玻璃酸鈉的臨床研究應用進展

1、玻璃酸鈉的臨床研究應用進展凌沛學賀艷麗玻璃酸鈉(sodium hyaluronate, sh)為一線性多糖，由(14)d葡 糖醛酸b(1-3)酰葡糖胺的雙糖單位重復連接構成。sh存在于動物的各種組織中，早在19301940年間，meyer就從動物的滑液、皮膚、雄雞 冠及人臍帶等組織中提取得到sh, kendell等于1937年從細菌體內(nèi)提取得到 sho曲不同來源、不同精致方法獲得的sh雖分了量不同，但無種屬差異性。sh溶液具有高度黏彈性，其分子在溶液中高度水合，黏度隨濃度呈指數(shù)上升。當sh的鏈纏繞在一起時，鏈之間發(fā)生相互作用，形成螺旋線圈，具有 一肚的機械強度。溶液的黏度明顯依賴于切變力，同一

2、濃度的溶液在高、低 切變力下，黏度可丼數(shù)千倍。sh的這種獨特的流變學特性是其臨床應用的基礎之一。木文對其臨床研究進展和應用作一概述。玻璃酸鈉在眼科手術中的應用有關sh作為眼科黏彈性保護劑應用于臨床最早是見于1979年balazs等人的報道，由此在眼科界產(chǎn)生了黏性手術(viscosurgery)的概念，為眼科學 的重大進展z-o歷經(jīng)二十年的動物及臨床研究，對其效杲及機理的討論己 有了定論，在臨床上的應用也擴展到囊外及囊內(nèi)口內(nèi)障摘除術、角膜移植術、青光眼小梁切除術、角膜復置術及外傷性眼手術等二十余種手術。sh溶液處于低切變力時為凝膠狀，可滯留于眼前房內(nèi)，維持前房適宜的 深度和形狀，便于手術操作；處

3、于高切變力時乂具有一定的流動性，可方便 地從注射器內(nèi)推出和術后由前房內(nèi)沖洗出來。sh溶液黏彈性的優(yōu)劣決定于溶 液中sh的分子量及濃度。sh溶液用于眼科手術具有以下特點：涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護膜， 可保護角膜內(nèi)皮免受手術過程中的器械損傷；維持眼前房適宜的深度和形 狀，便于手術操作；在前房內(nèi)提供一黏彈性空間，利于晶體、角膜植片等 植入物的著位和調整；減緩手術器械及晶體的運動速度，減少可能造成的組 織損傷；涂布于晶體的表面，可避免晶體植入時其表面對眼內(nèi)組織的摩擦 所致的創(chuàng)傷；作為聚陰離子，可屮和晶體表面的正電荷，降低炎癥反應； 清除品體可能產(chǎn)生的會造成細胞損傷的游離基；黏附于較小的出血點可起 到止

4、血作用；為手術者提供了清晰的手術視野。注入前房的sh在局部的代謝很微，主要經(jīng)擴散至血漿內(nèi)在肝臟降解成小 分子產(chǎn)物而排泄。外源性sh在眼前房內(nèi)的半衰期長短與注入前房sh的量 和分子量密切相關。常'見的不良反應主要為術后暫時性眼壓升高和炎癥反應。注入眼前房的 sh溶液排出途徑同房水，主要經(jīng)小梁網(wǎng)排入schlemrrfs管流出球外。曲于sh 的高黏彈性，可能會在術中阻塞小梁網(wǎng)狀系統(tǒng)或使房水變的黏稠排出緩慢， 導致術后暫時性的眼壓升高。有研究表明，術后眼壓升高的程度與sh分子量 的高低呈正相關。術后采用沖洗或吸除的辦法，可降低該反應的發(fā)生，使絕 人多數(shù)患者的術后眼壓保持在臨床可接受的范圍內(nèi)，不

