后用強(qiáng)心苷后 收縮力收縮力 心率心率 心室壁張力心室壁張力 總耗氧量總耗氧量 2 2 減慢心率（負(fù)性頻率作用）減慢心率（負(fù)性頻率作用） l 心輸出量心輸出量敏化竇弓壓力感受器敏化竇弓壓力感受器反射反射性興奮迷走神經(jīng)性興奮迷走神經(jīng)心率心率；l 直接增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性直接增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性l 直接增加壓力感受器的敏感性直接增加壓力感受器的敏感性（3）對心肌電生理的影響：）對心肌電生理的影響：直接作用和間接通過迷走神經(jīng)的反射作用。直接作用和間接通過迷走神經(jīng)的反射作用。 興奮迷走神經(jīng)：興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期

9、（心房肌的有效不應(yīng)期（erp）；減慢房室傳導(dǎo)，）；減慢房室傳導(dǎo)，用用阿托品阿托品可對抗?？蓪?。 大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品阿托品不能對不能對抗?？埂?提高浦肯野纖維的自律性提高浦肯野纖維的自律性，有效不應(yīng)期，有效不應(yīng)期（erp）縮短，易誘發(fā)心律失常。）縮短，易誘發(fā)心律失常。4. 4. 對心電圖的影響：對心電圖的影響： t t 波幅度變小、低平甚至倒置波幅度變小、低平甚至倒置( (早期早期) )；s-t s-t 段降低呈魚鉤狀（動作電位復(fù)極化段降低呈魚鉤狀（動作電位復(fù)極化2 2 相相縮短）；縮短）；q-t q-t 間期縮短（心室動作電位時(shí)程間期縮短（心室動作電位

10、時(shí)程縮短）；縮短）； p-r p-r 間期延長（間期延長（a-ra-r傳導(dǎo)減慢）；傳導(dǎo)減慢）； p-p p-p 間期延長（心率減慢）。間期延長（心率減慢）。2. 2. 利尿作用利尿作用通過正性肌力作用，心排出量通過正性肌力作用，心排出量，腎血流量腎血流量利尿。利尿。抑制腎小管抑制腎小管nana+ +、k k+ +-atp-atp酶，抑制腎酶，抑制腎小管對小管對nana+ +的重吸收，排的重吸收，排nana+ +利尿。利尿。3. 3. 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。中毒量可興奮

11、中毒量可興奮ctzctz而引起嘔吐。而引起嘔吐。4. raasraas：降低血漿腎素活性，抑制降低血漿腎素活性，抑制raasraas形成而保護(hù)心臟。形成而保護(hù)心臟。 中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時(shí)重度抑制同時(shí)重度抑制na+ -k+ -atp酶，使酶，使胞內(nèi)胞內(nèi)na+ 、ca2+ 大量增加，大量增加，k+ 減減少而致各種心律失常。少而致各種心律失常。1. 慢性心功能不全（慢性心功能不全（充血性心力衰竭，充血性心力衰竭，chf）：）：2. 某些心律失常：某些心律失常：（1）心房顫動）心房顫動 ：350-600次次/分，不規(guī)則。分，不規(guī)則。（2）心房撲動：）心房撲動：250

12、-300次次/分，規(guī)則分，規(guī)則 cg通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。（3）陣發(fā)性室上性心動過速）陣發(fā)性室上性心動過速 cg可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動 ，使撲，使撲動變成顫動，進(jìn)而通過治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。動變成顫動，進(jìn)而通過治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。(1)(1)對對心房顫動、心房顫動、高血壓、高血壓、心心瓣膜病、先瓣膜病、先天性心臟病等所引起天性心臟病等所引起chfchf療效較好療效較好。(2)(2)對

13、繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素對繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素b b1 1缺乏癥的缺乏癥的chfchf療效較差。治療宜根除病因療效較差。治療宜根除病因?yàn)橹?。易出現(xiàn)中毒。為主。易出現(xiàn)中毒。(3)(3)對機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、對機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無效。嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無效。心收縮力心收縮力心輸出量心輸出量心排空能力心排空能力左心瘀血左心瘀血 肺循環(huán)瘀血肺循環(huán)瘀血 回心血量回心血量靜脈壓靜脈壓腎血流量腎血流量尿量尿量醛固酮分泌醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、（咳嗽、咳血、 呼吸困難）呼吸困難）右心瘀血右心瘀血 體循環(huán)瘀血體循環(huán)瘀血 （靜