5、會造成不良后果。動 物研究表明炎癥反應的程度與sh的純度呈負相關，還有一則報道高分子量 sh所致的炎癥反應比低分子sh要嚴重。許多研究表明sh所致的炎癥反應 比2%的徑丙基甲基纖維素輕。真正由于sh木身所致的炎癥發(fā)生率是難判 定的，因為手術過程中的許多因素均可引發(fā)炎癥反應。h前國內(nèi)外在眼科臨 床使用的sh制劑品種較多，見表1。表1眼科用sh制劑及有關參數(shù)1苔j品名來源組成分子量零切變速率時黏度(pa.s)healon雄雞冠1%sh40x105200healon gv雄雞冠1.4%sh50xl052000viscoat發(fā)酵ha+鯊角3%sh+4%cha5xl05、40cs1scs2.5x104i

6、al雄雞冠1%sh9x 1053vltrax雄雞冠3%sh6.6xl0540amvisc雄雞冠1.2%sh20x105100amvisc plus雄雞冠1.6%sh15xl0568opegan雄雞冠1%sh15xlo58opelead2 (slm-10,發(fā)酵1%sh26x10550sl-1010)hylan g-f 202交聯(lián)sh>50xl05dispasan發(fā)酵1%halviz雄雞冠1%ha18xl0515|為鯊魚軟骨提取的硫酸軟骨索；2也用于oakaren等對至今為止已發(fā)表的不同sh制劑用于白內(nèi)障手術、角膜復置術、青光眼小梁切除術、穿透性角膜移植術及外傷性眼手術等臨床使用情況及比較進

7、行了總結。2玻璃酸鈉補充療法治療關節(jié)疾病sh為關節(jié)滑液及軟骨的重要組成成分，具生理功能有：sh在滑液中 同蛋白多糖一起發(fā)揮對關節(jié)的潤滑作用，減少運動過程中軟組織及關節(jié)面間 的相互摩擦，負重時，滑液中低分子溶質及水壓出至軟骨基質中，滑液中sh 的形成具有數(shù)微米厚的凝膠狀物，出流動體轉為彈性休，在關節(jié)間隙充當緩 沖墊，減輕關節(jié)承受的壓力，對關節(jié)軟骨起保護作用"5在軟骨表面構成 不定型薄結構層，在關節(jié)承受應力時，可起緩沖器樣作用，對軟骨產(chǎn)生保護 作用；在軟骨及滑膜表面形成流動屏障，調控水及營養(yǎng)成分進出軟骨基質, 同時對細菌、毒素、免疫復合物等擴散起屏障作用禺；同蛋白質、凝集原 構成蛋白多糖

8、聚集體，組成軟骨基質；維持關節(jié)腔隙開張，保證關節(jié)的 伸展和運動；預防毛細血管生長。當發(fā)生0a時，關節(jié)滑液中sh的分子屋及濃度均降低，此因炎癥過程中 白細胞產(chǎn)生的氧游離基對sh的降解和滑膜炎性滲出對滑液的稀釋所致。內(nèi) 源性sh流變學特性的降低，加之軟骨基質中蛋白聚糖的酶解以及降解產(chǎn)物在 滑液中刺激產(chǎn)生炎癥反應等因素被認為是oa炎癥及關節(jié)運動障礙的原因"i?；谝陨显颍O想關節(jié)腔內(nèi)補充外源性sh,提高滑液的流變學功能會 使oa患者受益。此概念是由balazs和denlinger于60年代初首先提出的。人量的動物研究已表明，關節(jié)腔內(nèi)補充外源性sh,不僅可預防處于病變 條件下的關節(jié)軟骨的退