14、脈怒張、肝脾腫大、（靜脈怒張、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）下肢水腫、腹水）心衰（心衰（強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷）安全范圍小。安全范圍小。1. 1. 中毒癥狀中毒癥狀（1）心臟毒性）心臟毒性（各型心律失常）：（各型心律失常）：是是cg中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)?？焖傩托穆墒СＨ缡倚栽绮豢焖傩托穆墒СＨ缡倚栽绮?；房房室傳導(dǎo)阻滯；室傳導(dǎo)阻滯；竇性心動過緩等。竇性心動過緩等。（2 2）胃腸道反應(yīng)：）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹惡心、嘔吐、腹瀉瀉是是cgcg早期中毒表現(xiàn)。早期中毒表現(xiàn)。（3 3）cnscns反應(yīng)：反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、頭痛、失眠、乏力、眩暈。眩暈。 視覺障礙：視覺障礙：黃色、綠色視、視物黃

15、色、綠色視、視物模糊模糊是是cg中毒的重要標(biāo)志。中毒的重要標(biāo)志。2. 預(yù)防：預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀；應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀； （2）觀察中毒先兆和心電圖變化觀察中毒先兆和心電圖變化 ；（3）監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測血藥濃度，劑量個體化。，劑量個體化。3. 3. 治療：治療： （1 1）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥；尿藥； （2 2）快速型心律失常，）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；選用苯妥英鈉、利多卡因治療； (3)(3)緩慢型心律失常，緩慢型心律失常，可選用阿托可選用阿托品或異

16、丙腎上腺素治療。品或異丙腎上腺素治療。(4)極嚴(yán)重者地高辛抗體極嚴(yán)重者地高辛抗體fab片段片段i.v，能結(jié)合并中和地高辛。能結(jié)合并中和地高辛。1. 1. 全效量法全效量法（洋地黃化量）：（洋地黃化量）：指在短時(shí)間內(nèi)指在短時(shí)間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。 （1 1）速給法：）速給法：24h24h內(nèi)達(dá)到全效量，適內(nèi)達(dá)到全效量，適用于病情危急，用于病情危急，2w2w內(nèi)沒用過內(nèi)沒用過cgcg者。者。（2 2）緩給法：）緩給法：3-4d3-4d達(dá)到全效量，適用達(dá)到全效量，

17、適用于輕癥，于輕癥，2w2w內(nèi)用過內(nèi)用過cgcg者。者。2 2每日維持量法：每日維持量法：地地高辛逐日恒量給高辛逐日恒量給藥法藥法: :根據(jù)根據(jù)t1/2 (36h) (36h) 給藥，給藥，經(jīng)經(jīng)67 天天可獲治療效果?？色@治療效果。 藥物相互作用藥物相互作用 1. 1. 奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、 普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換組織中的地高辛）組織中的地高辛） 2. 2. 苯妥英鈉則可降低。苯妥英鈉則可降低。3. 3. 擬擬adradr藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強(qiáng)心苷毒性。藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強(qiáng)心苷毒性。

18、4. 4. 與與受體阻滯藥和利舍平合用，可導(dǎo)致房受體阻滯藥和利舍平合用，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。室傳導(dǎo)阻滯。 第二節(jié)第二節(jié) acei和和at1 acei和和at1 通過降低代償性升高的通過降低代償性升高的raasraas的的活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動力學(xué)。力學(xué)。抑制抑制chfchf時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀。應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀。一、血管緊張素一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ acei）常用的有：常用的有：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）、依那普

19、）、依那普利（利（enalaprilenalapril）、雷米普利（）、雷米普利（ramiprilramipril）等。）等?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?抑制抑制acei的活性：的活性：降低降低ang含量；減少緩含量；減少緩激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促進(jìn)進(jìn)no、pgi2的生成。的生成。2 2改善血流動力學(xué)：改善血流動力學(xué)： 降低血管阻力，增加心降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。3抑制抑制心室重構(gòu)心室重構(gòu)及血管壁增生，及血管壁增生， 提高心肌提高心肌及血管的順應(yīng)性。及血管的順應(yīng)性。 4 4抗糖尿病作用：抗糖尿病作用：增加對胰島