9、行性改變，對已發(fā)生退行性改變的關節(jié)軟骨也具有修 復和改善作，71o近十年的臨床應用也證實了 sh補充療法治療骨關節(jié)炎、 肩周炎、風濕性關節(jié)炎及創(chuàng)傷性關節(jié)炎均具有明顯療效i岡。僅從補充外源性sh,提高滑液的黏度，恢復關節(jié)滑液的正常生理功能這一點尚不能完全解釋經(jīng)sh治療后關節(jié)病變的修復、癥狀的全面改善及停藥后 維持持久的療效。人們圍繞著sh對關節(jié)軟骨、疼痛及炎癥的作用機理等方血 進行了人量的研究。結果表明：sh可保護軟骨避免滑液中蛋白溶酶的降解； 可抑制尿酸鹽、緩激肽等引發(fā)的關節(jié)疼痛，具機理可能是通過穩(wěn)定疼覺感受 器和屏障作用減少炎癥介質對疼覺感受器的刺激作用；可抑制0a患者滑液中 前列腺素e?的

10、合成水平，減少多形白細胞、屮性白細胞及淋巴細胞的趨化性, 抑制巨噬細胞的吞噬；sh的大分了網(wǎng)狀結構在關節(jié)內(nèi)可被各種氧化體系、離 子輻射所降解，使之成為關節(jié)內(nèi)游離基的清除劑，消除炎癥，保護關節(jié)免受 破壞；外源性sh可促進oa患者滑膜細胞內(nèi)源性sh的產(chǎn)生。人們還推測sh 在關節(jié)內(nèi)的快速代謝，可能具有清除細胞碎片的作用，細胞碎片可嵌入sh的 大分子網(wǎng)狀結構中，隨同sh-并排泄。自1974年，peyron和balazsll首次將sh h于治療0a患者至今，已有 大量的臨床報道。絕大多數(shù)的臨床研究結論為：sh可明顯緩解0a患者的關 節(jié)疼痛、腫脹、關節(jié)積液、運動障礙等臨床癥狀，無明顯的全身毒副作用， 耐受

11、性好。許多研究表明sh治療oa具有較好的遠期療效，停藥后癥狀的改 善可維持一年以上。對sh同氫化潑尼松、超氧化物歧化酶的對比研究表明， sh20mg的療效至少相當于氫化潑尼松40mg,優(yōu)于超氧化物歧化酶8mg,其 優(yōu)越性還表現(xiàn)在療效持續(xù)時間長。sh同笛體激索、非當體激素消炎止痛藥的 聯(lián)合用藥是近年來臨床治療的一種趨勢，療效快-且更顯著。據(jù)認為sh與笛體 激素或非蚩體消炎止痛藥的復方制劑具有良好的開發(fā)前景。外源性的sh在關節(jié)內(nèi)分布于滑膜、軟骨及相鄰的組織中，隨血液再分布于其它組織如肝、腎、脾及脂肪組織，參加氧化呼吸而代謝，從尿及糞便排出極微。半衰期隨劑量、分子量的不同而不同。常見的不良反應主要為

12、注射局部可能出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹，id3d 內(nèi)可自行消失。局部不良反應的發(fā)生率為0%1o%1201,但有的報道可高達 37%,即使安慰劑組也高達39%。目前國內(nèi)外用于oa的sh制劑品種見表2。表2幾種用于oa的sh制劑1商品名來源組成分子量hyalgan雄雞冠1%ha5xl05 7.3xl()5artz雄雞冠1%ha6xl05 12x10'nrd-101發(fā)酵1%ha20x105 26x10施沛特雄雞冠1%ha18xlo5 20x10pelesd 和 hylan g-f 20 見表 1karen等【對至今為止已發(fā)表的不同sh制劑用于oa及類風濕性關節(jié)炎等的臨床使用情況及比較進行了總結。

13、外源性sh連同英它的氨基葡聚糖和膠原，為受損后的組織修復發(fā)揮必不可少的模板樣作用。組織受損初期，sh是存在于創(chuàng)面上最主要的氨基葡聚糖, 不僅發(fā)揮構造作用，而且還具有調節(jié)功能。盡管其作用機理還不能從分子水平上得以闡明，但許多線索己提示sh同纖維蛋白結合在一起，構成細胞間基 質框架，由此來調節(jié)成纖維細胞的增值和顆粒組織的形成】。動物研究表明， sh可加快受傷動物上皮細胞的遷移速度，促進傷口愈合所必需的巨噬細胞的調集。此外，sh還傳運某些蛋白質和多肽如生長因子等至創(chuàng)傷部位，而這些因了對創(chuàng)傷的愈合起覓耍的作用。曲手術所致的眼角膜損傷動物，在愈合過 程屮受傷部位的sh增加量同成纖維細胞增加量接近。其它的

14、實驗也證明，sh 同成纖維細胞的這種等量結合，是受傷部位無疤痕修復的原因之一qi。研究 表明0.2%2%的sh溶液對創(chuàng)傷愈合具有明顯的促進作用。臨床上常使用sh促進鼓膜穿孔后的修復。手術修復鼓膜常因疤痕組織形 成而引起鼓膜結構改變，影響聽力的恢復。動物研究表明，sh可明顯加快鼓 膜穿孔的愈合速度，明顯優(yōu)于生理鹽水組和粘連蛋白組，對耳感覺系統(tǒng)無不 良反應。臨床應用結果表明，干燥的穿孔，使用sh的療效明顯優(yōu)于濕穿孔。 盡管對小至屮等程度的穿孔療效明顯好于大穿孔，后者若在穿孔發(fā)生后立即 用sh處理，也會獲得很好的療效。用浸有sh溶液的棉塞填入穿孔內(nèi)，定期 更換，療效同每日使用sh溶液無顯著差異。同徑

15、丙基甲基纖維索的比較結果 表明，無論是穿孔面積的減少述是穿孔的愈合率，sh的療效明顯好目前國內(nèi)已上市或正在研制用于皮膚組織修復作用的sh制劑見表3。促 進創(chuàng)傷愈合的玻璃酸鋅凝膠也正在開發(fā)中。表3用于組織修復的sh制劑商品名來源組成用途開發(fā)情況制造商connectivina雄雞1%sh潰瘍已上市fidia冠equiderm發(fā)酵1%sh慢性潰瘍正注冊fermentechepigel發(fā)酵sh+褐藻酸創(chuàng)傷正注冊fermentech鹽curiosin發(fā)酵1%sh慢性潰瘍，燒傷已上市richterotoial發(fā)酵1%sh鼓膜穿孔已注冊fidiahyaloskin發(fā)酵sh節(jié)酯潰瘍，創(chuàng)傷正研究fidia4玻璃

16、酸鈉預防術后粘連應用sh防止術后粘連始于90年代初，為一-較新的領域，目前國內(nèi)外已上市或正在研制的用于預防術后粘連的sh制劑見表4。表4用于預防術后粘連的sh制劑商品名組成開發(fā)情況制造商hal-f (seprafilm)sh衍生物膜，已上市genzymehal-c (sepracoat)sh衍生物溶液，正注冊genzymehal-g (sepragel)sh衍生物凝膠，正注冊genzymesh-s (spray)sh+右旋糖粉，正研制c.p. freda甘sh-c (coat)sh溶液，正研制c.p. freda5玻璃酸鈉作為藥物載體80年代初，有人將sh溶液用于治療干眼癥，結果表明，0.1%

17、sh溶液可 明顯延長淚膜破裂時間，減少干眼癥患者的眨眼次數(shù)，緩解患者眼部的干、 澀、癢、疼等癥狀，效果明顯優(yōu)于生理鹽水及人工淚液，且隨著用藥時間的 增加，用藥次數(shù)明顯減少，有的患者停藥后癥狀不再復發(fā)。我們率先將sh同抗生素配伍，用于治療干眼癥及眼部細菌感染，取得了良好的效果。氯霉素滴眼液內(nèi)添加sh,可明顯提高其療效，用藥次數(shù)減少，使用后眼部感覺濕潤 舒適。國外己有人量報道，sh應用于滴眼液中，不僅起増稠劑的作用，還是 很好的藥物載體。事實上，以其它高分子聚合物增稠的毛果蕓香堿滴眼液， 即使黏度比sh增稠的毛果蕓香堿滴眼液大得多，療效仍不如后者幻。其原因 是前者僅發(fā)揮物理性增稠作用，而后者對用約

18、部位還具有生理性親合作用。滴眼液通過增加黏度增效作用有一定限度，當黏度高達某種程度時，再增加 藥效便不會增強。滴眼液中添加sh,即使在較低的濃度，對藥物的增效作用 也非常明顯。通過對動物及人角膜細胞電鏡卜觀察，發(fā)現(xiàn)角膜上皮有玻璃酸 鈉的結合點a】。藥物同sh分子形成氫鍵結合在sh的大分子上，再通過sh 角膜上的結合點，緊密地分布在表面，使其生物利用度明顯增強。已公認， sh是冃前眼用制劑最好的載體，既可增加藥物的生物利用度，還可減輕藥物 對眼的刺激，促進眼部創(chuàng)傷的愈合，迅速緩解眼部不適癥狀。目前國內(nèi)外已上市或正在研制的以sh為載體的滴眼液見表5。表5以sh為載體的滴眼液商品名組成開發(fā)情況制造商

19、flsersh+®嗎洛爾青光眼，iii期臨床fidiab105flsersh+毛果蕓香堿青光眼，iii期臨床fidiaa609flsersh+曝嗎洛爾+毛果蕓青光眼，iii期臨床fidiac301香堿潤舒sh+氯每素抗感染，已上市c.p. freda捷普sh+阿昔洛韋抗感染，已上i'|jc.p. fredac.p. freda正人維他sh+冰囊索+硫酸鋅消炎，已上市c.p. freda角膜寧sh+硫酸軟骨素角膜損傷、干眼癥，已上c.p. freda的確當sh+硫酸新霉索+磷酸地塞米松抗感染、消炎，已上市維倫sh+慶人每素抗感染，已上市c.p. freda6其它sh為抗癌藥物的

20、載體，藥物能長時間集中于靶組織，不但能增強抗癌藥 物的生物利用度，還可減少全身的焉副作用。有報道，sh分子本身也具有逆 轉癌細胞的功能。sh + 5-氟尿嚅噪注射液h前正處于臨床研究階段。美國藥 物開發(fā)協(xié)會正在研制sh +積雪草制劑，用于治療婦科疾病，正在進行臨床研 究。sh同笛體激素、抗生素等生成酯制成的氏效或定向釋放制劑也有很好的 發(fā)展前景。sh經(jīng)交聯(lián)后形成的不同分子量和溶解度的大分子聚合物，可作為 緩釋制劑的骨架，述可作為軟組織的填充物用于軟組織修復或美容、隆乳等 手術中，具有生物相容性好，毒副作用小等優(yōu)點。隨著研究的不斷深入，sh 會顯示出更多的用途及更好的發(fā)展前景。參考文獻1 bal

21、azs ea, miller d, stegmann r. cannes, may 19792 arshinoff s. montreal, medicopea international inc, 1992:7123 eisner g. ophthalmic viscosurgery, medicopea international inc, 1986:21 374 madsen k, schenholm m, jahnke g, et al. invest ophthal visual sci, 1989,30:21325 laurent ubg, dahl lb, lilja k. ex

22、p eye res, 1993, 57:4356 miyauchi s, iwata s. j ocular pharmaco, 1989,5:2217 denglinger jl, el-mofty aa, balazs ea. exp eye res, 1980, 30:1018 cavaliere s, spampinato d, caruso p, et al. ann ophthal, 1990, 22:4299 koster r. stilma js. documenta ophthal, 1986, 61:24710 karen lg, paul b, drugs, 1994, 47 (3) :53611 balazs ea, denlinger jl. j rheum, 1993, 20 (suppl. 39) :312 comper wd, laurent tc. physiol rev, 1978. 58:25513 hascall vc, heinegard d. j biol chem, 1974, 249:423214 parkes hg, grootveld mc, henderson eb, et al. j pharm biomed anal, 1991,9:7515 pellerti